כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell"
| שורה 19: | שורה 19: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | ==הקדמה- מהם תאי CAR T== | + | ==הקדמה- מהם תאי CAR-T== |
תאי Chimeric antigen receptor T cells, בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף. | תאי Chimeric antigen receptor T cells, בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף. | ||
| − | במהלך ייצור תאי CAR T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה T מוכנס מקטע DNA אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1). | + | במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה T מוכנס מקטע DNA אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1). |
| − | בתהליך משתמשים בתאי ה T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR T כנגד מטרה נוספת: BCMA, שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה|מיילומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים. | + | בתהליך משתמשים בתאי ה T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA, שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה|מיילומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים. |
התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים. | התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים. | ||
==מהלך הטיפול== | ==מהלך הטיפול== | ||
| − | התאים שישמשו לייצור CAR T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור. הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות. | + | התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור. הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות. |
בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול. | בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול. | ||
| − | כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל. | + | כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל. |
| − | בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד. | + | בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד. |
==תופעות הלוואי של הטיפול== | ==תופעות הלוואי של הטיפול== | ||
| − | לכל סוג CAR T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR T הן: | + | לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR-T הן: |
===סערת ציטוקינים (cytokine release syndrome- CRS)=== | ===סערת ציטוקינים (cytokine release syndrome- CRS)=== | ||
| − | כאשר מזהים תאי CAR T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (שם מסחרי אקטמרה), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת אינטרלאוקין 6, אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית. | + | כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (שם מסחרי אקטמרה), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת אינטרלאוקין 6, אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית. |
===רעילות נוירולוגית (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome- ICANS)=== | ===רעילות נוירולוגית (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome- ICANS)=== | ||
| שורה 48: | שורה 48: | ||
שתי תופעות אלו- CRS ו ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו. | שתי תופעות אלו- CRS ו ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו. | ||
| − | תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת. | + | תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת. |
==מחקרים ראשונים== | ==מחקרים ראשונים== | ||
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL]] ו-[[ALL]], ובהמשך ללימפומה של תאי B, ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים. | לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL]] ו-[[ALL]], ובהמשך ללימפומה של תאי B, ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים. | ||
| − | גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR T. | + | גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T. |
==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל== | ==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל== | ||
| שורה 61: | שורה 61: | ||
*[[Brexucabtagene autoleucel]] (שם מסחרי טקרטוס): מיוצרת על ידי חברת גיליאד. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת (mantle cell lymphoma) בקו שלישי. | *[[Brexucabtagene autoleucel]] (שם מסחרי טקרטוס): מיוצרת על ידי חברת גיליאד. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת (mantle cell lymphoma) בקו שלישי. | ||
| − | הטיפול ב CAR T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם, ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר. | + | הטיפול ב CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם, ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר. |
==הטיפולים המאושרים ב FDA== | ==הטיפולים המאושרים ב FDA== | ||
| − | רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA הם: | + | רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA הם: |
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול | !שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול | ||
| שורה 99: | שורה 99: | ||
==פיתוחים עתידיים== | ==פיתוחים עתידיים== | ||
| − | טכנולוגית CAR T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR T כנגד לימפומה של תאי T, הודגקין, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות. | + | טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T, הודגקין, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות. |
| − | הטיפול ב CAR T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים. | + | הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים. |
גרסה מ־18:53, 5 בספטמבר 2022
|
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים. | ||
| העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי". | |||
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
חסר איור 1 המוזכר בטקסט
במאמר מוזכר החומר הפעיל Brexucabtagene autoleucel שם מסחרי טקרטוס. גם החומר הפעיל וגם התרופה לא מופיעים במאגר התרופות של משרד הבריאות
| מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| שמות נוספים | CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות | |
| יוצר הערך | פרופסור ארנון נגלר וד"ר אורי גרינבוים | |
הקדמה- מהם תאי CAR-T
תאי Chimeric antigen receptor T cells, בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם שינויים סרטניים. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.
במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה T מוכנס מקטע DNA אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1).
בתהליך משתמשים בתאי ה T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR-T כנגד לימפומה ולוקמיה של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA, שנמצא על תאי מיילומה נפוצה, ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.
התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.
מהלך הטיפול
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור. הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.
בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.
כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל כימותרפיה לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.
בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.
תופעות הלוואי של הטיפול
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR-T הן:
סערת ציטוקינים (cytokine release syndrome- CRS)
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא Tocilizumab (שם מסחרי אקטמרה), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת אינטרלאוקין 6, אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם בסטרואידים, המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.
רעילות נוירולוגית (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome- ICANS)
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום לבלבול, ירידה בקואורדינציה וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת פרכוסים. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים.
שתי תופעות אלו- CRS ו ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.
תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר בנויטרופילים) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.
מחקרים ראשונים
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי CLL ו-ALL, ובהמשך ללימפומה של תאי B, ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.
גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.
טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל
נכון ל-2022, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
- Tisagenlecleucel (שם מסחרי - קימריה): מיוצרת על ידי חברת נוברטיס. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שלישי, וכן ללויקמיה של תאי B אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי
- Axicabtagene ciloleucel (שם מסחרי - יסקרטה): מיוצרת על ידי חברת גיליאד. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שלישי.
- Brexucabtagene autoleucel (שם מסחרי טקרטוס): מיוצרת על ידי חברת גיליאד. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת (mantle cell lymphoma) בקו שלישי.
הטיפול ב CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם, ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.
הטיפולים המאושרים ב FDA
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA הם:
| שם מסחרי | שם גנרי | חלבון המטרה | התוויה ואוכלוסייה | קו טיפול |
|---|---|---|---|---|
| Tisagenlecleucel | Kymriah | CD19 | לויקמיה של תאי B- ילדים ומבוגרים צעירים | 3 ומעלה |
| לימפומה של תאי B גדולים | 3 ומעלה | |||
| לימפומה פוליקולרית | 3 ומעלה | |||
| Axicabtagene ciloleucel | Yescarta | CD19 | לימפומה של תאי B גדולים | 2 ומעלה |
| לימפומה פוליקולרית | 3 ומעלה | |||
| lisocabtagene maraleucel | Breyanzi | CD19 | לימפומה של תאי B גדולים | 2 ומעלה |
| brexucabtagene autoleucel | Tecartus | CD19 | לויקמיה של תאי B - מבוגרים | 3 ומעלה |
| לימפומה של תאי המעטפת | 3 ומעלה | |||
| idecabtagene vicleucel | Abecma | BCMA | מיאלומה נפוצה | לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות |
| ciltacabtagene autoleucel | Carvykti | BCMA | מיאלומה נפוצה | לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות |
פיתוחים עתידיים
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T, הודגקין, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד מחלות אוטו-אימוניות, אי ספיקת לב, ומחלות נוספות.
הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. וד"ר אורי גרינבוים, אחראי תחום טיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה