המדריך לטיפול בסוכרת - כבד שומני - קשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול - Fatty liver disease and type 2 diabetes - treatment methods

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #4.3: המדריך לטיפול בסוכרת - כבד שומני - קשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול - Fatty liver disease and type 2 diabetes - treatment methods

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	פרופסור שירה זלבר-שגיא, ד"ר חני ישועה, דנה איבנקובסקי-וכקמן, ד"ר מאיה מרגלית, פרופסור אורן שבולת
שם הפרק	כבד השומני - הקשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כבד שומני וסוכרת

הכבד השומני - הקשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול פרוס׳ שירה זלבר-שגיא, ד״ר חני ישועה, דנה איבנקובסקי-וכקמן, ד״ר מאיה מרגלית, פרופ׳ אורן שבולת הצטברות שומן בתוך תאי הכבד נקראת Hepatic steatosis וכאשר היא עולה על 5% מוגדרת התופעה ככבד שומני (Hepatic steatosis .(Fatty liver נובע מצירוף של עודף יצור שומן (ליפוגנזה), הגעה מוגברת של טריגליצרידים מרקמת שומן פריפרי לכבד ותזונה עתירת שומן. גורמים אלה מובילים ל״הצפת" הכבד בשומן, בכמות העולה על יכולת הוצאתו. NAFLD) Nonalcoholic Fatty Liver Disease) (מחלת הכבד השומני-מכ״ש), הוכרה בשנים האחרונות כמחלה המהווה נטל רפואי רב משקל בשל הימצאותה הגבוהה באוכלוסייה הכללית, בשל היותה גורם סיכון משמעותי להתפתחות נזק כבדי ובשל הקשר לתחלואה נלווית. מכ״ש מוכרת כיום כמחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם', הימצאותה המוערכת באוכלוסייה הבוגרת היא 30%-20% ברוב המחקרים2 ולאחרונה דווח אף על 46% בארה״ב? המצאות מכ״ש בקרב הסובלים מהשמנה מגיעה ל-280%-70% ול-74%-50% בחולי סוכרת מסוג 2’. בעבר הקרוב נחשב כבד שומני לממצא מקרי ללא משמעות קלינית. אולם נכון ל-2022 ברור שכ-20%-10% מהסובלים מכבד שומני עלולים לפתח NASH) Non-Alcoholic steato-Hepatitis) (כבד שומני דלקתי-כש״ד), שעשויי להוביל להצטלקות (פיברוזיס) ועד לשחמת על סיבוכיה, כולל סרטן כבד ראשוני. בנוסף, כבד שומני נחשב כיום למרכיב הכבדי של הסינדרום המטבולי וכגורם סיכון מוקדם לסוכרת ולמחלת לב איסכמית. במטא-אנליזה נמצא כי מכ״ש מגביר את הסיכון למחלת לב פי 2 (95% רווח בר סמך 2.3-1.8)4. בנוסף, הודגם כי מכ״ש מגביר את הסיכון לסוכרת פי 3.5 (95% רווח בר סמך 5.4-2.3) באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון ידועים אחרים4. מחקרים נוספים הדגימו קשר בין כבד שומני לבין גידולים מחוץ לכבד, בעיקר במערכת העיכול5׳6.

גורמי סיכון עיקריים לכבד שומני

כבד שומני חינו מחלה מולטיפקטוריאלית שגורמיה ידועים רק בחלקם. בין גורמי הסיכון החשובים ביותר נכללים תעודת לאינסולין ועלייה בשומן בטני עם עלייה ברמת לפטין וירידה ברמת האדיפונקטין. הקשר החזק של מכ״ש עם תעודת לאינסולין ועם הסינדרום המטבולי תועד בהרחבה בספרות ויש ראיות לכך כי תעודת לאינסולין קיימת גם בחולי מכ״ש רזים ולא סוכרתיים7. כמות גבוהה של שומן בטני מהווה גם היא גורם סיכון למכ״ש עקב השפעתה על ויסות השומן בכבד והתגלתה כגורם סיכון חשוב גם בבעלי משקל תקין’. גורם סיכון נוסף, ידוע פחות הוא עליית משקל. במחקר מעקב בן 7 שנים נמצא כי עליית משקל של 5-3 ק״ג הנה גורם קובע בהיארעות של כבד שומני חדש או ברמיסיה של כבד שומני קיים, ללא קשר למשקל התחלתי’. קיימת הסכמה רחבה כי גורמים התנהגותיים מעורבים בפתופזיולוגיה של כבד שומני כשההיבטים החשובים ביותר הינם צריכת אנרגיה מופרזת, הרכב תזונה לקוי ואורח חיים יושבני המהווה גורם סיכון בפני עצמו לכבד שומני. מאפיינים קליניים ואבחון של כבד שומני מרבית המטופלים הם א-תסמיניים, ורוב המקרים של כבד שומני מתגלים באקראי בעת ביצוע בדיקת אולטרסאונד (סונר) או כשמודגמת הפרעה באנזימי הכבד בבדיקות דם שגרתיות. הפרעה באנזימי כבד תופיע בכ-10% מהמטופלים עם כבד שומני ומתאפיינת לרוב בעלייה קלה עד בינונית בטרנסאמינזות עם יחס AST/ALT של פחות מ-1. תיתכן גם עלייה 3-GGT ובשכיחות נמוכה יותר גם בפוספטזה הבסיסית (ALK). לא נמצא קשר בין רמת האנזימים לחומרת המחלה ההיסטולוגית10. ירידה בספירת שורות הדם (בעיקר תרומבוציטופניה), היפואלבומינמיה או הארכת זמן פרותרומבין (PT) עשויים לרמז על נוכחות שחמת כבד. במטופלים ללא הפרעה באנזימי כבד בהם התגלה כבד שומני באקראי בסונר והם א-תסמינים מבחינת מחלות כבד וללא אנמנזה של צריכת אלכוהול מופרזת או נטילת תרופות היכולות לגרום לכבד שומני, ניתן להסיק שמדובר במכ״ש.

תרשים 1

הסבירות למכ״ש עולה בנוכחות הסינדרום המטבולי הכולל השמנת יתר, רמת סוכר גבוהה בצום, סוכרת או דיסליפידמיה. במידה וקיימת הפרעה באנזימי כבד, האבחנה של כבד שומני תתבצע רק לאחר שלילת סיבות משניות אחרות להפרעה באנזימים, כמקובל בספרות, ובעיקר שלילת זיהום בנגיף דלקת הכבד מסוג b או ¹c^,.

ביופסית כבד ואמצעי אבחון לא פולשניים

על אף חסרונות הבדיקה (ביניהם עלות, שונות דגימה, תחלואה ואף תמותה הקשורות בפרוצדורה)¹², ביופסיית כבד היא עדיין הדרך האמינה ביותר לאבחון של כש״ד ופיברוזיס במטופלים עם מכ״ש. יש לשקול ביופסיה בחולים עם מכ״ש ב-3 מצבים עיקריים; א. במטופלים בהם נותרה שאלה אבחנתית אם מדובר בכש״ד או בכש״ד בלבד (לאור ההיארעות הגבוהה של מכ״ש, לא נדיר למצוא מכ״ש במטופלים עם מחלות כבד אחרות) - לדוגמא מטופלים עם הפרעה ניכרת באנזימי הכבד, עם כייל גבוה של נוגדנים אוטואימוניים, ללא תסמונת מטבולית וכיו״ב; ב. לאישוש חומרת הפגיעה ההיסטולוגית בכבד, ג. בגיוס לניסויים קליניים.

קיימים כיום גם אמצעים לא חודרניים להעריך את חומרת ההצטלקות הכבדית, שהינה המדד היחיד שנקשר לתחלואה ותמותה כבדית ולהשתלת כבד במטופלים עם מכ״ש¹⁵•^4,. אמצעים אלו משמשים לסיווג חולים לכאלו המצויים בסיכון גבוה לפיברוזיס משמעותי (F3 - פיברוזיס מתקדם, או F4 - שחמת), שיש להפנות לבירור כבדי שיכלול בחלק לא מבוטל מהמקרים גם ביופסיית כבד, ולכאלו המצויים בסיכון נמוך לפיברוזיס משמעותי (F0 או F1), שאינם זקוקים לבירור כזה. האמצעים הבלתי פולשניים הנהוגים כיום כוללים אלגוריתמים מנבאים המבוססים על בדיקות מעבדה וכגון nafld

ובדיקות הדמיה המעריכות את [Enhanced Liver Fibrosis (ELF) scored Fibrosis Score - NFS, Fibrosis 4 - FIB4

אלסטיות הכבד, שמהן בדיקת הפיברוסקן - Vibration controlled transient elastography) vcte), היא הנפוצה והנחקרת ביותר. חשוב להדגיש, שבדיקות אלה תוקפו בהשוואה לביופסיית כבד; מכיוון שקיימות מגבלות לביופסיית כבר כסטנדרט להשוואה (כגון שונות דגימה, מהימנות בתוך הבודק ובין בודקים), ישנו ערך מקסימום אינהרנטי למידת הדיוק של בדיקות אלה.

אלגוריתמים מעבדתיים: מבין האלגוריתמים המעבדתיים המנבאים, nafld Fibrosis Score (NFS)-m F1B4 נחקרו באופן נרחב באוכלוסיות מגוונות, והינם מומלצים להערכה מוקדמת של מטופלים עם גורמי סיכון מטבוליים ומכ״ש²'•^5,־¹⁷. אלגוריתמים אלו, המבוססים על פרמטרים קליניים ומעבדתיים פשוטים וניתנים לחישוב בקלות, בסיוע מחשבונים אינטרנטיים, Point of care-a, הודגמו כמנבאים תמותה (overall), תמותה קרדיווסקולרית ותמותה הקשורה בכבד (Liver-related mortality) בחולים עם מכ״ש. F1B4 מבוסס על גיל, ast, alt ורמת טסיות, ומתאפיין ב-0.8< (Area under the receiver Operating characteristic (AUROC (שטח מתחת לעקומה, כמה שהוא יותר גבוה וקרוב ל-1 כך הרגישות והסגוליות, כלומר תוקף הבדיקה, טוב יותר). לאבחנה של פיברחיס בדרגה של F3 או NFS-n .F4 מתבסס על גיל, bmi, alt, ast, נוכחות/העדר impaired fasting glucose או סוכרת, ורמת אלבומין. במטא-אנליזה של 13 מחקרים לגבי nfs, שכללה 3,064 חולים עם מכ״ש, דווח על 0.85 auroc לניבוי פיברחיס מתקדם⁴. אלגוריתם מעבדתי נוסף שקיים באופן מסחרי, כרוך בעלות, ומבוסס על בדיקות שאינן מבוצעות באופן רוטיני (procollagen III amino terminal peptide, חומצה היאלורונית ו-!tissue inhibitor of matrix metalloproteinase הינו ^(panel elf (Enhanced liver fibrosis, שדווחו לגביו במטופלים עם מכ״ש auroc, רגישות וסגוליות 0.90, 0.80 ו-0.90, בהתאמה, לאיתור פיברחיס מתקדם^8,. בדיקת ה-ELF אושרה לשימוש מסחרי באירופה ונכנסה להמלצות ה-10£א לשלילת פיברוזיס מתקדם במטופלים עם מכ״ש; נכון לתחילת 2021, היא אינה בשימוש נרחב בישראל.

