המדריך לטיפול בסוכרת - המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2 - Recommendations for medical therapy in type 2 diabetes

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.7: המדריך לטיפול בסוכרת - המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2 - Recommendations for medical therapy in type 2 diabetes

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	ד"ר מאיר שכטר, פרופ׳ איתמר רד ד"ר עופרי מוסנזון
שם הפרק	המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2
עורך מדעי	פרופסור איתמר רז
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

יעדי הטיפול בסוכרת כוללים איזון גליקמי ובעיקר מניעה של סיבוכי המחלה המאקרו- והמיקרו-וסקולריים, תוך שמירה / אופטימאלית על איכות חיי המטופל. יעדים אלו מושגים במספר דרכים: בראש ובראשונה, עידוד המטופל לבצע התאמות באורח החיים ורתימתו לתוכנית הטיפולית. בנוסף, חשוב לתקן גורמי סיכון נלווים כגון טיפול נכון ברמות השומנים בפלזמה, תיקון של יתר לחץ דם, עידוד להפסקת עישון, סיוע בירידה במשקל וכדומה. נוסף על אלו, כעת ברור כי מספר תרופות המורידות את רמות הגלוקוז בדם (Glucose lowering agents, GLAS) מגנות בעצמן על הלב והכליה.

מדובר במולקולות ממשפחות ה-GLP-1 RA ‏(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists) וה-SGLT2i‏(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors), אשר מכונות במינוח הכולל DMDs‏(Diabetes/disease modifying drugs), בשל יכולתן למנוע את סיבוכי הסוכרת באופן שלא בהכרח תלוי בהשפעתן על האיזון הגליקמי.

בפרק זה נציג את המלצות המועצה הלאומית לסוכרת לטיפול בסוכרת מסוג 2 במסגרת הקהילה, המורכבות מעשרה עקרונות מנחים (קופסה 1). בין השאר, אנו ממליצים לשאוף ולטפל ברוב רובם של המאובחנים עם סוכרת מסוג 2, החל משלב האבחנה, במשטר תרופתי המשלב מטפורמין 1-DMD. הבחירה בין ^DMDS השונים צריכה להתבצע לפי גורמי הסיכון והעדפותיו של המטופל. תרופות מקבוצת ה-SGLT2i עדיפות במטופלים עם סיכון גבוה לאי ספיקת לב תאו לאי ספיקת כליות, GLP-1-I RA עדיפות במטופלים עם מחלה טרשתית קרדיווסקולרית. כמו כן, בשל הסיכון הנמוך להיפוגליקמיה ולעליה במשקל הכרוך ^DMDS, אנו ממליצים לשאוף לאיזון גליקמי של 6.5%>HbA1c ברוב המטופלים היכולים לעמוד בכך. ההמלצות המוצגות בפרק זה משלבות אלגוריתם טיפולי פשוט ונוח, יחד עם התבססות על ראיות ממחקרים מבוקרים עם הקצאה אקראית (Randomized controlled trials; RCTS) ומאנליזות של מחקרי עוקבה עדכניים. מטרתנו לפשט את הטיפול הרפואי בסוכרת ולשפר את הפרוגנוזה של המטופלים.

קופסה 1 - עשרת עקרונות הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2

עשרת הדיברות לטיפול בסוכרת מסוג 2 1. הנחיה לאורח-חיים בריא ובניית מערכת יחסים מבוססת אימון ושיתוף. 2. צוות מולטי-דיציפלינרי; רופא\ת המשפחה כגורם המרכז את הטיפול. 3. נישה טיפולית פרואקטיבית, והימנעות מאינרציה טיפולית. 4. שילוב של מטפורמין 1-DMD משלב האבחנה של סוכות מסוג 2 לרובם המוחלט של המטופלים. 5. הבחירה בין DMD-d השונים על סמך פרופיל גורמי הסיכון הנוספים של המטופל. CKD<1 SGLT2i או ASCVD-n GLP-1 RA ;HF. בהשמנת יתר ניתן לשקול SGLT2i + GLP-1 RA. 6. כאשר יש מגבלה כלכלית ניתן לשלב מטפורמין עם TZD. מומלץ להימנע מ־511. 7. לשאוף לאיזון נליקמי הדוק 6.5%>HbAlc, כל עוד הדבר לא כרוך בתופעות לוואי. 8. GLP-1 RA-d מהוות קו-ראשון לטיפול בהזרקה. בהיפרגליקמיה סימפטומטית ו\או 9%<HbAlc, יש להתחיל אינסולין. 9. לשאוף להפחית גורמי סיכון נלווים. 10. במקרים מורכבים מומלץ להיוועץ במומחה לטיפול בסוכרת.

