גנחת סימפונות אלרגית - Allergic asthma

הדפס

גנחת סימפונות (אסתמה) אלרגית
Allergic asthma
ICD-10	Chapter J 45.
ICD-9	493
MeSH	D001249
יוצר הערך	פרופ' אהרון קסל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אלרגיה, אסטמה

גנחת סימפונות (אסתמה - Asthma) היא תסמונת נשימתית הכוללת:

• תהליך דלקתי כרוני של דרכי נשימה עקב הסננה של תאי דלקת כגון אאוזינופילים (Eosinophils), נויטרופילים (Neutrophils), מקרופאגים (Macrophages), תאי פיטום (Mast cell) ולימפוציטים (Lymphocytes) משופעלים אשר מפרישים ציטוקינים (Cytokines) הגורמים נזק לאפיתל דרכי הנשימה
• תגובתיות יתר של דרכי הנשימה בעת חשיפה לזיהומים, אלרגנים נשאפים, גורמים מזהמים סביבתיים או בעת ביצוע פעילות גופנית
• התקפים חוזרים של קוצר נשימה, שיעול וצפצופים בהאזנה לריאות עקב חסימה בזרימת אוויר בדרכי נשימה הנובעת מהתכווצות של שריר חלק בדפנות דרכי אוויר, בצקת והפרשות בדרכי נשימה אשר חולפת באופן עצמוני או לאחר מתן טיפול במרחיבי סמפונות

במהלך השנים נמצא כי גנחת סימפונות היא תסמונת מורכבת, אשר מהלכה הקליני שונה בין חולים שונים, ילדים ומבוגרים. כמו כן, נמצא כי התגובה לטיפול אנטי דלקתי לא ספציפי כסטרואידים ומרחיבי סמפונות שונה בין חולים המסווגים לאותה דרגת חומרה של מחלה. מכאן ניתן היה להסיק שמנגנוני המחלה עלולים להיות שונים באופיים ובמשקלם היחסי בחולים השונים.

סיווג גנחת הסימפונות

פנוטיפ מוגדר כתכונות הנצפות של אורגניזם הנובעות מיחסי הגומלין בין הגורמים הגנטיים לבין הגורמים הסביבתיים. המושג אנדוטיפ מתאר תהליך ביולוגי המסביר הופעת פנוטיפ ספציפי. כיום מקובל שהביטוי הקליני של חולים עם גנחת סימפונות נובע מיחסי הגומלין בין הרקע הגנטי של המטופל לבין גורמים סביבתיים כגון זיהומים, עשן סיגריות ואלרגנים נשאפים הגורמים לתגובות שונות של מערכת החיסון הבאות לידי ביטוי בדלקת של דרכי הנשימה.

סיווג גנחת סימפונות לפנוטיפ שונים מאפשר הערכה מדויקת יותר של המהלך הטבעי של המחלה, מאפיינים קליניים ופיזיולוגים עקביים, מאפיינים ביולוגים וגנטיים, זיהויי טריגרים אופייניים לפנוטיפ מסוים והתגובה הצפויה לטיפולים השונים. האנדוטיפ של חולי גנחת סימפונות מתאר מנגנוני דלקת שונים והתאים המעורבים בהם. הבנה טובה יותר של מנגנונים אלה יכולה לעזור במציאת סמנים ביולוגיים (רמות חלבוני דלקת, ציטוקינים וכדומה) שיאפיינו אנדוטיפ ספציפי. סיווגים אלה – פנוטיפ ואנדוטיפ לקבוצות חולים - יאפשרו ביצעו מחקרים לקבוצות חולים הומוגניות יותר עם הבנה טובה יותר של יעילות טיפולית של תרופות ספציפיות.

גילוי הסוגים השונים של תאי T ‏(T helper 1 ו-T helper 2) בתחילת שנות ה-90 והוכחת היעילות של הטיפול במשאפיים סטרואידלים בחולי גנחת סימפונות הובילו להשערה כי מחלות אלרגיה ואסתמה נובעות מהציטוקינים של T helper 2‏; IL-4, IL-5, IL-13. מודל זה עבר שינויים לאחר הגילוי של תת קבוצות נוספות של תאי T עזר המפרישים ציטוקינים שונים והדגמת תהליכים חיסוניים ופתולוגים שונים בדרכי הנשימה של חולי גנחת סימפונות שונים.

