טרשת רב-מערכתית - Systemic Sclerosis

הדפס

טרשת רב-מערכתית
Systemic Sclerosis
תופעת ריינו
שמות נוספים	סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה
ICD-10	Chapter M 34.
ICD-9	710.1
MeSH	D012595
יוצר הערך	פרופסור אלכסנדרה בלביר

סקלרודרמה או טרשת רב-מערכתית (SSc, Systemic Sclerosis ,Scleroderma) היא מחלה כרונית אוטואימונית, מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי קולגן. שקיעת קולגן מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, שינוי במבנה של רקמות ואיברים ובסופו של תהליך הצטלקות של רקמות ואיברים פנימיים (ריאות, לב, כליות, מערכת העיכול, ועוד). הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים, ובעיקר הריאות, הלב והכליות.

אפידמיולוגיה

סקלרודרמה היא מחלה נדירה. על פי נתונים מארה"ב, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026 אחוז). כל שנה מאובחנים בין 2 עד 5/100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של נשים לגברים 1:3-6); הופעתה של המחלה נדירה בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30-50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.3 אחוז - 1.6אחוז) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. מחקר של הגנום האנושי (GWAS) ומחקרים גנטיים על קבוצות גדולות של חולי סקלרודרמה הצביעו על שינוים במבנה של הגנים GSDMA ו- PRDM1 בקרב חולי סקלרודרמה; המשמעות הקלינית של תגלית זו טרם הובהרה.

אטיולוגיה

טלנגיאקטזיות

סקלרודרמה היא מחלה שהגורם לה אינו ידוע. חלה התקדמות בהבנת מנגנונים העיקרים של סקלרודרמה: הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה וסקולרית ופיברוזיס:

1. הפרעה אוטואימונית - בסקלרודרמה היא מגוונת. הפרעה בתפקוד לימפוציטים מסוג B מובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין (ANA, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים אופייניים לסקלרודרמה כגון נוגדנים לטופואיזומראז ( SCL-70 או Anti Topoisomerase, ATA), נוגדנים לצנטרומר (Anti Centromere, ACA), ונוגדנים ל-RNA 3 Polymerase (RANP-3); יש עוד רשימת נוגדנים אופייניים לסקלרודרמה אך בשלב זה טרם הוחל שימוש שוטף בהם.
   בין המנגנונים של סקלרודרמה פעילות של תאי דלקת כמו לימפוציטים מסוג T, בזרם הדם לימפוציטים מסוג T מפרישים ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1. לימפוציטים מסוג T שבודדו מהעור והרקמות של חולי סקלרודרמה מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים תהליך הצטלקות (פיברוזיס), כגון Monocyte Chemotactic Protein-1‏ (MCP-1) ואינטרלויקינים (Interleukins, IL-6, IL-4, IL-10). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) , המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי פיברוזיס על פני תאים פיברובלסטים
2. הפרעה וסקולרית - מתבטאת בשפעול של תאי אנדותל (שכבה פנימית של כלי דם) ושינוים במבנה כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של von Willebrand Factor, אחד מגורמים אחראים עם היצרות של כלי דם והפרעות קרישה. הפגיעה בכלי הדם גורמת להפרעה באספקת דם (איסכמיה) ונמק של הרקמות. כתגובה לפגיעה בכלי הדם, מתקיימת הפרשה מוגברות של Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), אך למרות זאת בנייה מחודשת כלי הדם הקטנים אינה תקינה ובמקום נימים תקינים נוצרים נימי דם ענק (Giant capillaries) פגומים. נימי דם ענק אלו ניתן לראות כעור או ריריות של חולי סקלרודרמה בצורה של "כוכבית", הנקראות טלאנגיאקטזיות (Telangiectasia).
   סקלרודרמה מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין חומרים ביולוגיים מכווצים כלי דם ומרחיבים כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של אנדותלין-1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת תופעת רינו (Raynaud's phenomenon), כיבים באצבעות, יתר לחץ הדם הריאתי (PAH), והמשבר הכלייתיים בקרב חולי סקלרודרמה. אנדותלין-1 גם אחראי על קידום פיברוזיס והתרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות בדופן של כלי הדם עם היצרות של נימי דם ועורקים קטנים. בסקלרודרמה נמצא מחסור במרחיבים של כלי דם פוטנטיים כגון פרוסטציקלינים (PGI2) וNitric Oxide (NO). כתוצאה מכך , בחלק מנימי דם מתפתח עיבוי דופן, היצרות ומספרם יורד. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק בעור, הופעת PAH, התפתחות של משבר כלייתי, פגיעה בלב, במערכת העיכול ועוד.
3. פיברוזיס - הוא סימן מובהק של סקלרודרמה, הוא בולט בעור אך גם מתרחש באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בטבע, בתנאים של אירוע דלקת או איסכמיה מופעל תהליך שפעול תאי פיברובלסטים האחראים על ריפוי פצעים על ידי יצירת סיבי קולגן. בסקלרודרמה, פיברובלסטים מתפקדים ביתר שאת והופכים למיו-פיברובלסטים המייצרים עודפים של קולגן תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-פיברוזיס, כגון -β Transforming Growth Factor (TGF-β) וConnective Tissue Growth Factor, (CTGF) ו-6-IL.

הושם דגש על תפקוד מפתח של פיברובלסטים, תאי אנדותל של כלי דם בריאות, תאי אפיתל (תאים שמצפים דופן של חללי ריאות קטנטנים - alveoli) בתאים פריציטים (פריציטים מקשרים בין אנדותל ואפיתל) בשילוב עם תהליכי דלקת במעורבות ריאות בסקלרודרמה (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, Interstitial Lung Disease, ILD) ופיברוזיס בריאות (Pulmonary Fibrosis, PF). כתוצאה מהפרעה משולבת ברקמת ריאות, פיברובלסטים רבים נמשכים לאזורי הפגיעה ומבצעים "תיקון" לא מוסדר ולא מבוקר לנזק הקיים. במהלך פעילותם, פיברובלסטים בריאות הופכים למיו-פיברובלסטים, המייצרים כמויות מוגזמות של סיבי קולגןהצטלקות של רקמת ריאות ופגיעה בתפקוד הנשימתי. בנוסף, תאי דלקת שונים כמו מקרופאגים ולימפוציטים מגויסים לאתר הפציעה ומשחררים מתווכים מקדמי פיברוזיס; כך מתרחשים תהליכי גירוי בלתי פוסקים ולא מבוקרים של פעילות יתר של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים עם התקדמות הפיברוזיס בריאות. תהליך הפיברוזיס בריאות תלוי בפעילות יתרה של מספר ציטוקינים כמו VEGF, PDGF, Factors Fibroblast Growth (FGF) ו TGF-βוגם בפעילות ירודה של תססים מסוגMetalloproteinase (MMP) האחראים על פירוק של קולגן ורקמה פיברוטית. הבנה של מנגנון זה הוביל לפיתוח תרופות שמעכבות את ההגעה של פיברובלסטים לריאות. דיכוי הפעילות של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים בריאות מאפשר לעצור את שרשרת האירועים שמובילה לפיברוזיס ת ולמנוע נזק לרקמת הריאות 2.