□-nfs-31 fib4 מוגדרים שני ערכי סף (cut-off); מטופלים בעלי ציון נמוך מערך הסף הנמוך 1.3> ל-£184 ו-1.455-> בבדיקת ⁴NFS-n׳^,1 הינם בסיכון נמוך לפיברחיס מתקדם, אינם זקוקים להערכה הפטולוגית באותה נקודת זמן, ומומלץ לחזור בהם על ההערכה כעבור שנתיים לפי המלצות האיגוד האירופי. במטופלים בעלי ציון גבוה מערך הסף הגבוה (2.67< בבדיקת ה-£164 ו-0.676< בבדיקת ⁴NFS-n•”) קיים חשד לפיברוזיס מתקדם או שחמת, ויש להפנותם להערכה הפטולוגית (הערך הספציפי לחולים עם מכ״ש הינו מעל 2.67 לחשד לפיברוזיס מתקדם). בכ-50%-30% מהמטופלים מתקבל ערך שהוא בין ערך הסף הנמוך לערך הסף הגבוה; במקרים אלו נדרשת הערכה נוספת כדי לקבוע את דרגת הסיכון, ומומלץ להפנות את המטופל להערכה הפטולוגית. elf panels קיימים ערכי סף בדומה ^NFS-m fib4, אך בהנחיות ^nice נקבע ערך סף אחד (10.51) לניבוי פיברחיס מתקדם; במטופלים מבוגרים שבהם תוצאת הבדיקה נמוכה מ-10.51 קיימת המלצה למעקב על ידי בדיקת elf חוזרת לאחר 3 שנים²⁰.

(vibration Controlled Transient Elastography (vcte - פיברוסקן: קיימים מספר סוגים של בדיקות מבוססות Vibration controlled transient elastography (vcte), Acoustic פרמטרים פיזיקליים להערכת אלסטיות הכבד, כגון

(Magnetic resonance elastography (MRE)-I radiation force impulse (ARFI. מביניהן, בדיקת VCTE היא הבדיקה הזמינה והנפוצה ביותר²¹־²⁴. vcte-h מבוסס על עקרונות של אלסטוגרפיה על קולית, ומבוצע על ידי מכשיר פיברוסקן (חברת (Echosens. תוצאת הבדיקה, (lsm (liver stiffness measure, נמדדת בקילו-פסקל (KPa). בדיקת ה-¥07£ תוקפה על פני ספקטרום רחב של מחלות כבד כרוניות ונמצאה עם רמת דיוק גבוהה. יתרונות הבדיקה כוללים: בדיקה קצרה וקלה לביצוע, נסבלת היטב על ידי הנבדקים, ומעריכה נפח כבד גדול פי 200-100 לעומת ביופסיית כבד. במטא- אנליזה של 9 מחקרים על te שכללו 1,047 חולים עם מכ״ש, רמת הדיוק הייתה בינונית עבור 2 < f (רגישות וספציפיות 79% ו-75% בהתאמה), וטובה מאד עבור F3 ו-4ץ (רגישות וספציפיות של 85% ו-85%, בהתאמה, עבור F3; רגישות וספציפיות 92% ו-92%, בהתאמה, עבור) 24 F4). יתרון נוסף של בדיקת הפיברוסקן הוא שברוב המכשירים מתאפשרת מדידה בו זמנית של ערך ה-Controlled attenuation parameter) CAP), שנותן הערכה כמותית של השומן בכבד²².

הגישה לשימוש באמצעי אבחון לא פולשניים

מרבית האמצעים הלא פולשניים שתוארו מתאפיינים בערך מנבא שלילי (npv - negative predictive value) גבוה להעדר פיברוזיס מתקדם, ובערך מנבא חיובי (ppv -positive predictive value) טוב במידה פחותה לניבוי פיברוזיס מתקדם; לאור זאת, מדובר בכלים המאפשרים לסווג באופן אמין מטופלים לקבוצת סיכון נמוך ולהתריע אודות מטופלים עם סיכון גבוה למחלה מתקדמת, שבהם נדרש בירור נוסף. היכולת להבחין באמצעות אמצעים אלו בדרגות פיברוזיס שאינן בקצוות (לדוגמה - בין פיברחיס בדרגה F2 (פיברוזיס משמעותי), F1, או F0 (העדר פיברוזיס) מוגבלת.

חישוב F1B4-n או NFS-n יכול להתבצע במסגרת הרפואית שבה מתקיים המעקב הרגיל אחר המטופל עם סוכרת או סינדרום מטבולי (רפואה ראשונית, מרפאת סוכרת). לפי הנחיות האיגוד האירופי, במטופלים ללא הפרעה באנזימי הכבד עם תוצאת F1B4 או nfs המעידה על סיכון נמוך מומלץ לחזור על בדיקת אנזימי הכבד ועל F1B4 או nfs כעבור שנתיים. מטופלים עם הפרעה באנזימי הכבד או עם תוצאת F1B4 או nfs שהיא מעל לערך הסף התחתון יש להפנות לבירור במרפאת כבד. מטופלים עם תוצאת F1B4 או nfs שהיא indeterminate יופנו על פי רוב לבדיקה לא פולשנית נוספת, כגון vcte; גישה זו נתמכת על ידי מחקרים שהדגימו ששילוב של גישות לא פולשניות מעלה את דיוק הניבוי²⁵■²⁶. במטופלים שבהם הבדיקה השנייה מעידה על סיכון נמוך לפיברוזיס מתקדם הגישה דומה למטופלים שבהם נמצא סיכון נמוך בבדיקת F1B4-n או ה-NFS. הגישה למטופלים עם עדות בבדיקה בלתי פולשנית לפיברחיס מתקדם היא אינדיבידואלית ומותאמת לנתונים הקליניים של המטופל. כשהבדיקה המעידה על פיברוזיס מתקדם היא fib4 או nfs, בחלק מן המקרים תבוצע בנוסף בדיקה לא פולשנית מקו שני (vcte); עם זאת, לאור ספציפיות ^ppv תת אופטימליים של כל האמצעים הלא פולשניים, בהתחשב במשמעות של אבחנה של שחמת כבד למטופל ובמשאבים הנדרשים למעקב אחר מטופל עם שחמת ובהינתן המידע הנוסף שניתן לקבל מביופסיה, מקובל לנקוט בגישה מתירנית בהפניית מטופלים אלו לביופסיית כבד.

בשנים האחרונות מצטברות עדויות שאמצעי אבחון לא פולשניים יכולים גם לנבא תוצאים קליניים (Clinical outcomes) במטופלים עם מכ״ש. בהקשר זה, השכיחות המצטברת (Cumulative probability) של תמותה או השתלת כבד נמצאה קשורה בציון ²’nfs-1 F1B4-n עם ערך ניבויי דומה לשל ביופסיית כבד²⁸; ערכי סף של elf נמצאו מנבאים התקדמות לשחמת כבד ולאירוע דקומפנסציה של שחמת’² ^vcte נמצא מנבא שרידות כוללת (Overall survival) ושרידות ללא

ושינוי baselined vcte-1 elf, nfs, fib4 וחבריו שערכי Sanyai תמותה מסיבוכי מחלת כבד״³. בעבודה נוספת הראו

בערכי vcte-1 nfs לאורך תקופת המעקב קשורים לתוצאים קליניים הקשורים בשחמת: מיימת, דמם משני ליתר לחץ פורטלי, אנצפלופתיה כברית, ציון 15 < meld או השתלת כבד או מוות^,3.

יחסי הגומלין בין כבד שומני וסוכרת

מכ״ש וסכרת הן שתי מחלות מטבוליות שכיחות היכולות ללגרום באופן סינרגיסטי להגברת הסיכון לסיבוכים מטבוליים. גורמים המנבאים מעבר מהשמנה כברית פשוטה (סטאטוזיס) למצב דלקתי-צלקתי בחולי מכ״ש הינם: גיל מבוגר, השמנת יתר, יחס alt/ast גבוה מ-1 ונוכחות סוכרת³². Younossi וחבריו העריכו על סמך מטא-אנליזה שמכ״ש מתקיימת בכ-55% מחולי סוכרת³³. הם גם מצאו שכיחות גבוהה יותר של דלקת וצלקת כבדית בחולים סוכרתיים עם כבד שומני, לעומת חולים ללא סוכרת עם כבד שומני. השכיחות של שחמת בחולים עם סוכרת וכבד שומני, הייתה 25% לעומת 10% בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. בנוסף, שיעורי התמותה מסיבות בבדיות היו גבוהים באופן משמעותי בחולי הסוכרת, לעומת חולים ללא סוכרת⁴? כיום מקובל לחשוב שהקשר בין שתי המחלות הוא דו-כיווני כאשר מכ״ש חינה גורם סיכון לסיבוכים מטבוליים וסוכרת מסוג 2, באופן עצמאי מגורמי סיכון ידועים אחרים⁵?

מחקרים פרוספקטיביים מהשנים האחרונות תומכים בכך שכבד שומני מקדים סוכרת, אפילו באנשים ללא עודף משקל³⁶ ואף הועלתה הצעה כי נסיגה של כבד שומני מפחיתה סיכון להיארעות סוכרת⁷? לעומת זאת, נוכחות סוכרת בחולי מכ״ש נקשרה להתקדמות מהירה של פיברוזיס ותחלואה חוץ כברית קשה יותר⁸?

הסיבה לממצאים הקליניים וההיסטולוגים הקשים יותר בחולים סוכרתיים אינה ברורה, אך קשורה כנראה למצב דלקתי כרוני, עקה חמצונית ושחרור יתר של ציטוקינים הרעילים לכבד. ההסבר לכך הוא שהצטברות שומן בכבד מעכבת את העברת האותות הקשורים לאינסולין בתאי הכבד וגורמת לתנגודת כבדית לאינסולין עם פגיעה בדיכוי ייצור גלוקוז אנרוגני (גלוקונאוגנזה). חולים עם סוכרת ומחלת כבד נמצאים גם בסיכון גבוה יותר להתפתחות סרטן כבד ראשוני’?

כבד שומני כגורם סיכון למחלות לב

מרבית החולים עם מכ״ש לא ימותו ממחלות כבד אלא ממחלות כלי דם ולב (מכ״ל) (-Cardiovascular diseases cvd). מקובל לקבוע שכ-40% ממקרי המוות בחולי מכ״ש הם תוצאה של מכ״ל (אחריהן: סרטן במקום השני, ומחלות כבד במקום שלישי)³⁸.

מספר מחקרים אפידמיולוגים הראו כי כבד שומני חינו גורם סיכון עצמאי למחלה טרשתית. בסקר שכלל 3,166 מטופלים הסובלים מסוכרת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר למחלת לב כלילית (27% לעומת 18%), מחלת כלי דם מוחיים (20% לעומת 13%) ומחלת כלי דם היקפית (15% לעומת 10%) בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני לעומת חולים עם סוכרת בלבד⁴⁰. במחקרים נוספים נמצאה עלייה בשכיחות פגיעה כלייתית ופגיעה עינית בחולי סוכרת עם כבד שומני לעומת חולי סוכרת ללא כבד שומני'⁴. מחקרים נוספים תמכו בקשר בין כבד שומני להתפתחות מחלת לב, כולל מחקר פרמינגהם (Framingham) שהראה קשר לסמנים תת קליניים של מחלת לב בקרב אנשים עם כבד שומני⁴². מחקר מטא-אנליזה שכלל 16 מחקרים עם 34,000 משתתפים הראה שמכ״ש קשור לאירועים קרדיווסקולריים קטלניים ולא קטלניים ושעוצמת הקשר התגברה עם עלייה בחומרת מכ״ש גם לאחר תקנון גורמי סיכון קלאסיים למכ״ל⁴³.

מחקר דומה, שבדק התפתחות מכ״ל בחולי מכ״ש שהוכחה בביופסיה, מצא אף הוא קשר מובהק בין חומרת הפיברוזיס הכבדי לבין התפתחות אירועים קרדיוווסקולרים⁴⁴. למרות האמור לעיל, מחקר שבדק שכיחות אוטמים לבביים ואירועי שבץ מוחי בחולי מכ״ש בקרב 18 מיליון מבוטחים בארבע מדינות אירופאיות לא מצא שכיחות מוגברת של אירועים כאלה לאחר תיקנון לגורמי סיכון מרובים. החוקרים מסכמים שהערכת גורמי סיכון למכ״ל בחולי מכ״ש חשובה, אך צריכה להיעשות בדומה לשאר האוכלוסיה. ראוי לציין ששכיחות מכ״ש באוכלוסיית המחקר הייתה נמוכה יחסית למחקרים אחרים⁴⁵.

נראה כי פרופיל הליפידים הטרשתי, הנפוץ בחולים עם כבד שומני, הוא אחד הגורמים האחראים לקשר למחלות לב. הסבר אפשרי נוסף לקשר בין כבד שומני לפרופיל ליפידים טרשתי הוא שכבד שומני מוביל להיפרגליקמיה ותעודת לאינסולין. במצב זה קיים ייצור כבדי מוגבר של טריגליצרידים וחלקיקי vldl שמוביל באופן שניוני לרמות נמוכות של hdl ועלייה בצפיפות חלקיקי ldl-h. בנוסף, הודגם לאחרונה כי חולי כבד שומני מאופיינים ^Small Dense ldl שנחשב טרשתי במיוחד⁴⁶, ואף נמצא קשר בין מידת חומרת הכבד השומני ומידת חומרת פרופיל הליפידים הטרשתי⁴⁷. הסברים נוספים לקשר בין כבד שומני ומחלות לב טמונים בכך שכבד שומני הינו מצב דלקתי תת קליני. במטא-אנליזה נראה כי כבד שומני מגביר את הסיכון למקרים חדשים של מחלת לב פי 2?

מכ״ש נמצאה קשורה גם להפרעות קצב לבביות כולל פרפור עליות, הפרעות קצב חדריות והארכת qt וכן להפרעות מבניות לבביות כגון הפרעה דיאסטולית והפרעות מסתמיות. ככל שהמכ״ש מתקדמת יותר, ובעיקר ככל שדרגת הפיברחים הכבדי חמורה יותר, כך גדל הסיכון למכ״ל ולסיבוכים לבביים והפרעות קצב. לממצאים אלה חשיבות רבה מכיוון שהם יכולים להסביר חלק מהקשר לתמותה עודפת ממכ״ל בחולים עם מכ״ש⁴⁸.

טיפול

עיקר הטיפול מתמקד במניעה ובטיפול בגורמי הסיכון למחלה הכוללים: השמנה, תעודת לאינסולין, היפר-טריגליצרידמיה, סוכרת ורמות גלוקוז מוגברות בצום (1FG), וכן טיפול בגורמי הסיכון העספים למחלת לב כמו איזון כולסטרול אגרסיבי.

עד כה לא נמצא טיפול תרופתי במכ״ש שהודגם במחקרים כיעיל באופן משכנע ושאומץ באופן גורף. מאחר ששינוי אורח חיים הכולל ירידת משקל ופעילות גופנית נמצא יעיל בהפחתת גורמי הסיכון למכ״ש, הוא הוגדר כקו הראשון של הטיפול במחלה.

ירידת משקל

קיימת הסכמה רחבה כי ירידת משקל מתונה של חצי קילו עד קילו בשבוע מסייעת בשיפור ואף נסיגה מוחלטת של השומן בכבד ואף מסייעת בנסיגה של דלקת וצלקת. כמו כן, ירידת משקל משפרת אנזימי כבד ולעיתים קרובות מביאה לחזרתם לתחום התקין. בניסוי קליני בו נעשה שינוי אורחות חיים במשך שנה הודגם יחס מנה תגובה בין מידת ירידת המשקל ומידת הפחתת בשומן בכבד (שנמדד ^mrs): ירידת 5%-1% ממשקל הגוף הובילה להפחתה של 33% מהשומן הכבדי, ירידת 10%-5% הובילה להפחתה של- 65% מהשומן הכבדי וירידת משקל של מעל 10% הובילה להפחתה של- 80% מהשומן הכבדי⁴⁹.

בניסוי אחר שכלל אף הוא שינוי אורחות חיים במשך 12 חודשים, ירידת משקל של לפחות 7% מהמשקל ההתחלתי הובילה לשיפור היסטולוגי משמעותי במדדי דלקת הכבדית כפי שנמדדה ^nash histological activity score) nas), לגבי צלקת השיפור לא הגיע למובהקות סטטיסטית⁵⁰.

בניסוי אחר בו הושגה ירידת משקל של 10% בממוצע ממשקל הגוף, נצפה גם שיפור מובהק בצלקת לאחר 6 חודשים⁵¹. מחקר נוסף גדול תומך באפשרות של שיפור הצלקת. המחקר נערך בקובה על 261 חולי כש״ד שביצעו ביופסיות כבד חוזרות לאחר 52 שבועות של שינוי אורחות חיים וירידת משקל. כל החולים שרזו בלפחות 10% ממשקלם ההתחלתי שיפרו את רמת הדלקת שלהם (nafld activity score), ל-90% הייתה היעלמות של הכש״ד, ול-45% הייתה רגרסיה של צלקת⁵².

ירידה במשקל מומלצת באמצעות דיאטה מבוקרת, הבחירה בין דיאטה דלת שומן ודיאטה דלת פחמימות יכולה להיות לפי העדפות המטופל. דיאטה דלת פחמימות במשך חצי שנה (אך גם דלה בשומן רווי ומושתתת על עקרונות אכילה בריאה) הובילה לירידת משקל זהה לזו של דיאטה דלת שומן סטנדרטית ולהפחתה זהה בשומן הכבדי וברמות alt בדם⁵³. מטא-אנליזה שסיכמה את המחקרים המעטים שהשוו דיאטה סטנדרטית לדיאטה דלת פחמימות הראתה גם היא שאין הבדל ביעילותן בהפחתת שומן כבדי⁵⁴. חשוב לציין כי בכל המחקרים המוזכרים נעשתה דיאטה מתונה ומאוזנת לפי ההמלצות התזונתיות המקובלות ובשילוב עם פעילות גופנית מתונה.

בדף עמדה שפורסם על ידי האיגוד האירופאי לחקר הכבד ⁵⁵easl, הומלצה ירידת משקל של 7% כטיפול ב-מכ״ש/ כש״ד, כפי שמומלץ על ידי איגודים בינלאומיים אחרים לקבלת תועלת בריאותית¹⁷. בהנחיות לטיפול בכבד שומני שפורסמו על ידי איגוד הכבד האמריקאי, aasld, מושם דגש מיוחד על אורח חיים בריא ומסוכם כי ירידת משקל לבד או בשילוב עם פעילות גופנית מורידה שומן כבדי, כאשר ירידת 5%-3% לפחות ממשקל התחלתי דרושה לשם כך. יחד עם זאת, ירידת משקל גדולה יותר המתקרבת ל-10%-7% דרושה לשיפור הדלקת הכבדית ופיברוזיס nafld activity) ¹²(score. המלצות דומות ניתן למצוא בקווים המנחים שפרסם ^espen ב-⁵⁶2019.

הרכב הדיאטה

על סמך הידע שנצבר ממחקרים הן בבעלי חיים והן בבני אדם נראה כי שינוי הרכב הדיאטה יכול לסייע בטיפול בכבד שומני גם ללא ירידת משקל.

סוג השומן

להרכב חומצות השומן בדיאטה השפעה על מטבוליזם שומן בכבד. בניסויי האכלה רנדומליים בהם נעשתה האכלת יתר בשומן רב בלתי רווי או בשומן רווי נראה כי יש להם השפעה שונה על הכבד: רק הדיאטה עם השומן הרווי גרמה לעליית שומן כבדי וויסצרלי, למרות עליית משקל דומה⁵⁷■⁵⁸. באופן דומה, בניסוי קליני אקראי בן 10 שבועות דיאטה איזוקלורית עשירה באומגה 6 הפחיתה שומן כבדי בעוד שדיאטה איזוקלורית עשירה בשומן רווי העלתה שומן כבדי^,5. בניסוי קליני אקראי בן 3 שבועות שנערך לאחרונה, שומן רווי העלה את כמות השומן הכבדי אף יותר מכמות איזוקלורית של סוכר“. כמו כן, בעבודה שנערכה בישראל בקרב אוכלוסייה כללית נמצא כי לחולי מכ״ש צריכה מופרזת של בשר לסוגיו ללא קשר ^bmi ונטייה לצריכה נמוכה של דגים העשירים באומגה ⁶¹3.

פרוקטוז ומשקאות קלים ממותקים בסוכר או פרוקטוז

סוכר השולחן, הסוכרח, הינו דו-סוכר המורכב מגלוקוז ופרוקטוז. בעבודה שנערכה בישראל נמצא כי חולי מכ״ש צורכים באופן מובהק כמות גדולה יותר של משקאות קלים הממותקים בסוכר וכי הקשר עצמאי מ-⁶¹BMI. בהתבסס על הקשר בין צריכה גבוהה של פרוקטוז עם השמנה וסוכרת וכן ההשפעה על הגברת ייצור השומן הכבדי שיש לדיאטות עתירות פרוקטוז נראה כי חולי מכ״ש צריכים להגביל צריכת פרוקטוז או סירופ תירס עתיר פרוקטח (High fructose com syrup). לכן כדאי להגביל צריכת משקאות קלים, מיצי פירות גם אם טבעיים ומזון עשיר בסוכרוז (דו סוכר המורכב מגלוקח ופרוקטוז). במחקר רחב היקף שכלל 341 חולי מכ״ש שעברו ביופסית כבד נראה כי צריכה יומית של משקאות מכילי פרוקטוז קשורה בסיכון מוגבר (פי 2.5) לכש״ד גם לאחר תקנון לגורמי סיכון אחרים כמו bmi, תנגודת לאינסולין, סך צריכה קלורית ורמות ליפידים וחומצה אורית בנסיוב. מכאן שלפרוקטוז, מעבר להשפעה הליפוגנית הידועה שלו, עשויה להיות גם השפעה פרו-דלקתית ופרו-פיברוטית⁶². מחקר דומה בקרב 271 ילדים הסובלים מהשמנה הראה תוצאות דומות: צריכת פרוקטוז היתה קשורה באופן עצמאי לכש״ד שנראה בביופסית כבד⁶³.

מספר לא מבוטל של מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו קשר בין צריכת משקאות ממותקים ובין כבד שומני לא אלכוהולי^,6•⁶⁴־⁶⁶. קשר כזה הודגם אף במחקר פרמינגהם, שכלל 2,634 איש עם בדיקת ct לאבחון כבד שומני. רמות אנזים הכבד alt נמדדו אצל 5,908 נבדקים. קשר מנה תגובה ברור הודגם בין צריכת משקאות מכילי סוכר ובין כבד שומני, עם עליית סיכון ב-55% בקרב אנשים ששתו משקאות אלו על בסיס יומי לעומת אלו שלא שתו כלל. ממצאים דומים נראו גם לגבי רמות alt. לעומת זאת, לא נראה קשר בין משקאות דיאט (עם ממתיקים מלאכותיים) ובין כבד שומני או ⁶⁷alt. ממצאים אלו נתמכים בתוצאות ניסוי קליני אקראי בו ניתן 1 ליטר של קולה או דיאט קולה או חלב ליום במשך חצי שנה. למרות שחלב וקולה מכילים אותה כמות קלוריות, רק בקבוצת הקולה נצפתה עלייה בכמות השומן הכבדי (לפי הדמיה באמצעות מכשיר הדמיה מגנטית mrs), כלומר ההשפעה טמונה בסוכר שיש במשקה הממותק ולא בהכרח בקלוריות עצמן. הקבוצה שטופלה בדיאט קולה לא הראתה עלייה בשומן הכבדי⁶⁸. מאידך, ישנם ניסויים קליניים שמראים שהפחתת צריכת סוכר מובילה להפחתת שומן כבדי תוך זמן קצר של מספר שבועות^,6•⁷⁰.

באופן מדאיג, השפעת הפרוקטח מתחילה כבר מגיל צעיר. פעוטות שבגיל שנה שתו יותר משני משקאות ממותקים ביום היו בסיכון גבוה לפתח מכ״ש בילדות (בגיל 10) בהשוואה לאלה ששתו פחות ממשקה אחד ביום, ללא תלות במדד מסת הגוף^,7.

מזון מהיר ואולטרא מעובד

אין כמעט מחקרים שבחנו את הקשר בין צריכת מזון אולטרא מעובד כקבוצת מזון ובין כבד שומני, אולם זהו מזון (או שתייה מתוקה) שהוא לרוב עתיר סוכר, שומן רווי ודל בסיבים וויטמינים ולכן אינו מומלץ לחולים עם כבד שומני. נדגמים בריאים שצרכו במסגרת ניסוי קליני לפחות 2 ארוחות מזון מהיר ביום במשך 4 שבועות, עלו במשקלם ב-15%-5% וכמות הטריגליצרידים בכבד עלתה אף היא. רמות alt עלו בממוצע מ-22 ל-97 1/u ול-11 מתוך 18 הנבדקים היו באופן עקבי רמות alt מעל הנורמה מהשבוע הראשון ועד לתום ההתערבות⁷². באופן מעניין, מחקרים שנעשו לאחרונה הדגימו קשר בין צריכה גבוהה של חלבון מהחי ובאופן ספציפי יותר בשר אדום ומעובד ובין כבד שומני בקרב אוכלוסייה כללית⁷³־⁷⁵. בנוסף, צריכה גבוהה של בשר אדום ומעובד נמצאה קשורה במטא-אנליזות גם לרמות גלוקוז מוגברות, סוכרת ולמחלות לב ולכן אינה מומלצת באופן כללי⁷⁶. ייתכן ולא מדובר רק במזון מהיר, אלא גם בדפוס אכילה מהיר. מחקר חתך חדש בקרב 149 גברים ו-159 נשים עם סוכרת מסוג 2 מצא כי התנהגות של אכילה בקצב מהיר בקרב גברים הייתה קשורה עם עלייה בסיכוי למכ״ש⁷⁷, ממצאים אלה צריכים להיתמך במחקרים נוספים.

דיאטה ים תיכונית ותבניות אכילה בריאה דומות

מחקרים פרוספקטיביים גדולים תומכים בקשר בין תבניות אכילה בריאות כמו דיאטה ים תיכונית ודיאטות דומות ומניעת מכ״ש. התמדה לאורך זמן חשובה מאוד לשימור התועלת⁷⁸•^,7. בניסוי קליני אקראי שנמשך שנה וחצי בקרב 278 נבדקים, דיאטה ים תיכונית-דלת פחממות הפחיתה שומן כבדי יותר מדיאטה דלת שומן למרות ירידת משקל דומה בשתי הדיאטות⁸⁰.

שומן חד בלתי רווי (n-9 oleic acid), שנמצא בכמות גדולה בשמן זית והינו אחד ממאפייניה הבולטים של הדיאטה הים תיכונית, מודגם יותר ויותר כבעל תפקיד חשוב בפרופיל המטבולי בבני אדם⁸¹. מקורות נוספים לשומן חד בלתי רווי הינם אגוזים ואבוקדו. לשומן זה השפעה מיטיבה על פרופיל שומנים.

במחקרים בבעלי חיים שמן זית הפחית הצטברות טריגליצרידים בכבד⁸². הדיאטה הים תיכונית הנה תבנית אכילה המאופיינת באכילה מרובה של שומן חד בלתי רווי, בעיקר שמן זית ואגוזים, אכילה מרובה של ירקות ודגים העשירים באומגה 3 ומיעוט אכילה של בשר אדום ודברי מתיקה. בשני ניסויים קליניים אקראיים נמצא כי אכילה לפי עקרונות הדיאטה הים תיכונית במשך מספר שבועות מובילה לירידה משמעותית בשומן הכבדי בקרב חולים עם כבד שומני, יותר מדיאטה דלת שומן רגילה. ההשפעה היתה דומה בחולי סוכרת עם כבד שומני, שם הושם דגש על צריכה מרובה של שומן חד בלתי רווי⁸³־⁸⁵. יש לציין כי בשני הניסויים הדיאטות היו איזוקלוריות ולא חלה ירידת משקל משמעותית עם אף אחת מהדיאטות, כך שהשינוי בשומן הכבדי היה ללא קשר לירידת משקל. שני המחקרים לא כללו ביופסיית כבד ולכן אין אפשרות להעריך את השפעת הדיאטה הים תיכונית על דלקת וצלקת. כמו כן, ניסויים אלו הנם בעלי מדגם קטן וקצרי טווח ולכן דרוש מחקר נוסף בנושא. יחד עם זאת, וגם לאור יתרונותיה הברורים של דיאטה ים תיכונית בירידת משקל, הפחתת הסיכון לסוכרת ומחלות לב, ממליץ האיגוד האירופאי⁵⁵ על דיאטה ים תיכונית כאחת הדרכים לטפל בכבד שומני (ראה טבלה מספר 2). גם בהנחיות של ESPEN-n משנת 2019 ניתנה המלצה לדיאטה ים תיכונית על מנת להפחית שומן כבדי ולשפר רגישות לאינסולין⁵⁶.

מחקר עוקבה בקרב אוכלוסייה קשישה מצא כי היענות לדפוס האכילה המומלץ של ה-WHO (שדומה בעקרונותיו לדיאטה הים תיכונית) הייתה קשורה עם רגרסיה של השומן הכבדי. היענות לדפוס אכילה זה נחשבת כעמידה בקריטריונים הבאים (1) צריכת ירקות ופירות של 400 גר׳/יום לפחות, (2) צריכה של פחות מ-10 גרי סוכר מוסף/יום, (3) אחוז צריכת קק״ל משומן מסך קק״ל נמוך מ-30%, (4) אחוז צריכת קק״ל משומן רווי מסך הקק״ל נמוך מ-10%, (5) אחוז צריכת קק״ל משומן טרנס מסך קק״ל נמוך מ-1% ו-(6) וצריכת מלח נמוכה מ-5 גר׳/יום‘⁸.

טבלה 1. סיכום המלצות הוועדה לטיפול באורחות חיים בכבד שומני לא אלכוהולי לפי רמת הוכחה וחוזק המלצה: A משמעו ניסויים קליניים, B משמעו מחקרים תצפיתיים

המלצות הוועדה	חוזק ההמלצה	רמת ההוכחה
מומלצת ירידת משקל של לפחות 5% ממשקל התחלתי להפחתת השומן הכבדי ולהורדת אנזימי כבד	1	A
מומלצת ירידת משקל של לפחות 0%-7%ו להפחתת דלקת ופיברחיס כבדי	1	A
ניתן לבצע דיאטה דלת פחמימות (בעלת הרכב בריא כולל הגבלת שומן רווי) כחלק מהדיאטות המוצעות לירידת משקל בכבד שומני	lib	A
מומלצת הפחתת צריכת סוכר מוסף והמנעות משתייה ממותקת בסוכר או פרוקטח לטיפול בכבד שומני	1	A
מומלצת דיאטה ים תיכונית לטיפול בכבד שומני (גם ללא ירידת משקל וגם במטופלים במשקל תקין)	1	A
רצוי להפחית שומן רווי לפי ההמלצות לכלל האוכלוסיה על פי עקרונות איגוד הלב האמריקאי, למניעת נזק כבדי ותחלואה לבבית	Ila	A
רצוי להפחית שומן טרנס לפי ההמלצות לכלל האוכלוסיה על פי עקרונות איגוד הלב האמריקאי, למניעת נזק כבדי ותחלואה לבבית	Ila	B
ניתן לצרוך כולסטרול במידה מתונה כמו ההמלצה לכלל האוכלוסיה (קשור לנזק כבדי וסרטן כבד במחקרי חיות ובמחקרים אפידמיולוגיים)	lib	B
מומלצת הגברת פעילות גופנית והפחתת "זמן יושבני" להפחתת שומן כבדי	1	A
רצוי לבצע פעילות גופנית להפחתת NASH ופיברוזיס	Ila	B
מומלץ לבצע פעילות גופנית אירובית להפחתת שומן כבדי	1	A
מומלץ לשלב פעילות גופנית מסוג אימון התנגדות כחלק מהאימון הגופני או לבצע אותה בלעדית במידה ולא ניתן לבצע פעילות אירובית מסיבה כלשהי	1	A
מומלצות תכניות מובנות לשינוי אורחות חיים לדיאטה בריאה ופעילות גופנית סדירה לחולים עם כבד שומני	1	A
ניתן לשקול תוספי אומגה 3 להפחתת טרינליצרידים ושומן כבדי אך לא לטיפול בדלקת או פיברוזיס. בעיקר ניתן לשקול באנשים שאינם אוכלים דגים	lib	A

מיקרונוטריינטים, פירות וירקות

תזונה עשירה בפירות וירקות קשורה עם סיכון נמוך למחלות לב בחולי מכ״ש⁸⁷, חאת הודות לתכולה גבוהה של סיבים תזונתיים, ויטמינים ונוגדי חמצון שאינם ויטמינים כמו פוליפנולים. במחקרים אפידימיולוגיים ישנן ראיות לקשר בין צריכת פירות וירקות ומכ״ש. במחקר חתך בקרב 977 יפנים נמצא קשר עצמאי בין צריכת פירות וירקות לבין מכ״ש, ללא תלות במדד מסת גוף. חשוב לציין כי צריכת הפירות באוכלוסייה זו היא נמוכה ועומדת על 3-1 מנות פרי ביום. משמעות הדבר היא כי אין צורך בהגבלה נוקשה של כמות הפירות היומית במטרה להקטין את צריכת הפרוקטוז בחולי מכ״ש וכי ניתן לשלבם בתזונה מאוזנת בכמות סבירה כמקור לסיבים וויטמינים. מחקר חתך נוסף נערך בקרב 789 ישראליים שעברו בדיקת אולטראסאונד לאבחון מכ״ש ובדיקת פיברוטסט (סמנים בסדום) לאיתור חשד לדלקת ופיברוזיס כבדיים, ובחן את הקשר בין צריכת ויטמינים E וס מהתזונה לבין מכ״ש⁸⁸. נמצא כי צריכה גבוהה של ויטמינים אלו נמצאה קשורה עם ירידה בסיכוי להתפתחות דלקת (כש״ד). המקורות התזונתיים הטובים ביותר של הוויטמינים האלו הם אגוזים, גרעינים, שמנים צמחיים, פירות וירקות. מחקרים נוספים הדגישו את חשיבותם של פוליפנולים, נוגדי חמצון חזקים שאינם וויטמינים ומצויים במזונות צמחיים כגון פירות יער, אגוזים, דגנים מלאים, וכן מצויים בקפה ותה. נמצא קשר מגן בין צריכה גבוהה של פוליפנולים ומכ״ש ותנגודת לאינסולין בתקנון לגיל, מגדר, מדד מסת גוף ומשתני תזונה ואורח חיים נוספים⁸⁹.