מבחינה היסטורית חולקו חולי גנחת סימפונות לשתי קבוצות פנוטיפיות עיקריות: גנחת סימפונות אלרגית (Extrinsic) וגנחת סימפונות לא-אלרגית (Intrinsic) שכללה את שאר החולים ללא עדות לאלרגיה. במהלך השנים, בעזרת שימוש בטכניקות מדעיות נוספות והבנה טובה יותר של הפתוגנזה של המחלה נמצא כי סוג התאים הדלקתיים (אאוזינופילים, ניטרופילים ותערובת של סוגי תאי דלקת) בדרכי נשימה שונה בין חולים שונים. כמו כן, לעתים סוג התאים הדלקתיים משתנה כתלות בגיל המטופל. לדוגמה, דלקת אאוזינופילית שכיחה יותר באסתמה של גיל הילדות ואילו הסננה ניוטרופילית שכיחה יותר בהתקפים חריפים של המחלה בגיל המבוגר.

בהמשך, בעזרת שיטות סטטיסטיות (כגון Factor analysis) ומתמטיות הוצעו מספר סיווגים חדשים של פנוטיפ חולי גנחת סימפונות בילדים ובמבוגרים. במאמר סקירה שפורסם בעיתון ALLERGY הוצע לחלק את המחלה לחמישה פנוטיפים שונים של גנחת סימפונות: אלרגית, אינטרינזית, ניוטרופילית, עקב אי סבילות לאספירין ו-Extensive remodeling asthma. לכל אחד מהפנוטיפים השונים מהלך קליני שונה, תהליך פתופיזיולוגי שונה ותגובה שונה לטיפול. ערך זה עוסק בפנוטיפ האלרגי.

אפידמיולוגיה

גנחת סימפונות אלרגית היא צורת הפנוטיפ השכיח ביותר של גנחת סימפונות. ההערכה היא שמחצית מהמבוגרים ולפחות שני שלישים מהילדים עם גנחת סימפונות סובלים מאלרגיה. גנחת סימפונות אלרגית שכיחה יותר בזכרים מאשר בנקבות ומתוארת בחולים צעירים יותר מאשר בחולים עם פנוטיפ שאינו אלרגי. לחולים עם גנחת סימפונות אלרגית תגובה טיפולית טובה יותר לטיפול בסטרואידים וכן רמה גבוה יותר של FEV1‏ (Forced Expiratory Volume in 1 second)‏ בהשוואה לפנוטיפים אחרים. לא נמצא הבדל בשכיחות של עישון בין חולים עם פנוטיפ אלרגי ללא אלרגי.

אטיולוגיה

מבחינה היסטולוגית, גנחת סימפונות אלרגית מאופיינת בהסננה של רירית דרכי הנשימה באאוזינופילים, לימפוציטים מסוג תאי T עזר (+CD4) ותאי פיטום. ניתן למצוא פגיעה במבנה של תאי האפיתל הנשימתי, שגשוג יתר של תאי גביע (Goblet cell), עיבוי של הממברנה הבזאלית והיפרטרופיה של שריר חלק.

קליניקה

חולים עם גנחת סימפונות אלרגית עלולים לסבול מתסמינים של המחלה בצורה התקפית (Intermittent) או קבועה (Persistent), אך הם נוטים יותר לדווח על שינויים עונתיים לעומת חולים עם אסתמה שאינה אלרגית. התסמינים מופיעים כתוצאה מחשיפה לאלרגנים שונים אליהם הם רגישים, מצב הגורם לתהליך דלקתי בדרכי נשימה אשר נוטה לעתים להחמיר ולהישאר קבוע גם ללא חשיפה לאלרגן. גנחת סימפונות אלרגית נוטה להיות קלה יותר מגנחת סימפונות שאינה אלרגית ואין קשר ישיר בין המצב האטופי לחומרת המחלה. למרות זאת קיימות עבודות בילדים בגילאי בית ספר שהדגימו כי גנחת סימפונות אלרגית קשה יותר קשורה לריגוש בעוצמה חזקה יותר לאלרגנים נשאפים. החמרה של גנחת סימפונות בעקבות ביצוע מאמץ גופני (Exercise-induced bronchospasm) מופיעה בשכיחות גבוהה יותר ובעוצמה קשה יותר בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית. בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית לעומת פנוטיפ אחרים, קיימת שכיחות גבוה יותר של מחלות אלרגיות נוספות כגון נזלת אלרגית ודלקת לחמית אלרגית וכן דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis). לעומת זאת, פוליפים אפיים ונוכחות רינוסינוזיטיס (Rinosinusitis) כרונית פחות שכיחים בגנחת סימפונות אלרגית.