קליניקה

Sclerodactyly, מחלת עור נרחבת (עיבוי עור קשה בידיים ואמות)

פצע באצבע

קלצינוזיס בצילומי רנטגן

טלאנגיאקטזיה

שינוים פיברוטיים (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית) בבדיקת HRCT

למחלת סקלרודרמה שתי צורות עיקריות בהתאם לחומרת המעורבות של עור:

1. סקלרודרמה מוגבלת (Limited Cutaneous Systemic Sclerosis ,LcSSc) מופיעה בכ-66 אחוזים מכלל החולים; היא מתאפיינת במעורבות עורית מוגבלת לאזורים היקפיים (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל מתחת לברך). LcSSc בעלת מהלך איטי יותר, והיא כוללת תופעת רינו והופעת פצעים בקצות האצבעות (Digital Ulcers, DU). עם הזמן, נוצרת פגיעה במערכת העיכול ובחלק מהחולים יכול להתפתח יתר לחץ דם ריאתי (PAH), קלצינוזיס (שקיעת גושי סידן בעור ורקמות שהוא חומר דמוי גיר). פורסמו דיווחים על שכיחות לא מבוטלת של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD) בקרב חולים עם צורת סקלרודרמה מוגבלת אשר הם נשאים נוגדנים ל-70-SCL
2. סקלרודרמה נרחבת (Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis, DcSSc) מופיעה בכ-33 אחוזים מקרב חולי סקלרודרמה ובה עיבוי העור מופיע בצורה מפושטת (בנוסף למעורבות פנים, אצבעות ידיים וכפות רגליים, עיבוי העור מופיע גם בזרועות וירכיים, ובעור הבטן והחזה). מהלך של סקלרודרמה נרחבת סוער יותר, ומתאפיין בהסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך לבצקתי ומאבד מגמישותו; החולים מתלוננים על עקצוץ וגרד, ולעתים אף על הרגשת "שרפה" וכאבים מפושטים בעור. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Fingers/Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים ואף בתנועות נשימתיות של בית חזה. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה פיזיקלית (Tendon Friction Rubs) כתוצאה ממעורבות נרתיקי גידים בדלקת ובפיברוזיס. לחולים עם סקלרודרמה נרחבת, תופעות מערכתיות כגון חולשה, עייפות וכאבי מפרקים ושרירים. בכשליש מחולי סקלרודרמה נרחבת מופיעה מעורבות שרירים, בצורת דלקת (Myositis) או בצורת איבוד נפח של שרירים (דלדול שרירים) . סמני מיוזיטיס כוללים כאבים וחולשה של שרירי הגפיים, עלייה ברמות אנזימי השריר (קריאטין פוספוקינאז CPK - , אלדולאז וטראנסאמינאזות -AST/ALT), הפרעה אופיינית בבדיקת אלקטרומיוגרפית (EMG), איבוד נפח שרירים וירידה בכוח גס של שרירים. בבדיקת הדמיה תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Imaging, MRI) ניתן לאבחן סימני דלקת, נזק ודלדול של שרירים. מעורבות של ריאות (ILD, PF), לב וכליות שכיחות יותר בצורת סקלרודרמה הנרחבת. הופעת פצעים באצבעות, מעורבות מערכת העיכול, קלצינוזיס שכיחים בסקלרודרמה נרחבת
3. סקלרודרמה ללא ביטוים בעור (Scleroderma sine Scleroderma) היא צורה נדירה של סקלרודרמה (1-2 אחוזים מכלל החולים) אך גם בה יש תסמונת רינו, נמצאים נוגדנים ומעורבות איברים פנימיים אופייניים לסקלרודרמה בעיקר מערכת העיכול ויתר לחץ דם ריאתי

שלבי הופעת המחלה

רוב נתיבי מנגנוני הסקלרודרמה מתקיימים במקביל. מעורבות של כלי דם בצורה של התקפי רינו יכולה להקדים ביטוים אחרים של סקלרודרמה בחודשים ואפילו בשנים. בחלק מהחולים כבר בשלב זה יהיה ניתן למצוא בדם נוגדנים מסוג ANA וגם את אחד הנוגדנים ספציפיים לסקלרודרמה (SCL-70, ACA, RNAP-3). בשלבים מוקדמים עיבוי עור הפנים יוצר מראה "צעיר", היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. עם הזמן, עיבוי העור ברוב האזורים נסוג, אבל יכולים להישאר שינוים בצבע העור לכיוון שחום יותר או להפך, עם היעדר פיגמנט והלבנה בצורת "מלח ופלפל". השפתיים מאבדות מהעסיסיות, פתח הפה נהיה קטן יותר ונוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה.

עם התקדמות סקלרודרמה יכול להופיע קיבעון של המפרקים (קונטרקטורות), שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly) ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis) והופעת קלצינוזיס בעור ורקמות רכות האופייניים לשתי הצורות של סקלרודרמה, מוגבלת ונרחבת. הבדלים במהלך קליני של מחלה "צעירה" (עד 5-7 שנות מחלה) ומחלה "מאוחרת" בולטים בעיקר בסקלרודרמה נרחבת (DcSSc); הבדלים אלו פחות בולטים במחלה מסוג סקלרודרמה מוגבלת (LcSSc).

לא כל החולים מציגים את כל התופעות של סקלרודרמה.

מעורבות עורית - סקלרודרמה

עיבוי העור הוא הביטוי המובהק של סקלרודרמה. את הפגיעה העורית ניתן לאמוד בעזרת המדד ע"ש רודנן (mRSS, Modified Rodnan Skin Score) בבדיקה ידנית. לפי שיטה זו, מחלקים את שטח הגוף ל-17 אזורים (פנים, חזה, בטן, זרועות, אמות, כפות ידיים, אצבעות הידיים, ירכיים, שוקיים, כפות הרגליים) ונותנים ציון בין 0 לבין 3 לכל אזור ע"פ חומרת העיבוי של העור. מדד mRSS מתייחס לסכום הכולל של נקודות בכל האזורים; מדד mRSS מעל 12 או עליה מהירה בmRSS (מעל 5 נקודות) בפרקי זמן קצרים מעידים על מעורבות נרחבת ומנבא מחלה קשה יותר. הימצאות של נוגדנים ל70-SCL או 3RNAP- מזוהה עם מעורבות עור נרחבת.

ביופסיית עור בשלבים המוקדמים של סקלרודרמה מדגימה הסננה של העור והרקמות התת עוריות על ידי תאי דלקת ושקיעה של סיבי קולגן סביבם. עם השנים עיבוי העור נסוג במידה מסוימת, אך מותיר עור צלקתי, עם שינויים בצבע באזורים הנגועים. השינויים באצבעות (Sclerodactyly) אינם הפיכים; עיוותים של אצבעות וקיבעון (קונטרקטורות) במפרקים גורמים להפרעה בתפקוד הידיים ולהגבלה בטווח התנועה במפרקים.

מעורבות עורית פוגעת באופן קשה באיכות החיים של החולים, הן במישור הפיזי והן במישור הנפשי. לחולים קשה לקבל את השינויים החלים בגופם, והם סובלים מהערכה עצמית נמוכה ולעתים אף מחרדות, נדודי שינה ודיכאון.