סיכום הטיפול התזונתי

תזונה הודגמה באופן ברור כבעלת קשר הדוק עם מכ״ש וכש״ד הן בחיות מעבדה והן בבני אדם ולכן מהווה אמצעי עיקרי לטיפול. ניסויים קליניים מן השנים האחרונות סייעו רבות בהבנת התועלת הגלומה בדיאטה מאוזנת ומתונה, לירידת משקל ופעילות גופנית כטיפול בכבד שומני. רוב המחקרים מעידים על שיפור בשומן הכבדי ובאנזימי הכבד עם ירידת משקל של כ-5%. ירידה של כ-7% ממשקל התחלתי דרושה על מנת לשפר דלקת וירידת משקל של כ-10% מובילה אולי לירידה בצלקה. חשוב לציין כי יש חשיבות רבה לקביעת יעדים ברי השגה לירידת משקל למניעת תסכול ו״שבירת דיאטה" בקרב המטופלים. לפיכך, הדגשת יעילות ירידת משקל צנועה יחסית של 10%-5% ממשקל הגוף כמובילה לשיפור משמעותי ולעיתים אף לנסיגה מלאה של הכבד השומני עשויה לעודד היענות והתמדה בשינוי אורחות החיים. כמו כן, חיזוקים חיוביים צריכים להינתן על כל שיפור בהרכב צריכת המזון ותוספת של פעילות גופנית, החשובים בפני עצמם, ולא רק על ירידת משקל. חולי הכבד השומני, בין אם בעודף משקל או במשקל תקין, צריכים להבין את חשיבות הרכב התזונה הנכון עבורם הכולל הפחתת שומן רווי וטרנס, צמצום סוכר מוסף והימנעות משתייה הממותקת בסוכר או בפרוקטח כולל מיצי פירות. גם פעילות גופנית חשובה לכל החולים ללא קשר למשקלם, וגם תוספת קטנה עשויה להוביל לשיפור קליני.

טבלאות 1,2 מתארות את המלצות עמותת עתיד (עמותת הדיאטניות בישראל) שנכתבו על-ידי פורום גסטרו וכבד של עתיד ופורסמו בשנת 2019 ועודכנו בעת כתיבת הפרק.

פעילות גופנית

במחקר חתך שבוצע בישראל על תת מדגם של סקר הבריאות והתזונה הלאומי הראשון, מב״ת, (350 איש) נמצא כי נדגמים שאובחנו באולטרסאונד כחולים במכ״ש בצעו פחות פעילות גופנית בשעות הפנאי לעומת כאלו שאובחנו כבעלי כבד תקין. הקשר בין פעילות אימון התנגדות שבונה שריר ומכ״ש נותר מובהק גם בתקנון ^⁹⁰bmi. במחקר רחב טווח שכלל 813 איש שבצעו ביופסיית כבד, פעילות גופנית בעצימות גבוהה בלבד (כמו ריצה או שחייה) נמצאה כגורם מגן מפני כש״ד וצלקת מתקדמת, באופן עצמאי מ-BMI״.

במחקר חתך שכלל 24,588 נחקרים אמריקאים נמצא כי ביצוע של 150 דקות ומעלה של פעילות גופנית בשבוע היה קשור עם ירידה של כ-20% למכ״ש ו-30% לפיברוזיס. בנוסף, נמצא קשר מנה תגובה בין משך זמן יושבני לבין עלייה בסיכוי למכ״ש. למעשה אנשים היושבים יותר מ-8 שעות בממוצע ביום נמצאים בסיכוי גבוה ב-21% לפתח מכ״ש בהשוואה לאנשים היושבים מתחת ל-4 שעות בממוצע, באופן עצמאי מסך ביצוע הפעילות הגופנית⁹². במחקר קוהורט גדול בקרב 126 אלף איש, נמצא לאחרונה כי השמנה ורמה נמוכה של פעילות גופנית קשורות בתמותה ממחלות כבד (סיבוכי שחמת או סרטן כבד). אולם, הסיכון המוגבר לתמותה שנבע מהשמנה הופחת משמעותית אצל מי שביצע פעילות גופנית. נמצא כי הליכה בקצב מתון מעל ל-3 שעות בשבוע יכולה להפחית ברבע את מספר מקרי התמותה⁹³.

טבלה 3. סיכום מחקרים אפידמיולגיים שבחנו את הקשר בין צריכת אלכוהול בכמות מתונה של עד 2-1 משקאות ביום (לעומת המנעות משתייה), נזק כבדי, סרטן הכבד ומחלות לב

Author & Year	Design & Population	Steatosis	NASH	Fibrosis	Severe liver event	HCC/CVD
Blomdahl J., Metabolism Clinical and Experimental, 2021 (127)	Cross sectional study N=86 patients with biopsy-proven NAFLD	-	-	Increased risk	-	-
Aberg F., Hepatology 2020 (122)	Cohort study -11y FU N=8,345 subjects with NAFLD	-	-	-	Increased risk	-
Kashiwagi K., Alcohol, 2020(126)	Cross sectional study, N=268 subjects with NAFLD	-	-	Increased risk	-	No association with CVD
Long M., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020(128)	Cross-sectional study N=2,475 from Framingham cohort study	Increased risk (for binge drinking*)	-	-	-	-
Chang Y., Hepatology 2020 (129)	Cohort study-4Y FU N=190,048 subjects without NAFLD	Reduced risk	-	Increased risk	-	-
Chang Y., Hepatology 2019 (120)	Cohort study-8.3Y FU N=58,927 Korean employees	-	-	Increased risk	-	-■
Yamada K., PLOS ONE 2018 (130)	Cross-sectional study N=178 NAFLD	-	Reduced risk	Reduced risk	-	-
Aberg F., Hepatology 2018 (121)	Follow-up data from national registers	-	-	-	Increased risk	-
Hagstrom H., Scand J Gastroenterol 2017(131)	Cross-sectional N=120 NAFLD	-	No association	Reduced risk	-	-
VanWagner LB., Gastroenterology 2017(132)	Cross-sectional N=570 NAFLD					Not protective from subdinical CVD
Moriya A., J of Hepatology 2015 (133)	Prospective -2Y FU N=5297Japanese	Reduced risk	-	-	-	-
Dunn W., J of Hepatology 2012 (118)	Cross-sectional N=582 NASH	-	Reduced risk	Reduced risk	-	-
Ascha MS., Hepetology 2010 (123)	Prospective -3Y FU N=195 NASH- Cirrhosis	-	-	-	-	Increased risk for HCC
Binge drinking defined as >4 and >5 drinks within 24 hours, for women and men, respectively

השמנה בטנית הודגמה באופן עקבי כגורם סיכון משמעותי למכ״ש. מספר מחקרים הראו כי ירידת משקל בעקבות פעילות גופנית באה לירי ביטויי באופן מיוחד ברקמת השומן הבטני וכי למתעמלים יש פחות השמנה בטנית לעומת ביקורות באותו משקל. פעילות גופנית עשויה לסייע בטיפול במכ״ש גם דרך מנגנונים אחרים. פעילות גופנית, ללא ירידת משקל או שינוי הרכב גוף, משרה רגישות לאינסולין ומשפרת מטבוליזם של גלוקוז על ידי העלאת מספר הקולטנים לאינסולין בשריר. בנוסף, פעילות גופנית משפרת מטבוליזם של חומצות שומן. אימון התנגדות נמצא מעלה מסת גוף רזה, מפחית תנגודת לאינסולין והשמנה בטנית ללא קשר לירידת משקל⁹⁴. ניסויים קליניים, ברובם קטנים וקצרי טווח, הדגימו השפעה חיובית של אימון גופני מובנה (ללא דיאטה וירידת משקל) על כבד שומני ואנזימי כבד. אימוני אופניים 3 פעמים בשבוע במשך חודש הובילו לירידה יחסית בשומן הכבדי ב-21% ^mrs ללא שינוי במשקל או בדיאטה⁹⁵. במחקר אחר שכלל פעילות גופנית מתונה יותר - הליכה של כחצי שעה עד שעה, 5-3 ימים בשבוע, במשך 16 שבועות נצפתה ירידה יחסית מתונה יותר של כ-10% בתכולת השומן בכבד ללא ירידת משקל⁹⁶. בשני ניסויים קליניים נוספים, האחד במתבגרים הסובלים מהשמנה” והשני בקשישים בריאים⁹⁸, נצפה שוב אפקט מיטיב של פעילות גופנית אירובית כאשר שניים עשר שבועות אימון הובילו לירידה יחסית בשומן הכבדי בכ-35%. בנוסף, הודגם כי אימון התנגדות בן 12-8 שבועות, שכלל 3 אימונים בשבוע שמשכם 45 דקות, הוביל לירידה יחסית בשומן הכבדי ב-13%-10% וזאת ללא ירידת משקל משמעותית⁹⁹׳¹⁰⁰. בניסוי מבוקר אקראי שהשווה אימץ אירובי לאימון התנגדות שניתן לחולי מכ״ש עם סוכרת 3 פעמים בשבוע במשך 4 חודשים, לא נמצא הבדל מובהק בין שני סוגי האימונים ושניהם נמצאו יעילים בהפחתת השומן הכבדי (כ-30% הפחתה)¹⁰¹.

טבלה 4. סיכום מחקרים אפידמיולוגיים שבחנו את הקשר בין שתיית קפה או צריכת קפאין וכבד שומני לא אלכוהולי

Author Publication year	Type of coffee	N	Steatosis (protective (association	Fibrosis (protective (association
Mikolasevic 1., 2020 (144)	All coffee types	1,998	Yes	Yes
Zhang Y., 2020(145)	All coffee types	401,022	No	-
Soleimani D., 2019(146)	Tea and coffee (not separated)	170	-	Yes
Veronese N., 2018(147)	All coffee types	2,819	No	-
Chen YP., 2019(148)	All coffee types	54,441	Yes	-
Wijarnpreecha K149)2017 ״)	Regular coffee	3,290	Yes	Yes
AlferinkLJM. 2017(150)	All coffee types	2,424	No	Yes
Setiawan VW. 2017(151)	All coffee types	44,576	Yes	-
ImatohT. 2015 (152)	All coffee types	1024	Yes	-
Zelber-Sagi S. 2015(134)	All caffeinated coffee types	347	No	Yes
BambhaK. 2013 (138)	All coffee types	782	No	Yes
AntyR. 2012 (137)	Regular coffee, not espresso	195	-	Yes
Birerdinc A. 2012(153)	Caffeine intake	41,658	Yes	-
Molloy JW. 2012 (136)	Regular coffee	306	No	Yes
Funatsu K.2011 (154)	All coffee types	492	Yes	-
Catalano D. 2010(135)	Espresso coffee	245	Yes	-

בניסוי קליני שבחן איזו עצימות של אימון אירובי ואיזו תדירות הן היעילות ביותר בהפחתת שומן כבדי לא נראה הבדל בין הזרועות ולכן נראה כי כל כמות סבירה של פעילות גופנית, בתדירות ועצימות שנוחות ומתאימות למטופל, טובה יותר מחוסר פעילות²“, זאת בעיקר לאור העובדה שזמן יושבני ממושך נמצא קשור בפני עצמו בהמצאות גבוהה יותר של כבד שומני³“.

ניסוי קליני שנערך בקרב 45 נשים עם השמנה ומכ״ש מצא כי אימץ כוח של 67-60 דק׳ בתדירות של 3 פעמים בשבוע למשך שלושה שבועות הוביל לשיפור באניזמי הכבד ast ו-⁴alt“. בניסוי קליני אחר בקרב 39 מבוגרים עם מכ״ש, השוו את ההשפעה של אימון אירובי או כוח, לעומת קבוצת ביקורת, על פרופיל השומנים בדם. נמצא כי ביצוע שלושה אימוני אירובי או כוח בשבוע של 45 דק׳ יעיל בהפחתת ldl, אך רק אימץ אירובי יעיל להעלאת hdl. בשתי הקבוצות לא היה שינוי ברמות הטריגליצרידים⁵“.

ההשפעה המיטיבה של פעילות גופנית נתמכת במטא-אנליזה של ניסויים קליניים שמחבריה הסיקו כי יש ראיות ברורות להשפעה מיטיבה של אימון גופני על שומן כבדי, ללא ירידת משקל או עם ירידת משקל מינימלית⁶“.