אבחנה

גנחת סימפונות אלרגית ניתנת להגדרה קלינית בעזרת שני מאפיינים עיקריים:

1. טסט עורי (Skin prick test) או בדיקת specific ‏IgE בדם חיובי לאלרגנים נשאפים (כגון קרדית אבק הבית, אבקני עצים, דשאים עשבים, ספורות של עובשים, פרוות בעלי חיים, תיקנים). הטסטים העוריים לאלרגנים סביבתיים מבוצעים על ידי רופא אלרגולוג במרפאה האלרגית
2. מציאת קשר ישיר בין חשיפה לאלרגן שאליו נמצא ריגוש (Sensitization) בטסט העורי או ב-IgE specific בדם לבין התסמינים של החולה הסובל מגנחת סימפונות. מציאת קשר קליני זה מבוצעת באופן המיטבי על ידי ביצוע מבחני תגר מבוקרים בתנאי מעבדה. מבחינה מעשית יומיומית, מציאת הקשר בין האלרגן לתסמינים של המחלה מבוצע בדרך כלל באמצעות קבלת אנמנזה מתאימה כגון שינויים עונתיים בחומרת האסתמה שלא נובעים מזיהומים, החמרה נשימתית בחשיפה לבעלי חיים כגון חתולים וכלבים או בעת עבודות גינון. מבחני תגר לאלרגנים ספציפיים מבוצעים בעיקר במעבדות מחקר

רמות האימונוגלובולין IgE בדם בדרך כלל גבוהות בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית לעומת פנוטיפ שאינו אלרגי, אם כי זה אינו מדד שיכול להבדיל בצורה מוחלטת בין שני המצבים היות שקיימת חפיפה ברמת ה-IgE בדם בין מטופלים בשתי הקבוצות. רמת האאוזינופילים בדם יכולה להיות גבוה בגנחת סימפונות אלרגית ובזו שאינה אלרגית. רמת האאוזינופילים נמצאת לעתים במתאם חיובי עם דרגת החסימה בדרכי נשימה.

בעבודות בילדים עם גנחת סימפונות אלרגית נמצאו בדם פריפרי רמות גבוהות של הציטוקינים IL-4 ‏,IL-5 ‏ו-IL-13 ורמות נמוכות של INF-γ ו-L-12.

סמנים ביולוגיים (Biomarkers)

זיהוי של סמנים ביולוגיים עשוי לעזור בפיתוח ובבחירה של טיפול תרופתי יעיל יותר לחולה ספציפי עם גנחת סימפונות. בעבודות שבוצעו בשנים האחרונות נמצאו מספר סמנים ביולוגיים האופייניים לחולים עם גנחת סימפונות אלרגית.

הסמן הראשון הוא רמת פריוסטין בדם. הפריוסטין מיוצר על ידי תאי אפיתל בראות בהשראת הציטוקין IL-13. בחולים עם גנחת סימפונות רמת הפריוסטין בדם גבוהה ונמצאת ביחס ישר לדרגת הדלקת האאוזינופילית בדרכי נשימה.

הסמן השני הוא החלק היחסי של NO‏ (Nitric Oxide) היוצא באוויר בנשיפה (FENO, Fraction of Exhaled Nitric Oxide). ‏NO מיוצר בתאי האפיתל של דרכי הנשימה על ידי Inducible nitric oxide synthase בהשראת הציטוקין IL-13. רמת ה-NO היוצא באוויר בנשיפה נמצא גם ביחס ישר לכמות האאוזינופילים בדרכי הנשימה אך לא נמצא בקשר ישיר לרמת IL-5 בדם. סמן שלישי הוא כמות האאוזינופילים בכיח אשר נמצאה גבוה יותר בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית לעומת חולים שאינם אלרגים.

טיפול

הטיפול הראשוני למטופל המאובחן כסובל מגנחת סימפונות אלרגית כולל ייעוץ כיצד ניתן להימנע או להקטין את המגע עם האלרגן שאליו הוא רגיש (קרדית אבק הבית, פרוות חתולים או כלבים), כיצד לשנות את אורח חייו, באילו עונות של השנה צפויות להיות החמרות במצבו ובהתאם עליו להגדיל את מינון התרופות שאותן הוא נוטל או לקבל טיפול מונע לפני חשיפה לאלרגן ידוע.