טיפול בסקלרודרמה נרחבת הוא אתגר. במחקר קליני מבוקר (RCT, Randomized Controlled Trial ) נמצא ש-Methotrexate (מתוטרקסאט) עוזר במחלת עור נרחבת. בRCT שמטרתם הייתה בדיקת יעילות של Cyclophosphamide (ציקלופוספמיד) וMycophenolate Mofetyl (סלספט) במחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD), נבדקה גם השפעתן על העור; ציקלופוספמיד וסלספט שיפרו את המצב של העור בצורה משמעותית 4. דווח כי טיפול בקרני אור אולטרה סגול (UV) עשויות לסייע להתרככות העור בחולים עם סקלרודרמה נרחבת. בעקבות מידע המדעי שהצטבר נערכו מספר RCT עם טיפולים ביולוגיים שונים. במחקרים שונים, מחקר ASSET עם Abatacept (מכוון לתאי T לימפוציטים), מחקרים focuSSced ו6,7 faSScinate עם ) Tocilizumabמכוון לקולטנים ל6-IL), מחקר RISE-SSc עם 8Riociguat (ממריץ גואנילט ציקלאז) ומחקר CORBUS עם Lenabasum9 (מכוון לקולטנים קנאביואידים) נבדקה השפעתה של תרופת מחקר על עיבוי העור לפי שינוי של מדד רודנן (mRSS) או על פי מדד מורכב ממספר נתונים CRISS (Combined Response Index in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis); מחקרים לא השיגו נקודת יעד ראשונית (Primary endpoint). בסדרות קטנות לא מבוקרות דווח על הטבה במצב העור בעקבות טיפול בRituximab מכוון לאנטיגן CD20 מוצג על פני לימפוציטים מסוג 10B. לאחרונה דווח על יעילות של 11Romilkimab (נוגדן המכוון לנטרל IL-4 /IL-13) לטיפול במעורבות של עור בסקלרודרמה. בשנים האחרונות פורסמו תוצאות של RCT אירופאי (ASTIS)12 ואמריקאי (SCOT)13 על טיפול בהשתלת תאי האב של מח העצם (Hematopoietic stem-cell transplantation,HSCT) בחולים עם מחלת עור דוהרת. טיפול בHSCT הראה הטבה משמעותית בעור, הטבה במצב הריאות ובהישרדות לטווח הארוך; הערכה מערכתית קפדנית לפני HSCT ובחירה של חולים מתאימים להשתלה (ללא מעורבות לב או מעורבות ריאות משמעותית) אפשרו שיפור בתוצאות התחלואה והתמותה הקשורים לפעולה עצמה ושיפרו את שיעורי ההישרדות במהלך שנות המעקב. טיפולים משלימים כמו פיזיותרפיה, הידרותרפיה וריפוי בעיסוק מהווים חלק חשוב מהטיפול הכללי בפגיעה העורית, ומסייעים בשמירה על גמישות העור, גידים ומפרקים. לביטויים עוריים מסוימים, כגון טלאנגיאקטזיות, שינויים בצבע העור וקלצינוזיס טרם נמצא טיפול יעיל.

סיכום

המעורבות העורית מהווה ביטוי קליני מובהק של טרשת רב-מערכתית. ברוב המקרים, חומרת הפגיעה בעור תואמת את חומרת המעורבות של האיברים החיוניים. בחולים עם מחלה נרחבת וביטוי עורי, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. בחולים עם מחלה מוגבלת, לעומת זאת, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג ACA.

הפגיעה העורית פוגעת באיכות החיים של החולים באופן קשה. למרות הנסיגה הספונטנית בעיבוי העור המתרחשת בחלק מהמקרים, ישנה פגיעה שארית העשויה לכלול פיברוזיס עורי, שינוי בצורת הפנים, סקלרודקטילי באצבעות, צלקות גומתיות, דיספיגמנטציה, טלנגיאקטזיות וקלצינוזיס.

טיפול מדכא חיסון עשוי לזרז את השיפור בעיבוי העור ולמנוע נזק שארי ובלתי הפיך. יעילותה של השתלת תאי אב ממח העצם טרם הוכחה.

תופעת ריינו (Raynaud's phenomenon)

תופעת ריינו

תופעה ריינו היא ביטוי הכרחי של המחלה. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. המנגנון בבסיס התופעה כולל התכווצות פתולוגית של העורקיקים במצבים של קור או דחק. התופעה היא תלת-שלבית, וכוללת שינויים בצבע העור (חוור-לבן, כחול-סגול ואדום):

1. בשלב הראשון ישנה התכווצות של העורקיקים היוצרת חיוורון של העור באזורים הדיסטליים, עם גבול חד בין האזור הפגוע והבריא ברוב המקרים. תהליך דומה יכול להתקיים גם באצבעות הרגליים, באף, באפרכסת האוזן, בלשון, ובפטמות
2. בשלב השני ההתכווצות יוצרת עצירה של זרימת הדם ובעקבותיה כחלון של העור
3. בשלב השלישי ישנה הרחבה של העורקיקים והיפרמיה תגובתית. שלב זה מתרחש בחלוף מצב הדחק או לאחר חימום, והוא מופיע רק במידה ויש לכלי הדם יכולת להתרחב. שלב זה שכיח יותר בחולים עם תופעת ריינו ראשונית ולא משנית

תופעת ריינו ראשונית – תופעת ריינו יכולה להופיע גם בקרב אנשים ללא היסטוריה של מחלת קולגן או הפרעת קרישה, וללא הפרעה באספקת דם לעורקים. במקרים אלו התופעה נקראת תופעת ריינו ראשונית. תסמונת ריינו ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30% מהמקרים קיים סיפור משפחתי; התופעה אינה כוללת שינויים מבניים בכלי הדם, אין לה סיבוכים (איסכמיה, כיבים, או נמק), ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים בבדיקה. בדיקת העורקיקים העוריים במיקרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה עורקיקים תקינים.

תופעת ריינו משנית – מופיעה כביטוי של מחלות רקע אוטואימוניות. צורה זו קשה יותר, וכוללת התקפים ממושכים בתדירות גבוהה והופעת פצעים בעור. תופעת ריינו המשנית שכיחה בגילאים מבוגרים יותר, ויש לה סיבוכים רבים. ההפרעה באספקת הדם לרקמות מובילה להתפתחות של נמק באצבעות. בחולים אלו תמיד ניתן למצוא נוגדנים עצמיים (כגון ANA), ובדיקת הקפילרוסקופיה מדגימה שינויים האופייניים לפגיעה בעורקיקים (כולל היעלמות העורקיקים, הופעת עורקיקים בעלי צורה פתולוגית, עורקיקים רחבים, אזורי דמם מחוץ לעורקיקים ואזורי צלקת).

אבחנה מבדלת של תופעת ריינו

מחלות אוטואימוניות: זאבת, דרמטומיוזיטיס, מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD), וסקוליטיס, קריוגלובולינמיה.

מצבים קליניים נוספים: תסמונת מוצא בית החזה, תרופות המכווצות כלי דם, מחלה על שם בירגר (סיבוך של עישון), שימוש בקוקאין.

כיבים באצבעות (Digital Ulcers, DU)

כיבים באצבעות

כיבים אלו מופיעים בקרב שליש מהחולים. מיקומם בדרך כלל בקצות האצבעות, אך הם עשויים להופיע גם במקומות בהם העור מתוח - כגון מפרקי כפות הידיים או המרפקים. בחלק מהחולים הפצעים מופיעים גם באצבעות הרגליים. כיבים אלו מופיעים בשכיחות דומה בקרב חולים עם מחלה מוגבלת או נרחבת.

מחצית מהחולים יחוו לפחות אירוע אחד של כיבים באצבעות לאורך מחלתם. שליש מהחולים סובלים מכיבים בעלי אופי עקשני וחוזר עם נטייה לזיהום, נמק, ואוסטיאומיאליטיס. הכיבים משפיעים באופן משמעותי על איכות החיים בשל עוצמת הכאבים הגבוהה, הירידה בתפקוד הכללי [בעיקר בתפקוד הידיים, שנבדק באמצעות שאלונים להערכת תפקוד בשם Scleroderma Health Assessment Questionnaire‏ (SHAQ). לאחר ריפוי הכיבים, נותרת בקצות האצבעות צלקת עגולה וקעורה, הנקראת Pitting Scar.

Pitting Scar

עישון הוא גורם הסיכון היחיד המיוחס לחומרת הביטוי של הכיבים. כמו כן, נמצא קשר בין הימצאות נוגדנים מסוג ACA ו70-SCL לנטייה להופעת כיבים חוזרים.