באופן רומה, במטא-אנליזה משנת 2020 שכללה 9 ניסויים קליניים ו-951 נחקרים עם מכ״ש וללא סוכרת נמצא כי הן פעילות אירובית והן פעילות בונה שריר של אימון התנגדות מראות יעילות בשיפור אנזימי הכבד ושומן תוך כבדי⁰⁷'. אין כמעט מחקר שבדק השפעת אימון גופני על היסטולוגיה כברית כולל כש״ד ופיברחיס. אולם, לאחרונה הדגים מחקר קטן עם 16 חולי כבד שומני שעברו ביופסיית כבד חוזרת, כי 12 שבועות של אימון מתון־אינטנסיבי של פעילות גופנית אירובית 5-2 פעמים בשבוע הוביל להפחתת פיברוזיס כבדי⁸“. דרוש מחקר נוסף לאשש ממצאים אלו.

ניתוחים בריאטריים

ניתוחים בריאטרים הם כיום השיטה היעילה ביותר לירידה במשקל’“ ובנוסף, מובילים לשיפור ניכר בסוכרת ואף לרמיסייה״י. שיפור בשני המדדים הללו אמור לגרום לשיפור ניכר במדדי מכ״ש. אכן, במטא-אנליזה נראה כי בעקבות ניתוח בריאטרי חל שיפור בכל המדדים ההיסטולוגיים של שומן, דלקת וצלקת עד כדי העלמותם המוחלטת, אך בסקירה (Systematic review) של Cochrane נטען כי מספר הניסויים ואיכותם אינו מספק ואינו מאפשר הערכת תועלת או נזק של ניתוחים בריאטריים כטיפול בחולי כש״ד. האיגוד האירופאי לחקר הכבד⁵⁵ מסכם כי ניתוח בריאטרי הוא אפשרות טיפולית בחולים שאינם מגיבים לשינוי אורח חיים או לטיפול תרופתי, ושעל-ידי ניתוחים אלה ניתן להגיע לשיפור במדדים מטבוליים לתקופה ממושכת. מחקר עוקבה עם מעקב למשך שנה הראה שיפור בכש״ד ב-85% המהחולים ושיפור בצלקת ב-43%'^". הכותבים מסכמים שצריך לאזן בין התועלת לבין הסיכונים הנובעים מתחלואה בתר-ניתוחית. אותה קבוצה פרסמה לאחרונה תוצאות מעקב לאחר 5 שנים מהניתוח הבריאטרי. ב-84% מהמנותחים הייתה העלמות של מכ״ד ללא החמרה בפיברוזיס, ורמת הפיברוזיס השתפרה בכ-70% מהמנותחים ונעלמה ב-56% מהם. בחולים שהדגימו תוצאות טובות לאחר שנה מהניתוח לא הייתה חזרה של מכ״ד בין 5-1 שנות המעקב²".

בחולים עם השמנה מורבידית יש לעודד ניתוחים בריאטריים בעיקר באלה עם כש״ד וצלקת". האיגוד האמריקאי לחקר הכבד מסכם כי אין התווית נגד לניתוח בריאטרי בחולי מכ״ש וכש״ד, אך לגבי חולים שחמתיים אין די ריאיות לגבי בטיחות או יעילות הניתוח וכן, כי מוקדם מדי להגדיר ניתוח בריאטרי כטיפול ספציפי למכ״ש¹².

בשנים האחרונות נוספו פרוצדורות בריאטריות אנדוסקופיות לארסנל הטיפולים בהשמנה. טיפולים אלה כוללים בלון תוך קיבתי ותפירת קיבה אנדוסקופית. במחקר פרוספקטיבי שפורסם לאחרונה נבדקה השפעת בלון תוך קיבתי ב-21 חולים על שיפור במדדי מכ״ד. המטופלים הראו ירידה במדדים מטבוליים כולל משקל (ממוצע 11.7%+7.7%), ומדדי סוכרת. ניקוד היסטולוגי של מכ״ד השתפר ב-18 מתוך 20 חולים ושיפור בדרגת פיברוזיס של כנקודה אחת ב-15% מהמטופלים. החוקרים מסכמים שבלון תוך קיבתי הביא לשיפור מטבולי והיסטולוגי בחולי מכ״ד³". ניסוי לא מבוקר נוסף, שכלל 26 משתתפים עם כבד שומני ופיברחיס כבדי משמעותי, הראה כי בלון תוך קיבתי במשך 6 חודשים הוביל לירידת משקל, שיפור מטבולי וכן הפחתת שומן כבדי ושיפור בפיברוזיס כפי שהודגם בפיברוסקן⁴". אנדוסקופית⁵". אולם עקב העליה בשכיחות השימוש בפרוצדורה זו, אנו צפויים לראות תוצאות מחקרים נוספים בקרוב.

אלכוהול וכבד שומני (ראה טבלה מספר 3 המסכמת את המחקרים בתחום עד כה).

מחקר בודד הדגים שיפור במדדי השמנה כבדית לאחר תפירת קיבה.

אלכוהול וכבד שומני (ראה טבלה מספר 3 המסכמת את המחקרים בתחום עד כה) להגדרת כבד שומני כלא אלכוהולי יש לשלול ראשית צריכת אלכוהול כרונית של מעל 21 משקאות ממוצעים בשבוע לגבר ו-14 לאישה. חולי מכ״ש צריכים להימנע מצריכת אלכוהול כבדה. שתיית אלכוהול מתונה של ככוס משקה ליום נמצאה קשורה בסיכון מופחת לכבד שומני⁶", כש״ד ואף צלקת¹¹⁷־’". אולם, איכות מחקרים אלו מוטלת בספק, בין השאר בשל היותם מחקרי חתך שלא תקננו למשתנים ערפלנים כגון אורחות חיים. לעומת זאת, במחקרים פרוספקטיביים מאוחרים יותר נראה נזק כבדי של שתיית אלכוהול מתונה¹²⁰■¹²¹. לאחרונה הודגמה התקדמות פיברחיס על פי סמנים ביוכימיים לאורך מעקב פרוספקטיבי בקרב מי ששתו כמות מתונה של אלכוהול (עד 20 גרם אלכוהול ליום) לעומת אלו שלא שתו כלל. כמו כן, הודגם כי שתיית אלכוהול מתונה (פחות מ 20 גרם אלכוהול ליום) קשורה בסיכון מוגבר למחלת כבד מתקדמת (כולל: אשפוז, סרטן כבד או תמותה על רקע מחלת כבד)¹²². הראיות חד משמעיות לגבי שחמת על רקע כש״ד^23,, במקרה זה צריכת אלכוהול בכל רמה שהיא נמצאה מגבירה סיכון לסרטן הכבד. צריך לזכור כי כבד שומני והשמנה יכולים להחמיר את הנזק הכבדי בשתיינים²⁴* ומאידך כי צריכת אלכוהול עודפת עלולה להחמיר נזק כבדי בכבד שומני לא אלכוהולי (למעשה שילוב של כבד שומני אלכוהולי ולא אלכוהולי)¹²⁵. מעניין לציין כי ייתכן וגם לדפוס השתייה יש השפעה. מחקר חתך בקרב 2,475 אנשים מצא כי דפוס בינג׳ binge drinking (קרי 4 משקאות ומעלה לאישה וחמישה משקאות ומעלה לגבר באותה יממה בפרק זמן קצר) קשורה עם עלייה בסיכוי לסטיאטוזיס כבדי, גם אם הכמות השבועית הכוללת נחשבת כמתונה^26,. בהנחיות האיגוד האמריקאי לחקר הכבד משנת 2017 מסוכם כי אין די נתונים על מנת לתת המלצות לגבי צריכת אלכוהול מתונה בחולי כבד שומני, לאור מחסור במחקרים פרוספקטביים ולאור חשש של השפעה מבלבלת של עודף משקל נמוך יותר בקרב אנשים הצורכים אלכוהול באופן מתון¹². לגבי החולים עם שחמת על רקע כבד שומני דלקתי¹²³, במקרה זה צריכת אלכוהול בכל רמה שהיא נמצאה מגבירה סיכון לסרטן הכבד ולכן מומלץ להימנע לחלוטין מאלכוהול⁵⁵. בהנחיות מ-2019 של espen-h מומלץ שחולי כבד שומני ימנעו משתיית אלכוהול לחלוטין⁵⁶. לגבי הטיעון שכמות מתונה של אלכוהול מסייעת במניעת מחלות לב וכלי דם, הרי שהדבר לא הודגם ספציפית בחולי כבד שומני. בפועל, נראה כי ההחלטה נתונה בידי הרופא המטפל ולפי מצב המטופל, בחולים ללא עדות לפיברוזיס משמעותית שרוצים לשתות אלכוהול יש להקפיד על כמות מתונה מאוד ורצוי לבחור ביין. בחולים עם עדות לפיברתיס רצוי להימנע במידת האפשר ובחולים עם שחמת יש להימנע לחלוטין.

קפה וכבד שומני (ראה טבלה מספר 4 המסכמת את המחקרים בתחום עד כה)

בשנים האחרונות פורסמו מספר מחקרי חתך שמצאו השפעה מגינה של קפה מפני צלקת בכבד שומני^34,־^38,. בנוסף, יש גם ראיות ממחקר פרוספקטיבי כי קפה קשור בהפחתת הסיכון לסרטן הכבד’^3, אולם, לגבי השומן הכבדי הראיות סותרות וברוב המחקרים לא נמצא קשר מגן, כולל מחקר שבחן קשר בין צריכת קפה והיארעות כבד שומני באופן פרוספקטיבי^34,.

לאחרונה, נמצא במחקר אפידמיולוגי גדול עם קרוב ל-ססס,500 משתתפים כי צריכת כל סוגי הקפה מגינה מפני מחלת כבד כרונית וכבד שומני, תמותה ממחלת כבד וסרטן כבד (בהשוואה למי שלא שותה קפה כלל)^40,.

המרכיבים בקפה שמגינים מפני צלקת או סרטן הכבד אינם ידועים‘^4, אבל יתכן שאין מדובר בקפאין עצמו אלא בפוליפנולים שיש בקפה או בתרכובות אחרות שמצויות בו^42,׳^43,. כיום אין המלצה לשתיית קפה בחולים עם כבד שומני⁵⁵, אבל גם אין מניעה לשתייה במידה סבירה בקרב מי שרגיל לשתות (כמובן ללא סוכר).

תרופות אנטי סוכרתיות לטיפול בכבד שומני

לאור הקשר המטבולי בין סוכרת לכבד שומני, ניתן לשער שהתערבויות המשפרות את הלקויות המטבוליות בחולי סוכרת כמו שנוי אורחות חיים וטיפול תרופתי בהיפרגליקמיה ודיסליפדמיה יועיל גם במכ״ש. מירב המחקרים בנושא מתמקדים במטפורמין, בטיאזולידינדיונים ובדור החדש של תרופות לטיפול בסוכרת.

ביגואנידים־מטפורמין

התרופה מטפורמין, משמשת היום בתרופת הבחירה הראשונה לטיפול בסוכרת. היא שייכת למשפחת הביגואנידים ועיקר פעילותה היא דרך שיפור התנגודת הכבדית לאינסולין. מבחינת בטיחות השימוש, מדובר בתרופה בטוחה מבחינה כברית, כאשר עד היום דווח על מקרים בודדים של דלקת כבד חריפה בהקשר לטיפול במטפורמין בחולים עם סוכרת. התרופה לא ניתנת באי ספיקת כבד קשה, אי ספיקת לב קשה ובחולים עם הפרעה קשה בתפקודי כליה.