טיפול תרופתי

הטיפול העיקרי בגנחת סימפונות אלרגית מתבסס על מתן סטרואידים בשאיפה כטיפול מונע, לעתים במשלב עם מרחיבי סימפונות ארוכי טווח ושימוש במרחיבי סימפונות קצרי טווח לפי הצורך, וזאת בהתאם לדרגת החומרה של המחלה ולגיל המטופל. התגובה הטיפולית לסטרואידים עם או בלי מרחיבי סימפונות פחות יעיל בגנחת סימפונות שאינה אלרגית. סטרואידים חודרים לתא ונקשרים לקולטנים הנמצאים בציטופלזמה של התאים ויחדיו חודרים לגרעין, שם הם מעכבים ביטוי של גנים פרו דלקתיים ומעוררים ביטוי של גנים נוגדי דלקת. כמו כן, סטרואידים מפחיתים את כמות תאי הדלקת בדרכי נשימה על ידי דיכוי ייצור של מתווכים כימואטרקטנטים, מולקולות הדבקה וכן על ידי השראת מוות עצמי מתוכנת של תאי דלקת. התגובה למרחיבי סמפונות מסוג β2-agonist עשויה להיות שונה בין מטופלים והיא קשורה לפולימורפיזם של הגן המקודד לקולטן ה-β2 אדרנרגי.

Xolair ‏(Omalizumab) היא תרופה המורכבת מנוגדנים חד שבטיים (Monoclonal) רקומביננטיים כנגד השרשרת הכבדה של האימונוגלובולין E. קישור Xolair לנוגדן IgE מונע את קישורו לקולטן שלו (FcεRI) על גבי תאי פיטום ואאוזינופילים ובכך מונע את שפעולם והפרשת ציטוקינים דלקתיים בעת קישור אלרגן לנוגדן זה הנמצא על גבי תאי פיטום. ההוראה המקובלת לטיפול ב-Xolair מחייבת הוכחה של גנחת סימפונות בינונית עד קשה על רקע אלרגי בחולים מעל גיל 12 שנים שאינה מאוזנת למרות טיפול מיטבי במשאפים משולבים של סטרואידים ומרחיבי סימפונות ארוכי טווח. חולים אלה מצויים בסיכון גבוה להחמרות קשות של גנחת סימפונות ולתמותה ועלות הטיפול בהם גבוהה. מינון התרופה ודחיפות המתן הם על פי משקל החולה ורמת האימונוגלובולין IgE בדם לפני תחילת הטיפול.

בעבודות שנעשו נמצא כי הטיפול ב-Xolair בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית קשה הקטין את צריכת הסטרואידים בשאיפה ו/או בטיפול פומי והפחית את מספר החמרות המחלה. בחולים אלה נמצא שיפור באיכות החיים וירידה בחומרת התסמינים. למרות זאת, במטה-אנליזה לא נמצא שיפור משמעותי בתפקודי נשימה. לטיפול ב-Xolair נמצאו פרופיל בטיחות וסבילות גבוהים. בעבודה שבה טופלו חולים עם אסתמה קשה לא מאוזנת נמצא כי ה-Xolair נמצא יעיל יותר בחולים עם רמת אאוזינופילים ופריאוסטין גבוהה בסרום ורמת FENO גבוהה.

נכון לשנת 2015, עקב מחירה הגבוה של התרופה, היא ניתנת לחולים עם אסתמה אלרגית קשה בלבד. ייתכן שהכללת חולים בדרגת מחלה קלה יותר תביא לתוצאות טובות יותר. חסרונות התרופה הם עלותה הגבוהה והעובדה שהיא ניתנת בהזרקה תת־עורית אחת לשבועיים עד ארבעה שבועות.

אימונותרפיה

הטיפול באימונותרפיה (Specific allergen immunotherapy), בניגוד לטיפולים אחרים, הוא היחידי שעשוי לשנות את המהלך הטבעי של גנחת סימפונות אלרגית. עיקרון הטיפול מושתת על מתן חוזר של מינונים הולכים ועולים של אלרגן עד יצירת סבילות חיסונית כנגד האלרגן. מנגנון הפעולה כולל שינוי הפנוטיפ של תאי T עזר הנוצרים כתוצאה ממגע עם האלרגן מ-Th2 ל-Th1, הפעלת תאי T מווסתים המפרישים IL-10 ו-TGF-β המדכאים את התהליך הדלקתי שנגרם כתוצאה מחשיפה לאלרגן, דיכוי יצירת IGE ספציפי כנגד האלרגן ויצירת נוגדנים מסוג IgG כנגד האלרגן (נוגדנים חוסמים). חשיבות נוספת של מתן אימונותרפיה הוא בהפחתה של הופעת ריגוש לאלרגנים חדשים ומניעת הופעת גנחת סימפונות אלרגית במטופלים המקבלים אימונותרפיה עקב נזלת אלרגית. הטיפול באימונותפיה כיום ניתן בזריקות תת עורית או בטיפות המוזלפות תחת הלשון.