מקרא: DMD = Diabetes/disease modifying drugs

• GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonists
• SGLT2i = sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors
• TZD = thiazolidinedione
• DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
• SU = sulphonylurea; HF = heart failure
• ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease
• CKD = chronic kidney disease

תרופות ממשפחות DMD-n בשנת 2015 חלה מהפכה בעולם הטיפול בסוכרת מסוג 2, עם הגילוי שתרופות ממשפחת sodium-giucose אותן אנו - Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs)-1 cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) מכנים (1Diabetes/disease modifying drugs (DMDS - משנות פרוגנוזה לבבית וכליתית במטופלים עם סוכרת מסוג 2 (Type-2 diabetes, T2D). באופן כללי, תרופות ממשפחת ^SGLT2i מונעות תחלואה כלייתית (Chronic וחלקן אף (Hospitalization for heart failure; hHF) 12או אשפוזים בשל אי ספיקת לב2־ (kidney disease, CKD הוכחו כמפחיתות תחלואה קרדיוואסקולארית2־4 וחלק מהתרופות ממשפחת GLP-1 RA-H מפחיתות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית - תוצא משולב של אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי או תמותה קרדיווסקולרית - בעיקר באוכלוסיות עם מחלה טרשתית קרדיווסקולרית (Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) או עם מספר גורמי סיכון’*־,'. לשתי קבוצות התרופות האלו יש אפקטים מיטיבים נלווים על גורמי סיכון נוספים - הורדת משקל, שיפור בלחץ הדם, ועם GLP-1 RA גם שיפור מסוים בתפקודי הכבד (טבלה 1)״2־24. טבלה ו. סיכום המידע הקיים בנונע לאפקטים המיטיבים טל תרופות DMD-n SGLT2i GLP-1 RA יעילות בהורדת HbA1c ++ +++ יעילות בהורדת משקל ++ +++ הגנה מבחינה קרדיוסקולרית + +++ הגנה כלייתית +++ + הגנה מבחינת אי ספיקת לב +++ NA

בהתאם, האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, כגון ה-American Diabetes Association) ADA), ה-EASD (European Kidney) KDIGO-m ESC (European Society of Cardiology)-n ,(Association for the Study of Diabetes ממליצים על שימוש בתרופות אלו לצורך הפחתת רמת הסיכון הכלייתי (Disease: improving Global Outcomes והקרדיווסקולרי, גם במטופלים המאוזנים מבחינת רמות הגלוקוז25־27. הנחיות האיגודים לטיפול תרופתי בסוכרת מוצגות באיור 1 2021 25ADA; ובאיור 2 ;2019 26ESC/EASD. הקוראים המעוניינים להעמיק בהבדלים בין האלגוריתמים השונים מופנים לספרות הרלוונטית25■26•28■,2. ניתן להתרשם כי שני האלגוריתמים מורכבים ומסובכים. באופן כללי, ההמלצה לגבי או ASCVD או HF, CKD-b למניעת תחלואה לבבית-כלייתית מוגבלת למטופלים עם סיכון גבוה DMDS^ שימוש עם תחלואה כזו קודמת. הנחיות אלו מבוססות על המסה העיקרית של האוכלוסיות שהשתתפו במחקרים המבוקרים עם הקצאה-אקראית (Randomized controlled trials, RCTS) שהדגימו את ההגנה הקרדיורנלית של תרופות אלו2־7•,•3,־,'. לעומת זאת, עם הזמן מצטברות עדויות נוספות לפיהן DMDS משפרות תוצאים כלייתיים וקרדיווסקולרים גם באוכלוסיות עם סוכרת ורמת סיכון בסיס קרדיווסקולרית וכלייתית נמוכה יותר. מדובר בניתוחים בדיעבד (post-hoc) של מחקרי ה-RCT וכן ממחקרי עוקבה המבוססים על מידע ממאגרי ורשומות רפואיות (0•7(Real world evidence, RWE’־8’. בפרק זה נציג את ההמלצות הקליניות של המועצה הלאומית לסוכרת לטיפול תרופתי ב-ס12. לפי הנחיות אלו, שגם ראו אור לאחרונה בספרות המדעית לאחר ביקורת עמיתים במשותף עם מובילי דעה עולמיים בתחום הטיפול בסוכרת', ההגנה הקרדיורנלית שהודגמה עם DMDS במגוון אוכלוסיות רחב יכולה לסייע לנו לפשט את האלגוריתם לטיפול ב-ט72 (איור 3).