הטיפול במטפורמין במטופלים עם כבד שומני הניב תוצאות סותרות, בחלקם נראתה ירידה באנזימים ושיפור היסטולוגי ובחלקם לא^55,־^58,. עצם השימוש במטפורמין במחלת כבד קשה נותר שנוי במחלוקת. במחקר רטרוספקטיבי שבדק האם המשך טיפול במטפורמין לאחר אבחון שחמת בחולים סוכרתיים משפר תוחלת חיים נמצאה ירידה בתמותה במטופלים סוכרתיים עם שחמת ובעיקר במטופלים שסבלו משחמת על רקע כבד שומני שהמשיכו להיות מטופלים במטפורמין לעומת כאלו שלא טופלו. במחקר זה אף מטופל לא פיתח ^5,Lactic acidosis^,. יתרה מכך, קיימים מספר מחקרים פרה-קליניים הרומזים על פעילות אנטי גידולית של מטפורמין בסרטן כבד. הנתונים בבני אדם מוגבלים למחקרים רטרוספקטיבים"¹⁶■'¹⁶. נכון להיום, אין המלצה להשתמש באופן שגרתי במטפורמין במטופלים עם כבד שומני ללא סוכרת⁵⁵.

גליטזונים-תיאזולידנידיונים-$£ th 1 azoli dn in edion

הגליטזונים הינם קבוצת תרופות המעלות רגישות לאינסולין בתאי שומן פריפריים. התרופות במשפחה זו פועלות כאגוניסטים של PPAR-Gamma) Peroxisome proliferator activated receptor gamma). התרופות הנמצאות היום בשוק הן רחיגליטזון (Rosigiitasone) ופיוגליטזון (Piogiitazone) .

מטא-אנליזה של מספר ניסויים קליניים אקראיים כפולי סמיות שבוצעו בשנים האחרונות הראתה כי מתן תרופה ממשפחת הגליטזונים משפר משמעותית היסטולוגיה כבדית מבחינת מדדי דלקת ורמת שומן במטופלים עם כש״ד לעומת פלצבו^62,. לגבי פיברוזיס התוצאות אינן עקביות. בעוד שמתן רוזיגלטזון גרם לשיפור ברגישות לאינסולין וירידה של אנזימי כבד, ירידה בכמות שומן בכבד ומדדי דלקת כברית, לא נצפה שיפור בדרגת הצלקת בכבד בחולים עם כבד שומני עם או ללא סוכרת. הארכת משך הטיפול משנה לשנתיים לא שיפרה את התוצאות וסוכם כי ללא שינוי באורחות חיים הטיפול התרופתי ברוזיגלטזון לא יוביל לשנוי משמעותי^65,. עובדה זו רומזת שטיפול בעמידות לאינסולין אינו מספיק בחולים עם כבד שומני. יש לציין שלאחרונה פוחת מאוד השימוש ברוזיגליטזון עקב ספקות שעלו בקשר לבטיחות הקרדיוואסקולרית של תרופה זו.

להבדיל מרוזיגליטזון, Aithai וחבריו הראו שמתן פיוגליטזון לתקופה של שנה בחולים עם nash (ללא סוכרת) שיפר גם מדדים מטבולים וגם מדדים היסטולוגיים כולל דרגת צלקת^64,. תוצאות דומות מבחינת שיפור במדדי הפיברוזיס הודגם גם ע״י Cusi ועמיתיו במחקר שכלל 101 חולים עם סוכרת או מצב טרום סכרת וכבד שומני^65,.

בשני ניסויים קליניים נוספים ואחד מהם לתקופה של 96 שבועות, עם זרוע שבדקה גם יעילות של מתן ויטמין E (pivens trial)), מתן פיוגליטזון היה כרוך בשיפור רמות אנזימי כבד, רמת שומן בכבד ושיפור היסטולוגי בחלק ממרכיבי הדלקת, ללא שיפור ברמת הצלקת^66,■^67,. ההנחיה של איגוד הכבד האירופאי⁵⁵ היא לתת פיוגליטזון לחולים עם כש״ד שהוכח בביופסיה עם עדיפות למטופלים עם סוכרת שבה לתרופה יש שימוש רשום. יש להדגיש, שרב המחקרים שחקרו מתן פיוגליטזון בחולים עם כש״ד, היו בחולים ללא סוכרת ולמשך טווחי זמן קצרים. מקובל להיזהר במתן גליטזונים במטופלים סוכרתיים עם עלייה באנזימי כבד ואף קיימת התווית-נגד לטיפול במטופלים עם טרנסאמינאזות מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה^68,.

נוגדי 4-DPP

תרופות מסוג נוגדי 4-dpp מונעות את פירוק האינקרטינים ועל ידי כך מעלות הפרשת אינסולין ומורידות הפרשת גלוקגון. מספר המחקרים שבדקו יעילות קבוצה זו כטיפול בכבד שומני הינו מצומצם. בניסוי קליני קטן בלתי אקראי נמצא קשר בין מתן התרופה לירידה ברמת אנזימי כבד’¹⁶. ובניסוי נוסף אקראי כפול סמויות שנמשך חצי שנה נמצאה ירידה ברמות טריגליצרידים כבדייםס^7,. במחקר נוסף שפורסם ב-2016 וכלל 50 מטופלים עם כבד שומני שחלקם קיבלו סיטגליפטין וחלקם פלצבו למשך 24 שבועות, לא נמצא הבדל משמעותי בין 2 הקבוצות מבחינת אנזימי כבד או דרגת הפיברחיס הכבדית שנבדקה באמצעים לא פולשניים¹⁷¹.

במחקר קטן נוסף שכלל ביופסיות, שוב לא נמצא הבדל בין קבוצת הפלצבו לקבוצה שטופלה בסילטגליפטין מבחינת מדדי פיברחיס^72,. יש לציין כי הפרופיל הבטיחותי של תרופות מסוג נוגדי 4-dpp מצוין.

לסיכום: מספר המחקרים שבדקו את הנושא קטן, ההמלצות לא חד משמעיות ונכון להיום יעילות נוגדי 4-dpp בכבד שומני איננה ברורה והם אינם מומלצים כטיפול ייעודי.

התרופות החדשות לטיפול בסוכרת

אין ספק שאחת מפריצות הדרך המשמעותיות ביותר בתחום הטיפול בסוכרת אירעה בשנים האחרונות עם הכנסת הדור החדש של טיפולים תרופתיים בסוכרת מסוג glp-1 agonist ומעכבי sglt2.

מדובר ב-2 קבוצות של תרופות שבמספר לא מבוטל של מחקרים שכלל מעל 75,000 מטופלים הוכיחו הפחתה של הסיכון לסיבוכים קרדיוווסקולריים משמעותיים (אוטם לבבי, אוטם מוחי ומוות ממחלה קרדיווסקולרית) בחולי סוכרת עם מחלת לב טרשתית ידועה^75,־^75,. בנוסף, הטיפול בתרופות אלו הפחית את הסיכון להתקדמות מחלת כליות בחולים סוכרתיים™-־".

תרשים 2

תרשים 3

GLP-1 Agonists

פעולתם העיקרית של האגוניסטים של קולטני 1-glp הוא שחרור אינסולין מתאי בתא בלבלב ועיכוב שחרור גלוקגון. בנוסף להשפעה ישירה על רמות הגלוקח, נמצא שתרופות אלו משפיעות על תחושת השובע וגורמות לירידה במשקל וכאמור מפחיתות את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים משמעותיים והתקדמות מחלת כליות בחולים הסוכרתיים. במספר מחקרים נמצא שקיימים קולטנים ל-1-glp בתאי בכבד ושקולטנים אלו חשובים בהורדת דרגת סטאטוזיס ¹⁷⁹in vitro, השילוב של תרופה שמורידה תאבון, מפחיתה במשקל ומשפיעה על המטבוליזם של גלוקח יחד עם קיום קולטנים על תאי הכבד, הוביל לבדיקת ההשפעה של קבוצת תרופות זו על כבד שומני. מספר המחקרים שבדק את השפעת האגוניסטים לקולטני 1-glp על כבד שומני מוגבל- חלקם לא כפולי סמיות, חלקם ללא פלצבו, רובם מערב מספר קטן של מטופלים. במטא-אנליזה של 11 מחקרים שכללו כ-950 מטופלים שטופלו למחלת הכבד השומני עם אגוניסטים לקולטני 1-glp שונים בממוצע ל-26 שבועות נמצאה ירידה בכמות השומן הכבדי כפי שנבדק ^mri או ביופסיה, ירידה ברמת אנזימי כבד ושיפור היסטולוגי ללא החמרת פיברוזיס במחקרים שכללו ביופסיה¹⁸⁰. נרחיב על 3 מהמחקרים הגדולים יותר בתחום. בראשון, נבדקה השפעת לירגלוטיד על הכבד.

לירגלוטיד הינו אגוניסט לקולטני 1-glp, הניתן פעם ביום, ולאחרונה נרשם בארה״ב, אירופה וישראל כתרופה כנגד השמנה. במטא-אנליזה גדולה שכללה כ-4,000 מטופלים עם סוכרת מסוג 2, נמצא שטיפול במשך 26 שבועות בלירגלוטיד שיפר באופן משמעותי אנזימי כבד ונסבל בצורה טובה¹⁸¹. ההשפעה הישירה של לירגלוטיד על ההיסטולוגיה הכבדית נבדקה במחקר ה-LEAN. במחקר זה ניתן לירגלוטיד במינון יומי של 1.8 מ״ג בחולים עם מכ״ש. הניסוי היה מבוקר, אקראי, כפול סמיות וכלל 52 מטופלים עם מכ״ד, חלקם עם סוכרת. במחקר נמצא שהטיפול בלירגלוריד הוביל לירידה בכמות השומן הכבדי ושיפור במרקרים היסטולוגיים כמו Hepatocyte ballooning, אבל ללא שינוי משמעותי בדלקת. אף שלא נצפתה נסיגה משמעותית בדרגת הפיברוזיס, דווח על האטה בהתקדמות הפיברחיס במספר גדול יותר של מטופלים שטופלו לעומת כאלו שלא קבלו טיפול¹⁸². במחקר קטן אחר נמצא שטיפול ב-אקסנטיד (Exenatide), אגוניסט 1-glp קצר טווח הניתן פעמיים ביום, שיפר רמות טרנסאמינזות וגרם לירידה במשקל בחולים עם כבד שומני^83,. במחקר כפול סמויות נוסף שפורסם בספטמבר 2020 ^nejm נבדק האם הטיפול בסמהגלוטייד משפר היסטולוגיה כברית בחולים עם מכ״ד. מדובר בבאגוניסט לקולטני 1-glp ארוך טווח הניתן אחת לשבוע. המחקר, כפול סמויות נמשך 72 שבועות, כלל 320 מטופלים עם ובלי סוכרת, עם כבד שומני-מכ״ד ופיברוזיס כבדי בדרגה אחת עד שלוש (מוכח בביופסיה) כשחלקם קיבלו סמהגלוטייד במינונים שונים-0.1,0.2 ו-0.4 מ״ג או קבלו פלצבו. המטרה הראשונית של המחקר הייתה לבדוק שיפור בסמנים ההיסטולוגים מבחינת המכ״ד ללא החמרה של פיברוזיס. במחקר נמצא ש-59% מהמטופלים שקבלו סמהגלוטייד במינון של 0.4 מ״ג תת עורי הראו נסיגה של מכ״ד ללא החמרה במצב הפיברחיס (0.001 >p). המחקר לא הצליח להוכיח שיפור משמעותי סטטיסטי בדרגת הפיברחיס בקבוצה שקיבלה סמהגלוטייד¹⁸⁴. בניסוי אחר שהשווה מתן שילוב של אקסנטיד ואינסולין למתן אינסולין בלבד בחולים עם כבד שומני, השמנת יתר וסוכרת נמצא שבקבוצה שטופלה באקסנטיד ואינסולין הייתה ירידה משמעותית במשקל גוף, היקף מותן ורמות אנזימי כבד לעומת הקבוצה שטופלה באינסולין בלבד¹⁸⁵.