מטרות הטיפול בכיבים הן ריפוי ושיפור איכות החיים של המטופלים. חשוב לשמור על היגיינה טובה של הידיים, לשמן אותן עם קרם, ולמנוע היווצרות של פצעים טראומטיים. כמו כן, הפסקת עישון תורמת למניעה.

כ-50% מהחולים נזקקים לטיפול במרחיבי כלי דם, הניתנים פומית במרבית המקרים. ניתן להשתמש בחסמי תעלות סידן, מעכבי ACE ועוד.

12-16% מהחולים אינם משתפרים תחת טיפול פומי, ונזקקים לטיפול ורידי בIloprost (אילופרוסט).

במידה ומופיעים סימני זיהום, יש להוסיף טיפול באנטיביוטיקה (רצוי בהתאם לתוצאות תרבית מהפצע).

במקרים קשים ייתכן צורך בהטריה כירורגית של הרקמות הנמקות. במקרים עמידים לטיפול יש צורך בהערכה של מומחה כלי דם והדמיה של העורקים בעזרת אולטרה-סאונד או אנגיוגרפיה. במקרים של איסכמיה עמידה לטיפול ניתן לשקול סימפטקטומיה (Sympathectomy) או אנגיופלסטיה.

בחשד להפרעה בקרישיות, מומלץ לטפל בזריקות Clexane‏ (Enoxaparin) (קלקסן; אנוקספרין).

בשנים האחרונות נערכו שני מחקרים מבוקרים שבחנו את השפעתה של Tracleer‏ (Bosentan) (טרקליר; בוסנטן), מעכבת קולטנים ל-ET-1, על הופעת כיבים חדשים באצבעות. שני המחקרים הראו כי התרופה יעילה במניעת הופעה של כיבים חדשים. היום התרופה כלולה בסל התרופות בהתוויה של מניעת כיבים חדשים בקרב חולי טרשת רב-מערכתית.

לאחרונה דווחו גם תוצאות מחקרים שהדגימו כי Sildenafil (סילדנפיל) מביאה לשיפור של כיבים עקשניים כאשר היא ניתנת במינונים גבוהים. התרופה מעכבת את פוספודיאסטראז 5, ומעלה לאור זאת את רמות ה-cAMP, מה שגורם להרחבת כלי דם.

מעורבות איברים פנימיים

מעורבות האיברים הפנימיים היא הקובעת את חומרת המחלה ואת הפרוגנוזה. המעורבות הריאתית היא הגורם העיקרי למוות בקרב החולים, ולאחריה המעורבות הלבבית, הכלייתית, ומעורבות מערכת העיכול.

מעורבות ריאתית

מעורבות הריאות שכיחה בטרשת רב-מערכתית, ובדרך כלל מתבטאת במחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD, Interstitial Lung Disease). בשלבים המוקדמים של המחלה, בעיקר בנוכחות נוגדנים מסוג 70-SCL או P-III-RNA, מתפתחת דלקת בדופן נאדיות הריאה הנקראת אלביאוליטיס (Alveolitis). דלקת זו מתקדמת במהירות וגורמת להצטלקות של רקמת הריאות (Pulmonary Fibrosis, PF). מעורבות ריאתית משמעותית יוצרת באופן בלתי נמנע חסר חמצן, וכתוצאה מכך מתפתח יתר לחץ דם ריאתי.

הסתמנות המחלה האינטרסטיציאלית אינה ספציפית, ולרוב סמויה בשלבים המוקדמים. לעומת זאת, ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה, לאור הפרוגנוזה הקשה של מחלה מתקדמת ופיברוזיס ריאתי.

המחלה הריאתית סימפטומטית בכ- 33% מהחולים. מרביתם מתלוננים על שיעול יבש (ולעתים טורדני), קשיי נשימה (תחילה במאמץ, ועם התקדמות המחלה גם במנוחה), מיחושים בחזה, חולשה, עייפות, ותחושה של חסר אוויר.

בבדיקה ניתן לשמוע קרפיטציות יבשות מעל בסיסי הריאות בשאיפה. עם התפתחות ההצטלקות הריאתית ויתר לחץ הדם הריאתי, מופיעים גם סימנים של אי ספיקת לב ימין - הכוללים גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל, מיימת ובצקות ברגליים. ירידה ברוויון החמצן מהווה שלב מאוחר של המחלה האינטרסטיציאלית.

בדיקות הדמיה, כגון CT, או בדיקות פתולוגיות - מדגימות סימנים של פיברוזיס ריאתי במרבית החולים. בדיקת CT חזה רגישה לגילוי מחלה אינטרסטיציאלית, בעיקר כאשר היא מבוצעת ברזולוציה גבוהה (HRCT). השכבת החולה על הבטן מגבירה את דיוק הבדיקה ומבטלת את שינויי הכבידה. HRCT מאפשרת גם להבדיל בין מחלה ריאתית חריפה להצטלקות כרונית. מחלה פעילה תיראה כאזורים של זכוכית גסה (ground glass), בעוד הצטלקות ופיברוזיס ייראו כחלת דבש (honeycombing) עם שינויים צלקתיים וציסטיים בסימפונות הקרויים Traction bronchiectasis. בדיקת HRCT מצליחה לזהות מחלה אינטרסטיציאלית בקרב כ-65% מהחולים בחומרה שונה. קיימת התאמה גבוהה בין חומרת השינויים ב-HRCT לירידה במדדי התפקוד הריאתי. פגיעה ביותר מ-20% משטחי הריאות המודגמת בהדמיה זו מנבאה שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.

בדיקת תפקודי הנשימה פתולוגית במרבית החולים, וברבע מהם ההפרעה בתפקודי הנשימה משמעותית כבר ב-3 השנים הראשונות של המחלה. בדיקה זו חשובה מאוד להערכת הפיברוזיס הריאתי. אחד המדדים החשובים בבדיקה הוא ה-DLCO, היורד בשלב מוקדם כבר בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית בלבד. במקביל חלה ירידה משמעותית בנפח ה-FVC. הערכים DLCO ו-FVC נחשבים ירודים כאשר הם מתחת ל-80% מהנורמה ביחס לגיל, מין וגובה. ירידה מעבר ל-50% מצביעה על פגיעה ריאתית קשה, ומנבאה שיעור תמותה גבוה ב-3 השנים הבאות. כמו כן, גם מרחק הליכה הנמוך מ-280 מטר ב-6 דקות (minute walk test) מעיד על פיברוזיס ריאתי קשה ועל פרוגנוזה גרועה.

אין הסכמה גורפת בנוגע ליעילותה של בדיקת BAL, הכוללת שטיפת סימפונות וספירת תאי הדלקת בהפרשה הברונכיאלית, לאבחנה ולמעקב אחר המחלה הריאתית. באופן עקרוני, ברקמה בריאה נצפה למצוא מקרופגים, ובחולה עם טרשת רב-מערכתית נראה נויטרופילים, אאוזינופילים ותאי CD-8. לעומת זאת, ביופסיה מרקמת הריאה יכולה לתת מידע מדויק על חומרת הדלקת וההצטלקות - אך השימוש בה מוגבל כאשר האבחנה אינה ודאית.

מטרת הטיפול במחלה הריאתית היא שיפור התפקוד הגופני ואיכות החיים של החולים, והפחתת שיעור התמותה. הטיפול המקובל במחלה כיום הוא Endoxan. למרות ריבוי המחקרים בנושא, עדיין לא נקבעה צורת המתן המיטבית, כמו גם משך הטיפול המומלץ וטיפול ההמשך הנדרש.

אפשרות נוספת לטיפול כוללת את התרופות Imuran‏ (Azathioprine) (אימורן; אזתיופרין) או Mycophenolate Mofetyl, אך יעילותן של תרופות אלו טרם הוכחה בצורה חד משמעית במחקרים מבוקרים. גם יעילותם של סטרואידים לטיפול במחלה הריאתית טרם ידועה.