טבלה 2. התרופות המשמשות לטיפול בסוכרת הקיימות בישראל לפי משפחות, תופעות הלוואי העיקריות, והראיות לגבי ההגנה הכלייתית והקרדיווסקולרית

Table legends: $ - medications that are not (yet) available in Israel. / - represents efficacy; E - safety concerns; O - no specific findings.

• Sotaliflozin inhibits both SGLT2 and SGLT1. It was found to associate with diarrhea and hypoglycemic episodes.

״ Saxagliptin treatment was associated with increased hHF than placebo

• " Although incretins based treatment was associated with pancreatitis, several meta-analysis did not confirm these findings.

Abbreviations: AGIs = alpha-glucosidase inhibitor; ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; CI = contraindications; CKD = chronic kidney disease DPP4־i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; DKAs = diabetic ketoacidosis; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonists; GTIs = genital tract infection; hHF = hospitalization for heart failure; MEN2 = multiple endocrine neoplasia, type 2; SGLT2i = sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors; SU = sulfonylurea; TZDs = Thiazolidinedione

איור 1. המלצות ה-ADA ‏(2021) לטיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2.
Glucose-lowering medication in type 2 diabetes.‏Figure 9.1—Glucose-lowering medication in type 2 diabetes: 2021 ADA Professional Practice Committee (PPC) adaptation of Davies et al. (35) and Buse et al. (36). For appropriate context, see Fig. 4.1. The 2021 ADA PPC adaptation of the Fig. 9.1 "Indicators of high-risk or established ASCVD, CKD, or HF" pathway has been adapted based on trial populations studied. ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; CVOTs, cardiovascular outcomes trials; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVH, left ventricular hypertrophy; SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SU, sulfonylurea; T2D, type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione.

מקרא: ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; CKD = chronic kidney disease; CVD = cardiovascular disease; CVOTs = cardiovascular outcomes trials; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA = glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; LVEF = left ventricular ejection fraction; LVH = left ventricular hypertrophy; SGLT2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SU = sulfonylurea; T2D = type 2 diabetes; TZD = thiazolidinedione. Adapted from: American Diabetes Association. Diabetes Care 44.Supplement 1 (2021): S111-S124.; Figure 9.1

איור 2. המלצות 2019) EASD-m ESC-n) לטיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2.
Treatment algorithm in patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease, or high/very high CV risk Treatment algorithms for (A) drug-naive and (B) metformin-treated patients with diabetes mellitus.

מקרא: ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease: CV = cardiovascular; CVD = cardiovascular disease; DM = diabetes mellitus; DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-l-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbAlc = haemoglobin Ale; HF = heart failure; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; SU = sulphonylureas; T2DM = type 2 diabetes mellitus; TZD = thiazolidinedione. Adapted from: Cosentino, Francesco, et al. European heart journal 41.2 (2020): 255-323; Figure 3