מרבית החולים הסובלים מגנחת סימפונות אלרגית לוקים גם בנזלת אלרגית ולכן מרבית העבודות הבודקות את יעילות האימונותרפיה בוצעו על חולי גנחת סימפונות אלרגית עם נזלת אלרגית. הטיפול נמצא יעיל בגנחת סימפונות עונתית (הנובעת בעיקר מאלרגיה לאבקנים של צמחים ועצים הפורחים בעונות האביב והסתיו) וכן ברב עונתית (הנובעת בעיקר מאלרגיה לקרדית אבק הבית). במחקרים שבוצעו בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית ללא נזלת אלרגית נמצא כי מתן אימונותרפיה הפחית את דרגת התסמינים מאסתמה, הפחית את השימוש בתרופות והקטין את תגובתיות היתר של דרכי הנשימה לאלרגן. הטיפול באימונותרפיה לחולי גנחת סימפונות אלרגית יכול לכלול אלרגן בודד או מספר אלרגנים, אם כי יש עדויות שככל שמספר האלרגנים קטן יותר, קיימת יעילות טיפולית גדולה יותר. יש לתת את הטיפול לחולים עם גנחת סימפונות אלרגית יציבה. חשוב כי הטיפול ייעשה במרפאה על ידי רופא מומחה לאלרגיה אשר מיומן לטפל בתופעות לוואי אפשריות בעת הטיפול.

טיפולים עתידיים

הדלקת האלרגית בדרכי נשימה של חולים עם גנחת סימפונות אלרגית קשורה לשפעול תאי Th2 והציטוקינים IL-5, IL-4 ו-IL-13 שהם מפרישים, לכן הוחל בפיתוח תרופות אשר נוגדות פעילות ציטוקינים אלה. פותחו מספר תרופות ביולוגיות כנגד הפעילות של IL-5 כגון Reslizumab ו-Mepolizumab שהם נוגדנים חד שבטיים הנקשרים לציטוקין, ו-Benralizumab הנקשר לקולטן של IL-5. נתונים ראשונים ממחקרים על שימוש בתרופות אלו הדגימו ירידה בכמות האאוזינופילים בדם ובכיח אך בחלקם ללא שיפור משמעותי בכמות ההתקפים. בעבודה בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית עם הסננה אאוזינופילית בולטת ומעל 3% אאוזינופילים בליחה, שלא הגיבו לטיפול המקובל בסטרואידים, נמצא שיפור ב-FEV1.

נוגדן חד שבטי כנגד IL-3 בשם Lebrikizumab נמצא יעיל במטופלים עם גנחת סימפונות אלרגית עם רמה גבוהה בסרום של החלבון פריוסטין וכן שפעול בולט של הציטוקין IL-13 שנמצא בכיח החולים.

טיפול בנוגדן חד שבטי כנגד הקולטן ל-IL-4 הנקרא Dupilumab, בחולים עם גנחת סימפונות אלרגית בדרגה בינונית עד קשה, הביא לירידה במספר ההתקפים, לירידה ב-FENO ולעלייה ב-FEV1. הרושם הוא כי בהמשך יבוצעו מחקרים נוספים אשר יבהירו לאילו חולים יתאימו הטיפולים הללו.

ביבליוגרפיה

1. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012 Jul;67(7):835-46.
2. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):355-60.
3. Lockey RF.Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):682-5.
4. Schatz M, Rosenwasser L. The allergic asthma phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):645-8.
5. Compalati E, Braido F, Canonica GW. An update on allergen immunotherapy and asthma. Curr Opin Pulm Med. 2014 Jan;20(1):109-17.
6. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: The next steps toward personalized care.J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):299-310.

קישורים חיצוניים

גנחת סימפונות (אסתמה) אלרגית

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אהרון קסל - המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה

פורסם בכתב העת respiratory בהוצאת medic-digital