בחולים עם מחלה מתקדמת וסימנים של יתר לחץ דם ריאתי, הטיפול זהה למקרים של יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.

סיכום

המעורבות הריאתית מופיעה כבר בשנים הראשונות למחלה, בעיקר בחולים עם נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. התסמינים הקליניים של המחלה הריאתית אינם ספציפיים. ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה הריאתית, ולהערכה קלינית חוזרת מדי 2-4 חודשים בסיוע בדיקות עזר. טיפול אגרסיבי מוקדם עשוי למנוע את התפשטות הפיברוזיס הריאתי ואת ההופעה של יתר לחץ דם ריאתי.

גם מחלה המזוהה בשלב מוקדם בהדמיה בלבד וללא תסמינים קליניים מצריכה מתן טיפול, על מנת למנוע את יצירת ההצטלקות הריאתית המפושטת. היעדר מעורבות ריאתית בחמש השנים הראשונות למחלה מצביעה על סבירות נמוכה למעורבות ריאתית בהמשך.

יתר לחץ דם ריאתי

יתר לחץ דם ריאתי נוצר כתוצאה מהפרעה בזרימת הדם בעורקי הריאה. האבחנה מבוססת על מדידה ישירה של הלחץ בעורק הריאה, המבוצעת באמצעות צנתור לב ימין. לחץ ממוצע בעורק הריאה הגבוה מ-25 מ"מ/כספית במנוחה או 30 מ"מ/כספית במאמץ נחשב מוגבר. בהיעדר לחץ יתד מוגבר (Wedge Pressure>15 מ"מ/כספית), ניתן להסיק כי העלייה בלחץ הריאתי מתרחשת כתוצאה מגורם ריאתי ולא לבבי. יתר לחץ דם ריאתי נחשב לאחד הביטויים הקשים של המחלה, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.

האטיולוגיה של יתר לחץ הדם הריאתי כוללת פגיעה בשכבת האנדותל בעורקי הריאה, המלווה בהפרעה באיזון בין החומרים המכווצים את כלי הדם לחומרים המרחיבים את כלי הדם הריאתיים. בקרב חולי טרשת רב-מערכתית הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי הודגמו רמות גבוהות של ET-1, מכווץ כלי הדם הריאתיים החזק ביותר, וחסר של NO ופרוסטציקלין. עורקי הריאה מתכווצים, ותאים בשכבת הדופן שלהם עוברים תהליך של שגשוג כך שהדופן מתעבה והקוטר קטן, עד לסגירה מלאה. זרימת הדם בעורקים אלו נפגעת, וכתוצאה מכך הלחץ במערכת עולה עד לפגיעה בתפקוד הלב הימני - המתרחב וכשל.

הקליניקה של יתר לחץ דם ריאתי אינה ספציפית. ברוב המקרים, החולים מתלוננים על חולשה, עייפות, מיחושים בבית החזה וקשיי נשימה במאמץ. עם התקדמות המחלה, קשיי הנשימה מופיעים גם במאמצים קלים ואף במנוחה. חלק מהחולים אפילו מדווחים על תחושת עילפון במאמץ. קוצר נשימה במנוחה, איבוד הכרה וסימנים של אי ספיקת לב ימין הם ביטויים מאוחרים עם פרוגנוזה גרועה.

10-15% מהחולים מפתחים יתר לחץ דם ריאתי בעל משמעות קלינית. שני שליש מהחולים המפתחים יתר לחץ דם ריאתי סובלים מהצורה המוגבלת של המחלה, ושליש מהם סובלים מהצורה הנרחבת.

בבדיקה גופנית לעתים ניתן לשמוע קול שני מוגדש מעל המסתם הריאתי. כמו כן, בשלב מאוחר עשויים להופיע סימנים של אי ספיקת לב ימנית. באק"ג ניתן להדגים סימני עומס על חדר ימין וסטייה ימנית של הציר. צילום חזה עשוי להדגים הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. הריאות נראות שחורות היות וכלי הדם חסרים או חסומים. אקו לב מאפשר למדוד את הלחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה, וצנתור לב ימין מאפשר למדוד את הלחץ הזה באופן ישיר.

מהלך המחלה פרוגרסיבי וקשה - ללא טיפול ביתר לחץ דם ריאתי, תוחלת החיים קצרה ביותר - עד 2.5 שנים מרגע האבחון. אם כן, גילוי מוקדם עשוי לאפשר טיפול למניעת הפגיעה הבלתי הפיכה בכלי הדם הריאתיים. לצורך כך מבצעים הערכה קלינית חוזרת של החולים בפרקי זמן בין 3-6 חודשים, הכוללת שאלון תפקודי והערכה על ידי NYHA, בדיקה גופנית, מבחן הליכה למשך 6 דקות, ובדיקת תפקודי ריאה. ביתר לחץ דם ריאתי ראשוני, אופייני למצוא FVC שמור עם ירידה משמעותית של ה-DLCO. אקו לב מאפשר להעריך את יתר לחץ הדם הריאתי, אך בדיקת הבחירה לאבחנה היא צנתור לב ימין. הפרוגנוזה תלויה בעיקר ב-NYHA ובשינויים ההמודינמיים המודגמים בצנתור.

לאחרונה, גובר השימוש בסמנים ביולוגיים למעקב אחר החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. BNP, ומקבילו NT pro-BNP, הם חומרים שרמתם עולה במצבים שונים, כולל יתר לחץ דם ריאתי. ישנה התאמה בין רמת ערכים אלו לחומרת יתר לחץ הדם הריאתי, חומרת אי ספיקת לב ימין, והצפי לתגובה לטיפול.

הבנת מנגנוני התפתחות יתר לחץ הדם הריאתי הביאה לפיתוח תרופות מכוונות לתופעה. PGE2 הוא מרחיב כלי דם חזק המונע שגשוג תאים בדופן כלי הדם והיצרות שלהם. הסינתזה של PGE2 לקויה בקרב החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. לאור כך, קיימים שלושה סוגי PGE2 סינטטי המשמשים לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי:

1. Flolan‏ (Epoprostenol) (אפופרוסטנול; פלולן) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה
2. Iloprost (אילופרוסט) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה, או בשאיפה
3. Remodulin‏ (Treprostinil) (טרפרוסטניל; רמודולין) - הניתן תוך-ורידית או תת עורית דרך משאבה

מתן טיפול ללא הפסקה דרך משאבה מתאים לחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קשה וירידה בתפקוד הכללי לרמת III-NYHA Class IV. בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קל יותר וירידה תפקודית בדרגת II-I Class NYHA, הטיפול המומלץ כולל תרופות המעכבות את 1- ET‏ (Endothelin Receptor Antagonists, ERA) ,Iloprost בשאיפה, או מעכבים של פוספודיאסטראז-5.

קיימים שני סוגי קולטנים ל-ET-1: קולטן מסוג A וקולטן מסוג B. אם כן, ישנם מעכבים בלתי סלקטיביים המעכבים את שני הקולטנים – כגון Tracleer‏ (Bosentan) (טרקליר; בוסנטן), ומעכבים סלקטיביים לקולטן A – כגון Volibris‏ (Ambrisentan) (ווליבריס ; אמבריסנטן). לאחרונה פורסמו תוצאותיו של מחקר EARLY, שהדגים את יעילותה של Tracleer לטיפול בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי בשלב מוקדם. התרופה הביאה לשיפור משמעותי בביצוע מבחן הליכה לשש דקות, דחייה של אירועי החמרה, ושיפור של המדדים ההמודינמיים.