טיפול משולב משלב האבחנה

בשל תופעות הלוואי של חלק מן התרופות לטיפול בסוכרת (Glucose lowering agents, GLAS) מהדור הישן, הגישה לטיפול התבססה על קונספט של ״Treat to failure״39. כלומר, לאחר אבחון המחלה יש להתחיל בטיפול עם GLA ממשפחה אחת ובכל פעם שאיזון הגלוקוז יוצא משליטה, יש לשדרג את הטיפול על ידי הוספת תרופה נוספת. פרדיגמה ACCORD, ADVANCE and) שהתקיימו בראשית שנות האלפיים RCT זו התבססה על תוצאות של שלושה מחקרי VADT) בהם איזון גליקמי אגרסיבי (6.0/6.5%>HbA1c) לא בהכרח שיפר תוצאים קרדיווסקולרים ובאחד מהמחקרים (ACCORD) אף הייתה עלייה בתמותה40־42. תרופות ^DMDS, עם פרופיל הבטיחות הגבוה שלהן, מספקות לנו הזדמנות למזג את הגישה הממוקדת ברמות הגלוקוז (גלוקוצנטרית), עם הגישה הקרדיוצנטרית43־45. בהתאם, אנו ממליצים על טיפול המשלב תרופות משתי משפחות כבר משלב האבחון של Early combination therapy) T2D). גישה זו מבוססת על ספרות עדכנית בתחום. בהיבט המנגנוני, טיפול משולב הראה שיפור במרקרים של תפקוד תאי ה-0 בלבלב46. קלינית, אנליזות רטרוספקטיביות47•48, מטא-אנליזה של 15 4’RCTS וכן מחקר RCT ארוך וממוקד בשאלה זו (44(the VERIFY trial־50 - כולם הדגימו כיצד טיפול משולב סביב האבחנה משפר את האיזון הגליקמי לטווח הארוך. מבחינת התשלובת האידאלית, מחקר GRADED שהוצג בכנס ה-ADA2021 הדגים כי במטופלים עם אבחנה יחסית חדשה של סוכרת (פחות מ-10 שנים) שילוב של מטפורמין עם לירגלוטייד (GLP-1 RA) או עם אינסולין הוביל לאיזון גליקמי ארוך טווח יותר מאשר שילוב של מטפורמין עם סיטאגליפטין (DPP-4i) או עם גלימפיריד (סולפנילאוראה); שאלת העדיפות הקרדיווסקולרית של שילוב אחד על פני אחר צפויה להיות מוצגת באנליזות המשך51. כמובן, הבחירה בין ה-DMD השונים נשענת על גורמי הסיכון הנוספים של המטופלים ועל העדפותיהם. למטופלים עם urinary albumin מ"ל/דקה/ 1.73 מ״ר או estimated glomerular filtration rate (eGFR)<90 למשל) CKD^ סיכון 30<(to creatinine ratio (UACR מ״ג/גרם), או סיכון מוגבר לאשפוזים בשל כשל לב (hHF) לפי מדד 1^7-הדסה (המבוסס על תפקוד כלייתי, הימצאות מחלה קורונרית, פרפור עליות או היסטוריה של 52(HF - לכל אלו אנו ממליצים על שילוב של מטפורמין עם SGLT2i. לעומת זאת, למטופלים עם סיכון גבוה ^ASCVD או עם ASCVD מוכה, אנו ממליצים על שילוב של מטפורמין עם GLP-1 RA. שילוב של GLP-1 RA^ SGLT2i מומלץ לאלו הסובלים מהשמנת יתר, עם כי נושא זה עדיין אינו מבוסס בספרות באופן מספק53־56. מספר לא מבוטל של מטופלים יזדקק לבסוף לשילוב המשולש של SGLT2i + GLP-1 RA + מטפורמין. המקום של מטפורמין כקן ראשון לטיפןל בסוכרת< בעיקר עם גורמי סיכק קרדיווסקולריים ׳ נתץ בךיון25.»29,28,2 למשל לפי הנחיות ה-EASD׳׳ESC לשנת 2019, יש להתחיל עם DMD כקו ראשון בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, ולהוסיף מטפורמין רק כקו שני (איור 2). גם הנחיות ה-ADA בשנת 2021 מציינות במפורש שהטיפול בתרופות מקבוצות ה-DMD בחולים עם סיכון לבבי או קרדיווסקולרי מוגבר ינתנו ללא קשר לטיפול קודם במטפורמין או רמות25HbA1c. לדעתנו, המקום החשוב של מטפורמין בטיפול ב-ם72 מבוסס על ניסיון רב-שנים ועל פרופיל תופעות הלוואי המוכר והבטוח יחסית. יתר על כן, כ-80% מהמשתתפים ^RCTS שהראו את היעילות הקרדיורנלית של ה-DMDs השונים טופלו במטפורמין. לדעתנו יש להמעיט בשימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה (SU) הקשורות להיפוגליקמיה ועלייה במשקל. אמנם לא הוכחה עלייה בתמותה קרדיווסקולרית עם su בהשוואה ^Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor 40-5’(DPP, אולם תוצאות של מחקרי עוקבה הדגימו עלייה בסיכון הקרדיורנלי בהשוואה ^34DMDS. התרופות השונות לטיפול ^(T2D (GLAs הקיימות בישראל נכון לשנת 2021, כולל הראיות לגבי ההשפעות הקרדיורנליות שלהן, מוצגות בטבלה 2. איזון נליקמי הדוק החל משלב האבחנה - SGLT2i-1 ihiazoiidinediones (TZDs), DPP-4i, GLP-1 RAS ,הודות לסיכון הנמוך להיפוגליקמיה של מטפורמין אנו ממליצים על איזון גליקמי הדוק, השואף לרמות פיזיולוגיות (Near physiological). כאמור, ערכי המטרה הם נושא שנוי במחלוקת, אולם לדעתנו יש לכוון ל- 6.5%>HbA1c. הבחירה בין DMD-n השונים יכולה להתבסס גם על מידת האיזון הגליקמי הנדרש, כאשר ^GLP-1 RA לרוב יותר יעילות בהורדת רמות HbAic מאשר SGLT2i (טבלה 1). איזון הדוק כזה יאפשר פרקי-זמן ארוכים יותר בין הביקורים ויפחית את הסיכון לאינרציה טיפולית. גישה זו נתמכת על ידי הספרות העדכנית. איזון הדוק בשלבים מוקדמים נמצא קשור בשליטה גליקמית טובה יותר לאורך זמן ובהפחתת סיבוכי סוכרת43י46י48 •58־6°. כמובן, יש להתייחס למכלל גורמי הסיכון של המטופל והמלצות אלו אינן כוללות מטופלים שחוו אירועי היפוגליקמיה וחולים שבריריים (Frail) עם קומורבידיות מורכבת, או עם תוחלת חיים צפויה נמוכה.

איור 3. סכמה לבחירה 2-Glucose lowering agents במטופלים עם סוכות מסוג 2

מקרא: Established ASCVD: Prior proven coronary artery disease, cerebrovascular disease or peripheral arterial disease. Risk factors for ASCVD: Older age (male > 50, female > 55) and one or more risk factor(s) for cardiovascular disease - HTN, hyperlipidemia, (current) smoker. HF: Prior clinical or imaging diagnosis of HFrEF. Risk factors for HF: According to TIMI risk-score. CKD: eGFR<90 ml/ min/1.73 m2 and/or UACR>30 mg/g. Obesity: BMI>30 kg/m2. ASCVD Atherosclerotic cardiovascular disease, HTN Hypertension, HF Heart failure, HFpEF Heart failure with preserved ejection fraction, HFrEF Heart failure with reduced ejection fraction, CKD Chronic kidney disease, eGFR estimated glomerular filtration rate, UACR Urinary albumin to creatinine ratio, BMI Body mass index, SGLT2i Sodium glucose co-transporter type 2 inhibitor, GLP-1 RA Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, DMD Disease/Diabetes modifying drug (either SGLT2i or GLP-1 RA) Adapted from: Mosenzon, Ofri, et al. "From glucose lowering agents to disease/diabetes modifying drugs: a “SIMPLE” approach for the treatment of type 2 diabetes." Cardiovascular Diabetology 20.1 (2021): 1-13. Figure 2

תרופות הניתנות בהזרקה אחת ההחלטות החשובות במהלך הטיפול בחולים עם סוכרת נוגעת לתחילת הטיפול בהזרקה. לפי הנהוג כיום, רוב המטפלים מתחילים עם אינסולין. לדעתנו, ובהתאמה להנחיות העדכניות, רוב המטופלים ירוויחו יותר מהתחלה של טיפול עם GLP-1 RA, ורק מיעוטם עם תחילת טיפול באינסולין. כאשר הזריקה הראשונה אינה יעילה מספיק, יש להעלות את המינונים בהדרגה. בהמשך ניתן להגיע לשילוב של GLP-1 RA עם אינסולין, כשילוב חופשי או ^FRC) fixed-ratio combination; איור 4).

למעשה, אנו ממליצים כי רוב אלו המטופלים באינסולין צריכים לקבל גם GLP-RA, אלא אם קיימת קונטרה-אינדיקציה או תופעות לוואי משמעותיות. שילוב זה משפר את האיזון הגליקמי ומפחית אה תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול באינסולין - היפוגליקמיה ועלייה במשקל'6׳62. יש לציין כי שילוב זה גם מפחית את התלונות הגסטרו-אינטסטינליות הקשורות בטיפול ^GLP-1 RA. עם זאת, בגלל שהשילוב של אינסולין ^GLP-1 RA קשור ביותר סיכון להיפוגליקמיה ועלייה במשקל לעומת GLP-1 RA לבדו, אנו לא ממליצים על טיפול משולב באופן גורף. במטופלים המתייצגים עם 9.0%<HbA1c או כאלה עם היפרגליקמיה תסמינית, אנו ממליצים להתחיל כבר באבחנה בטיפול עם אינסולין. לפי הגישה העדכנית של סיווג האנשים הלוקים בסוכרת ^clusters יש בהחלט קבוצה ספציפית הסובלת מחסר משמעותי ביותר באינסולין וחשוב מאוד שלא לאחר באבחנה שלה ובטיפול הנכון בקבוצה זו- באמצעות אינסולין63. למעשה, קיים חשש שבגלל מגוון האופציות הפומיות, מטופלים אלו לא יזכו טיפול אופטימלי. אגב, לפי מספר דיווחים, טיפול משולב מוקדם של GLP-1 RA עם אינסולין יכול לשפר את מידת האיזון הגליקמי לאורך זמן רב יותר64■“. בשולי הדברים נעיר כי הטיפול באינסולין קצר טווח (Short acting) בקרב חולים עם T2D מצריך שיקול דעת. מצד אחד