NO משפיע דרך (cGMP) על הרחבה של כלי הדם. עיכוב 5-PDE מעלה את רמת cGMP, ובדרך זו מרחיב את כלי הדם, ומעכב את עיבוי הדופן שלהם. כיום קיימות קיימים מספר מעכבים של PDE-5, וביניהם Viagra ‏ (Sildenafil) (ויאגרה ; סילדנפיל) ו-Cialis ‏ (Tadalafil) (סיאליס; טדלפיל).

לאחרונה מתגבשת המלצה לשילוב תרופתי בחולים העמידים לטיפול באחת התרופות הנ"ל. השילוב עשוי למנוע הידרדרות נוספת ולשמר את הדרגה התפקודית והמדדים ההמודינמיים.

חולים עם כשל לב ימין על רקע יתר לחץ דם ריאתי מקבלים גם טיפול תומך במשתנים, Spironolactone (ספירונולקטון), Digoxin‏ (דיגוקסין) , חמצן ומדללי דם. במצבים אלו נשקלת גם האפשרות של השתלת ריאה.

סיכום

יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך קשה של טרשת רב-מערכתית, עם השפעה שלילית על איכות החיים ושיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. עירנות קלינית של הצוות המטפל עשויה להביא לגילוי מוקדם ומניעת הידרדרות. האבחנה של יתר לחץ דם ריאתי מבוססת על תוצאות צנתור לב ימני ומבחנים המודינמיים. הצלחת הטיפול תלויה בחומרת הירידה התפקודית על פי ה-NYHA.

טיפול במעכבי הקולטן ל-ET-1, מעכבי PDE-5 ואנלוגים של PGE5 עשוי להביא לשיפור תפקודי, דחייה של אירועי הידרדרות, ושיפור של תוחלת החיים.

מעורבות לבבית

מעורבות הלב מופיעה בקרב 15-35% מהחולים. בחלק מהחולים מעורבות זו נסתרת. התסמינים הלבביים מעידים על מחלה קשה יותר, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר.

הפגיעה הלבבית יכולה להופיע במספר צורות:

1. פריקרדיטיס - בדרך כלל מופיעה בשנים הראשונות של המחלה, בחולים עם מחלה חריפה וסוערת. שכיחה בעיקר בחולים עם הצורה הנרחבת של המחלה, אך תיתכן גם בחולים עם מחלה מוגבלת לאחר שנים רבות של מחלה. הקליניקה עשויה לכלול קוצר נשימה, חולשה ניכרת, נטייה לעילפון, לחץ דם נמוך, גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל ובצקות ברגליים. הטיפול כולל סטרואידים במינון בינוני (20-40 מ"ג ליום) וקולכיצין (במינון של 1 מ"ג ליום)
2. הפרעות קצב - בעקבות הפגיעה בעורקיקים, עלולים להיווצר בשריר הלב מוקדים שונים של הפרעות קצב - ממקור פרוזדורי או חדרי. הטיפול בהתאם
3. הפרעות הולכה - איסכמיה ופיברוזיס של מערכת ההולכה עשויים ליצור חסם הולכה עלייתי-חדרי מלא. החולים בדרך כלל מתלוננים על דפיקות לב, או להיפך – על הפסקה בפעימות הלב, חולשה ולעיתים עילפון. בדיקת אק"ג, ובעיקר בדיקת הולטר הכוללת רישום למשך 24-48 שעות, מאפשרות לאבחן את סוג ההפרעה ולהתאים טיפול. הטיפול עשוי להיות תרופתי, או לכלול השתלה של קוצב לב קבוע
4. מיוקרדיטיס - שריר הלב יכול להיפגע כחלק מדלקת שרירים כללית, המופיעה בקרב 30% מהחולים, או בעקבות פגיעה בעורקיקים והתפתחות של פיברוזיס לבבי. אקו לב ידגים ירידה בתפוקת הלב לערכי EF מתחת ל-50%, או הפרעה דיאסטולית משמעותית. החולים בדרך כלל מתלוננים על אי נוחות בחזה, קוצר נשימה וחולשה כללית. רמות BNP גבוהות עשויות להביא לגילוי של אי ספיקת לב בשלב מוקדם

סיכום

המעורבות הלבבית בחולי טרשת רב-מערכתית היא מגוונת. ביטוייה העיקריים כוללים פריקרדיטיס, הפרעות קצב, חסם עלייתי-חדרי, הפרעה דיאסטולית ואי ספיקת לב. אק"ג, הולטר, אקו לב ומדידות של רמת BNP מסייעים לאבחנה. הטיפול סימפטומטי בלבד.

מעורבות מערכת העיכול

מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב חולי טרשת רב-מערכתית. השינויים המתרחשים במערכת העיכול נובעים ממנגנוני המחלה: פגיעה בעורקיקים, פגיעה בחיבור בין העצבים לשריר החלק, עצבוב לקוי של השריר החלק ופגיעה ישירה בשרירי מערכת העיכול יוצרים ליקויים קשים בתנועתיות של חלקים שונים במערכת העיכול. מעורבות מערכת העיכול היא מבין ההפרעות העיקריות הגורמות לירידה משמעותית באיכות החיים; כמו כן, מעורבות זו אחראית לתמותה של כ-10% מהחולים. ההסתמנות הקלינית תלויה בחלק של מערכת העיכול אשר נפגע.

1. פגיעה בושט דווחה בקרב 70-90% מהחולים. החולים מתלוננים על צרבת, הרגשת חנק, הפרעות בליעה, שובע מוקדם, בחילות ולעיתים הקאות. חלק מהחולים מאבדים את התאבון ויורדים במשקל. הפגיעה בושט נובעת מהחזר ושטי (GERD) - טבעת השריר החלק המפרידה בין הושט לקיבה נפגעת ונחלשת. התכווצויות הושט נפגעות גם הן בשל דלדול שרירי הושט. נוצר מצב בו הושט פעור, והתוכן החומצי של הקיבה חוזר אליו באופן חופשי. GERD עלול גם לגרום לדלקת ברירית הושט, כיבים בושט, הצטלקות, היצרות ושינויים במבנה תאי הרירית (Barret's Esophagus).
   ישנה התאמה בין פגיעה קשה בושט לנוכחות של מחלה אינטרסטיציאלית. לאור כך, הפגיעה בושט מהווה סימן פרוגנוסטי גרוע. לכן, מומלץ לבצע הערכה של מצב הושט תחילת המחלה גם בחולים שאין להם תסמינים. הערכה נוספת תבוצע בהתאם לתלונות החולה. הבדיקות המומלצות כוללות גסטרוסקופיה, מנומטריה ו-pH מטריה ובליעת בריום.
   הטיפול העיקרי כולל תרופות המעכבות את משאבת הפרוטונים (PPI) במינונים גבוהים, פעמיים ביום לפחות. חשוב להקפיד על צריכה של מאכלים שאינם מגבירים את חומציות הקיבה, ולאכול מנות קטנות בפסקי זמן קצרים. כמו כן, יש להימנע משכיבה למשך שעתיים לפחות לאחר הארוחה, ולשכב עם ראש מורם בעת הצורך. חשוב לשלב הדרכה על ידי תזונאית
2. פגיעה בקיבה מתבטאת לרוב בדימומים חוזרים מכלי הדם השטחיים של הקיבה (GAVE, Gastric Antral Vascular Ectasia). בגסטרוסקופיה רירית הקיבה מקבלת מראה של אבטיח. הדימומים מהקיבה עלולים לגרום לאנמיה מקרוציטית קשה, העשוייה להיות מסכנת חיים. הטיפול כולל צריבה של כלי הדם המדממים בלייזר, עם או בלי תוספת גז ארגון. הטיפול מבוצע בגסטרוסקופיה. טיפול תומך נלווה כולל עירויי דם וברזל.
   צורה נוספת של מעורבות הקיבה עשויה לכלול האטה במעבר תוכן הקיבה למעי. ניתן לאבחן זאת בבליעת בריום או בליעת מזון המסומן באיזוטופ. במקרים אלו הטיפול מכוון לשיפור מעבר תוכן הקיבה למעי, וכולל תרופות כגון Pramin‏ (Metoclopramide) (פרמין; מטוקלופרמיד) ו- Erythromycin (אריתרומיצין)
3. פגיעה במעי עשויה לכלול את המעי הדק, המעי הגס, ואזור האנוס והרקטום. מעורבות המעי הדק נובעת מפגיעה בשריר החלק של המעי, הפרעה בתנועתיות המעי, וצמיחה של סוגים שונים של חיידקים אנאירוביים בחלל ודופן המעי. החולים עשויים לסבול משלשולים, תפיחות בטנית, תת-ספיגה, ירידה במשקל, חסר ברזל וחסר ויטמין B12. הצטלקות של דופן המעי עלולה להוביל לחסימה, ואף להופעת בועות אוויר בדופן המעי (pneumatosis) - מצב חירום רפואי בעל השלכות קשות.
   חולים הסובלים ממעורבות המעי הדק ונטייה לשלשולים מטופלים באמצעות סדרות קצרות של אנטיביוטיקה רחבת-טווח. טיפול פומי ניתן במקרים הקלים, בעוד מקרים קשים דורשים טיפול תוך-ורידי. חולים אלו נוטים לירידה קשה במשקל ולתת-תזונה, מה שמצריך תזונה תוך-ורידית (TPN) בחלק מהמקרים.
   מעורבות המעי הגס נוטה להתבטא בעצירות קשה עם הרחבה ניכרת של חלל החלחולת. במרבית המקרים העצירות מתחלפת בשלשולים בשלב מסוים, בעקבות תהליך של bacterial overgrowth. כמו כן, טלנגיאקטזיות האופייניות למחלה עלולות להופיע גם במעי הגס ולגרום לדמם ולאנמיה של חסר ברזל. דלדול השרירים באזור הרקטום והאנוס עלול להוביל לאי שליטה בסוגרים בקרב 10% מהחולים. הטיפול במעורבות של המעי הגס הוא סימפטומטי בלבד, וכולל צריבה בלייזר ו/או גז ארגון של העורקיקים המדממים. הטיפול באי שליטה על הסוגר האנאלי כולל תרגילי פיזיותרפיה, קיצוב, וניתוחים שיעילותם אינה מוכחת
4. פגיעה בכבד - כ-15% מהחולים עם מחלה מוגבלת מפתחים PBC, צורה של מחלה פיברוטית בדרכי המרה. מהלך המחלה בדרך כלל שפיר וכולל עלייה ברמות אנזימי הכבד הכולסטטיים והופעה של נוגדנים למיטוכונדריה (AMA) בנוסף לנוגדנים הקיימים. התפתחות יתר לחץ דם פורטלי ומיימת נדירה בחולים מסוג זה

סיכום

מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב החולים בטרשת רב-מערכתית. הושט נוטה להיפגע מוקדם, ונפגע במרבית המקרים. מעורבות הקיבה, המעי הדק והמעי הגס אינה נדירה. הפגיעה בהם נובעת מאיסכמיה ופיברוזיס בחיבור בין העצבים לשרירים, מה שמוביל להפרעה קשה בתנועתיות. ביטויים עיקריים של הפגיעה במערכת העיכול כוללים החזר ושטי, שלשולים, דמם מרירית הקיבה ותת ספיגה. הטיפול בהפרעות הושט והקיבה מתמקד במעכבי משאבת הפרוטונים.

מעורבות כלייתית

סיבוך חמור של מחלה כלייתית האופייני לטרשת רב-מערכתית הוא משבר כלייתי (Scleroderma Renal Crisis). סיבוך זה מתרחש בקרב 5%-10% מכלל החולים, בעיקר בנשים עם מחלת עור נרחבת ובשלבים המוקדמים של המחלה. המשבר הכלייתי עשוי להיות הביטוי הראשון של המחלה בכ-20% מהחולים. מעל 85% מהחולים הסובלים ממשבר כלייתי פיתחו סיבוך זה ב-4 השנים הראשונות של המחלה.

נמצא קשר בין טיפול במינונים גבוהים של סטרואידים להתפתחות של משבר כלייתי. גורמים אחרים המזוהים עם התפתחות משבר כלייתי כוללים פגיעה קשה בעור ובמפרקים, פריקרדיטיס ואנמיה. ניתן למצוא נוגדנים מסוג ANA עם צביעת גרעין מגורגרת (Speckled Pattern) במרבית החולים. במחצית מהחולים הודגמו גם נוגדנים ל P-III-RNA.

מנגנון היווצרות המשבר הכלייתי אינו לגמרי ברור, אך נראה כי הפגיעה בעורקיקים האופיינית למחלה גורמת לעיבוי שכבת הדופן ולסגירה הדרגתית של כלי הדם הקטנים בכליה. תהליך זה מלווה בעלייה ברמות ET-1 והקולטנים שלו. ההפרעה באספקת הדם לכליה מובילה לשגשוג התאים במערכת החוץ-גלומרולרית (Juxtaglomerular Apparatus), המביאה להפרשה מוגזמת של רנין (אחד ממכווצי כלי הדם החזקים ביותר).

המאפיינים העיקריים של המשבר הכלייתי כוללים הופעה חדשה של יתר לחץ דם מערכתי (מעל 150/85 מ"מ כספית) וירידה בתפקוד הכלייתי המתבטאת ב-eGFR מתחת ל-30%. הביטויים הקליניים כוללים כאבי ראש, הפרעות ראיה, בחילות והקאות, איבוד הכרה, ופרכוסים כתוצאה מהפרעה במערכת העצבים המרכזית הנגרמת בעקבות יתר לחץ הדם הקשה (hypertensive encephalopathy). יתר לחץ הדם עלול גם לגרום לצבירת נוזלים ולבצקת ריאתית, הפרעות קצב ובצקות ברגליים. סימנים כלליים יותר כוללים חום, ירידה בתאבון וחולשה קיצונית.

בבדיקות המעבדה ניתן לראות אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית הכוללת ירידה ברמת הטסיות ועלייה ברמות רנין וקראטינין. בבדיקת שתן אופייני למצוא חלבון, כדוריות דם אדומות וגלילים מגורענים.

ביופסיה כלייתית לרוב אינה מדגימה סימני דלקת, אך מראה סימנים של איסכמיה בגלומרולים, נמק פיברינואידי של העורקים והעורקיקים והיווצרות קרישים בעורקים הצרים.

הטיפול במשבר הכלייתי כולל איזון נוקשה וקפדני של לחץ הדם - כאשר טיפול הבחירה הוא במעכבי ACE. יש להעלות את המינון בצורה הדרגתית על מנת למנוע נמק טובולרי, העלול להיווצר כתוצאה מירידה חדה בלחץ הדם. תוספת של חסמי תעלות סידן עשויה לסייע. במקרים בהם מודגמים קרישים בכלי הדם הכלייתיים, מומלץ לבצע החלפת פלזמה.

למרות הטיפול האינטנסיבי, כ-25% מהחולים מפתחים אי ספיקת כליות חמורה ונזקקים לדיאליזה. לעומת זאת, עם הזמן כמחצית מהחולים משקמים את התפקוד הכלייתי ונגמלים מדיאליזה תוך 1-3 שנים. השתלת כליה נזקקת בחלק מהמקרים, ולרוב מבוצעת 2-3 שנים לאחר המשבר הכלייתי.

סיכום

הסיכון להתפתחות משבר כלייתי נע סביב 15%. משבר כלייתי נפוץ בעיקר בחולים עם מחלה סוערת, נוגדנים מסוג Speckled ANA, וחולים המטופלים במינון גבוה של סטרואידים. מעקב אחר לחצי הדם של החולים מאפשר אבחנה מוקדמת של המשבר הכלייתי. כמו כן, חיוני לבצע ביופסיה כלייתית. טיפול הבחירה הוא במעכבי ACE. חולים עם אי ספיקת כליות חמורה עלולים להזדקק לדיאליזה, אך יש סיכוי לשיקום התפקוד הכלייתי בשנתיים הבאות בקרב מחצית מהחולים.

מעורבות מערכות נוספות

1. תסמונת התעלה הקרפלית - תסמונת המתבטאת בכאבים ונימול באצבעות בשעות הלילה. נפיחות בידיים ודלקת בנרתיקי הגידים המכופפים בשורשי כפות הידיים יוצרות לחץ על העצב המדיאני, מה שמוביל לתסמינים. האבחנה מתבססת על הסימנים הקליניים ובדיקת EMG. הטיפול הוא אנטי-דלקתי, וכולל הזרקה מקומית של סטרואידים בשילוב עם פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. טיפול ניתוחי שמור למקרים של כשלון הטיפול התרופתי.
2. נוירלגיה טריגמינלית
3. חרשות - ישנם תיאורי מקרים של ירידה משמעותית בשמיעה, ואף אבדן שמיעה בקרב החולים. מנגנון אפשרי לכך הוא הפגיעה הוסקולרית והפיברוזיס, העשויים להתרחש גם בעצב השמיעה.
4. תסמונת Sicca - מתבטאת ביובש בעיניים, בפה ובריריות. יובש זה נובע מפיברוזיס של בלוטות הרוק והדמע
5. הפרעה בתפקוד המיני - בעיקר בקרב גברים. בניגוד להפרעה תפקודית, המופיעה ברוב האוכלוסייה, בעיות הזקפה המופיעות אצל החולים נובעות מפיברוזיס של כלי הדם באיבר המין, ועל כן קשות לטיפול
6. דיכאון - שכיח בקרב חלק גדול מהחולים. כאבים, הגבלה תפקודית, צורך בבדיקות מרובות, ביקורים בבתי חולים ומרפאות, שימוש כרוני בתרופות, שינוי במראה החיצוני, הפרעות בתפקוד המיני, שינוי בתנאי העבודה ותגובה של בני משפחה וחברים - הם אלו שגורמים לדיכאון. שימוש בFluoxetine (פלואוקסטין) יעיל גם לטיפול בתופעת ריינו, בנוסף ליעילותה של התרופה בטיפול בדיכאון.

אבחנה

האבחנה של טרשת רב-מערכתית מבוססת על ההסתמנות הקלינית. על פי הקריטריונים של ה-American College of Rheumatology מ-1980, ניתן לאבחן טרשת רב-מערתית כאשר ישנו עיבוי עורי מפושט ונרחב, או כאשר קיימים שני תסמינים מתוך שלושת הבאים:

1. סקלרודקטילי באצבעות
2. צלקת גומתית בקצות האצבעות
3. פיברוזיס ריאתי

גילוי מוקדם של המחלה אפשרי בחולים עם תופעת ריינו, שינויים אופייניים למחלה בקפילרוסקופיה, והימצאות נוגדנים כגון ANA, ACA, SCL-70 או RNA-III-P.

אבחנה מבדלת

בשלבים המוקדמים של המחלה, קשה להבדיל אותה ממחלות אוטואימוניות אחרות.
- חשיפה לחומרים, כגון בלאומיצין, סיליקטים.
- סוכרת (עשויה לגרום לעיבוי העור באצבעות)
- Bushke Scleroderma – העיבוי העורי מזכיר את זה שמתרחש בטרשת רב-מערכתית, אך השינויים בביופסיה שונים, וכוללים שקיעת מוצין ולא קולגן. כמו כן, לא ניתן להדגים את הנוגדנים האופייניים לטרשת רב-מערכתית.
- Eosinophilic fasciitis– עיבוי עורי המלווה במעורבות של מעטפת השרירים. החולים בוסלים מכאבי פרקים ועיבוי עורי באמות, כפות הידיים והשוקיים - עם הגבלה ניכרת בתנועה. במעבדה ניתן לראות אאוזינופיליה. בביופסיה של מעטפת השריר ניתן לראות ריבוי תאי דלקת ואאוזינופילים. חלק מהחולים מדווחים על נטילת טריפטופן.
- סקלרודרמה ממוקמת (Localized Scleroderma) – תופעות עוריות הדומות לטרשת רב-מערכתית אך מקומיות בלבד. אין מעורבות של איברים פנימיים, ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים. התופעה שכיחה בקרב ילדים ומתבגרים, ומופיעה במבוגרים רק במקרים בודדים. לקבוצה זו שייכת צורת morphea, המתבטאת ברבדי עור מעובה עם שינויי פיגמנטציה, וצורה קווית העשויה להופיע באזור הפנים ונקראת "de sabre coup", או לאורך הגפה (linear scleroderma). ביופסיה של הנגעים תדגים תוצאות זהות לטרשת רב-מערכתית נרחבת עם שקיעה של סיבי קולגן.

מעקב וטיפול

הטיפול מתמקד בניסיון תיקון ומניעת נזקים עתידיים. אפשרויות התיקון מאוד מוגבלות. החולים מצויים במעקב קפדני הכולל בדיקות עור תכופות וניטור של המערכות החיוניות: לחץ הדם, תפקודי הכליה, תפקודי הריאה, תפקוד הלב, ומעקב אחר לחץ הדם הריאתי. המעקב כולל גם בדיקות דם ושתן תכופות ו-CT ברזולוציה גבוהה. ניתן להשתמש בבדיקת מרחק הליכה ל-6 דקות בכדי לעקוב אחר המצב הקליני.

לא קיים טיפול רדיקלי למחלה. הטיפול מכוון לדיכוי מערכת החיסון, בשילוב עם טיפול מכוון לאתרי המטרה (עור, ריאות, לב, מערכת העיכול, מפרקים, כליות ועוד) למניעת הנזק לכלי הדם והתופעות הפיברוטיות.

ביבליוגרפיה

1. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, Wigley FM, Black CM, Fessler BJ, Merkel PA, Pope JE, Sweiss NJ, Doyle MK, Hellmich B,Medsger TA Jr, Morganti A, Kramer F, Korn JH, Seibold JR. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.
2. Khanna D, Seibold JR, Wells A, Distler O, Allanore Y, Denton C, Furst DE. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease: Lessons from Clinical Trials, Outcome Measures, and Future Study Design. Curr Rheumatol Rev. 2010 May 1;6(2):138-144.
3. Khanna D, Denton CP. Evidence-based management of rapidly progressing systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Jun;24(3):387-400.
4. Le Pavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 15;181(12):1285-93.
5. Hudson M, Thombs BD, Steele R, Panopalis P, Newton E, Baron M; Canadian Scleroderma Research Group. Health-related quality of life in systemic sclerosis: a systematic review. Arthritis Rheum. 2009 Aug 15;61(8):1112-20.
6. Matucci-Cerinic M, Steen V, Nash P, Hachulla E. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii8-13.
7. Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Müller-Ladner U. Future targets in the management of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii49-53.
8. Kahan A, Coghlan G, McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8.
9. Forbes A, Marie I. Gastrointestinal complications: the most frequent internal complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii36-9.
10. Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, Müller-Ladner U. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii32-5.
11. Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii19-24.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלכסנדרה בלביר, מנהלת היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה

עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.