בניסוי נוסף, השוו מתן מטפורמין לאקסנטייד בחולים סכרתיים עם כבד שומני ונמצא יתרון למתן אקסנטייד מבחינת נרמול אנזימי כבד, ירידה במשקל וירידה במדדי דלקת^86,. בניסוי קטן שכלל 21 מטופלים נמצא יתרון לשילוב של פיוגליטזון ואקסנטיד לעומת פיוגליטזון לבד מבחינת הורדת כמות שומן בכבד^,18. נכון להיום, קיים מידע מוגבל לגבי יעילות הטיפול באגוניסטים לקולטני 1-glp בחולים עם כבד שומני וסוכרת. יש מקום לביצוע ניסויים מבוקרים אקראיים גדולים לפני מתן המלצה גורפת.

מעניין לציין שבמספר מחקרים שבדקו את היעילות של לירגלוטיד לעומת מטפורמין או גליקלזיד ל-24 שבועות, נמצא שבכל הקבוצות הייתה ירידה בשומן התוך כבדי אבל הירידה הגדולה ביותר הייתה בקבוצה של הלירגלוטיד. אין כיום המלצה של שום איגוד מקצועי להשתמש בבאגוניסטים לקולטני 1-glp כתרופת הבחירה הראשונה בחולים עם כבד שומני וסוכרת.

מעכבי SGLT2

תרופות ממשפחת מעכבי sglt2 מפחיתות את רמות הסוכר בדם באמצעות מניעת ספיגתו בכליות והפרשתו בשתן. נמצא שמטופלים שנטלו תרופות ממשפחה זו הפחיתו ממשקל גופם ומהיקף המותניים. כמו כן תרופות אלו מסייעות בהפחתת לחץ הדם במידה מתונה. ההשפעה המשמעותית ביותר של תרופות מהקבוצה הזו היא, כאמור, בהפחתה הדרמטית בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים משמעותיים כולל הפחתה באשפחים עקב אי ספיקת לב ובסיכון להתקדמות מחלת כליות בחולים הסוכרתיים. במספר מחקרי מעבדה נמצא קשר בין מתן תרופות אלו לבד או בשילוב עם תרופות מסוג מעכבי 4-dpp לירידה בכמות השומן בכבד ושיפור בדרגת הצלקת הכבדית¹⁸⁸■¹⁸⁹.

מספר מחקרים שפורסמו לאחרונה בדקו את ההשפעה של תרופות ממשפחה זו על כבר שומני במספר מצומצם של חולים עם סברת. נדון בחלק מהם - במחקר הראשון, שכלל 66 חולים עם סוכרת וכבד שומני, נמצא שבמטופלים שקיבלו תרופה ממשפחת מעכבי sglt2 נראה שיפור בכמות השומן הויסצרלי ובמשקל ללא שינוי באנזימי כבד¹⁹⁰.

במחקר השני, שכלל 50 מטופלים עם סכרת וכבד שומני, נמצאה ירידה משמעותית בכמות השומן הכבדי בקבוצת המטופלים שקיבלה Empagliflozin לצד ירידה ברמת ™¹’¹al. מחקר נוסף כפול סמויות שפורסם בשנת 2020 וכלל 84 חולים עם סוכרת חדשה מאוזנת הדגים גם הוא ירידה בכמות השומן הכבדי (נבדק ^mri) במטופלים שקיבלו באמפגליפלוזין במשך 24 שבועות באופן משמעותי יחסית לקבוצת הפלצבו¹⁹².

אחת מתופעות הלוואי החשובות והשכיחות של קבוצה זו של תרופות היא העלייה בשכיחות דלקות בדרכי השתן, הנרתיק ואזור הפין. תופעות לוואי נוספות הינם קטואצידוזיס עם רמת סוכר תקינה, התייבשות ועליה ברמת הכולסטרול. נכון להיום אין הנחיה לתת מעכבי SGLT2 כתרופת קו ראשון לחולים עם כבד שומני וסוכרת.

טיפולים תרופתיים אחרים

כאמור, אין כיום טיפול תרופתי המאושר ע״י גופים רגולטוריים לטיפול במחלת הכבד השומני. מעבר לתרופות לטיפול בסוכרת והשמנה שתוארו לעיל, קיימות מספר תרופות נוספות הנמצאות במחקרים מתקדמים ומיועדות ספציפית לטיפול במכ״ש.

אגוניסטים ^fxr- האגוניסט ^fxr חומצה אבטכולית מאושר לטיפול בדלקת מרתית ראשונית (primary biliary cholangitis-PBC). תרופה זו נוסתה גם כתרופה למכ״ש ותוצאות מחקר flint-h הראו שיפור במדדי דלקת ללא החמרה בפיברוזיס״י.

במחקר פאזה שלישית נוסף בתרופה נבדק השימוש במינונים עולים של חומצה אבטיכולית לעומת פלצבו בכ-2000 חולים עם פיברוזיס בדרגות F1-3, (מתוכם 931 עם פיברוזיס בדרגות (F2-3. תוצאות ביניים של מחקר זה פורסמו. היה שיפור משמעותי תלוי מינון ברמת הפיברוזיס בקבוצות הטיפול מול הפלצבו. לא היה הבדל בהעלמות המכ״ד (nash resolution) בין הקבוצות. החוקרים סיכמו שחומצה אובטיכולית במינון 25 מ״ג גרם לשיפור משמעותי בפיברחיס ומדדי מכ״ד. למרות התוצאות המבטיחות, התרופה לא אושרה בינתיים ע״י ה-.¹⁹⁴FDA

אנלוגים ^fgf19 מחקרים שונים הראו שהרמות של פקטור השיעתוק 19 Fibroblast growth factor נמוכות בחולי מכ״ש ועולות לאחר ניתוחים בריאטריים. זהו סקטור המושפע מ-FXR ומשפיע על יצור מלחי מרה. התרופה אלדפאמין (Aidafamin) נבדקה במחקר פאזה שניה ב-82 חולי מכ״ש שהוכח בביופסיה. התרופה ניתנה בזריקה תת עורית במינונים שונים והראתה שיפור בתכולת השומן בכבד כפי שנמדד בהדמיה¹⁹⁵.

במחקר פתוח וללא קבוצת בקורת הדגימה התרופה שיפור במדדים היסטולוגיים של מכ״ד ללא השפעה על ממדים מטבוליים. בנוסף החולים קיבלו סטטין ע״מ לסתור את תופעת הלוואי הידועה של תרופה זו הגורמת לעליית כלוסטרול‘¹⁹. תרופות נוספות הכוללות אנלוג ^fgf21 הפטוקין המבקר את משק הסוכר, מעכבי (Acetyl C0A carboxylase (ACC

המבקרים Thyroid hormone receptor beta המבקרים את משק הליפידים ואגוניסטים של Stearoyl CoA desaturase•^

את פעולת הורמוני התריס נמצאים במחקר מתקדם. בנוסף מתמקדות חברות התרופות בתרופות להיכולות להביא לנסיגת פיברוזיס, מבין המובילות נמצא מעכב ל-2 ccchemokine receptor שהראה תוצאות מבטיחות במחקרים ראשוניים. סטטינים- מחקרים עדכניים מרמזים שלטיפול עם סטטינים במטופלים עם כבד שומני יש השפעה מיטבית על דרגת השומן והצלקת הכבדית ואף עשוי לנרמל אנזימי כבד^,9,׳¹⁹⁸. בסקירת ספרות של Cochrane שפורסמה ב-2013 נמצאו 2 מחקרים בלבד עם מספר קטן של משתתפים שבדקו באופן ישיר את השימוש בסטטינים כטיפול בכבד שומני. הרושם הוא שסטטינים יכולים לשפר רמת טרנסאמינזות¹⁹⁹. גם בהצהרת מומחים שפורסמה ב-2017 צויין כי אץ התווית נגד למתן סטטינים במטופלים עם כבד שומני, ויתכן אף שלסטטינים יש פוטנציאל להאט את חומרת המחלה הכבדית במטופלים עם כבד שומני ודיסליפידמיה במקביל להורדת הסיכון הלבבי²⁰⁰. יש לציץ שההמלצות המשותפות של האיגודים האירופאים לחקר מחלות כבד, סוכרת והשמנה הן שאמנם סטטינים לא נבדקו בצורה מספקת כטיפול לכש״ד, אבל השימוש שלהם במחלת הכבד השומני הינו בטוח, לא מעלה את הסיכון לנזק כבדי ויתכן אף שמוריד רמת אנזימי כבד⁵⁵.

בהתבסס על הממצאים מהספרות חשוב לציין שאין התוויית נגד למתן סטטינים במטופלים עם כבד שומני. יש לזכור שחלק גדול ממטופלים עם כבד שומני סובלים מתסמונת מטבולית, סוכרת ומחלת לב כלילית וזקוקים לסטטינים כחלק מהטיפול הכולל בגורמי סיכון לבביים.

תוספי מזון

ויטמין E

מספר ניסויים קליניים אקראיים בדקו את השפעת ויטמין E במינונים גבוהים בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. הגדול מביניהם הוא מחקר שפורסם ב-2010 ^pivens trial) nejm) וכלל 247 מטופלים עם כבד שומני ללא סוכרת וללא שחמת, ובו הושוו 3 זרועות: מטופלים שקבלו פיוגליטזון או ויטמין E (במינון של 800 מ״ג ליום) או פלצבו לתקופה של 96 שבועות. נמצא שהמטופלים שקיבלו ויטמין E הראו שיפור ברמת אנזימי הכבד עם שיפור במדדי הדלקת וירידה בכמות השומן הכבדי אך ללא שיפור ברמת הצלקת¹⁶⁷. בניסוי קליני אקראי נוסף, השתתפו 105 חולים עם סברת שחולקו ל-3 קבוצות-קבוצה ראשונה קבלה ויטמין E במינון של 400 מ״ג פעמיים ביום, קבוצה שניה קיבלה ויטמין E במינון של 400 מ״ג פעמיים ביום ופיוגליטזון 45 מ״ג ליום וקבוצה שלישית קיבלה פלצבו. משך המחקר 18- חודשים. מטרת המחקר הייתה לבדוק שיפור היסטולוגי כבדי משמעותי ללא החמרה בדרגת הפיברוזיס הכבדי. בקבוצה שקיבלה טיפול משולב נמצא שיפור היסטולוגי משמעותי עם שפור בדרגת הסטאטוזיס, שיפור בדרגת הדלקת ושיפור בדרגת ה-Ballooning, לעומת הקבוצה שקיבלה ויטמין E בלבד ובה נמצא שיפור בדרגת הסטאטוזיס בלבד. ב-2 הקבוצות לא נצפה שיפור בדרגת הפיברוזיס^,"².

אולם, עצם השימוש בוויטמין E במינונים גבוהים שנוי במחלוקת עקב עדויות לגבי קשר בין צריכתו לעלייה בתמותה²⁰², עלייה בהיארעות אוטם מוחי המורג”²⁰ ועלייה בהיארעות שאת ממאירה של ערמונית²⁰⁴. נכון להיום אין המלצה של easl למתן ויטמין E בחולים עם סוכרת וכבד שומני⁵⁵. בהנחיות של ^¹²aasld וכן בהנחיות מ-2019 של ^espen יש המלצה למתן ויטמין E, אך רק בחולים לא סוכרתיים ועם כש״ד שהודגם היסטולוגיה⁵⁶.

אומגה 3

נערכו מספר ניסויים קליניים אקראיים באיכות גבוהה מבחינת גודל המדגם, משך המעקב וביצוע ביופסיית כבד עוקבת בחלקם, שבחנו השפעת תוסף אומגה 3 בכבד שומני. המחקרים לא הראו תוצאות עקביות, אולי עקב שימוש בתוספים במינונים שונים והרכב שונה של חומצות שומן אומגה 3. אולם, נראה כי תתכן השפעה מיטיבה על השומן הכבדי אך לא על דלקת, צלקת ואף לא על תנגודת לאינסולין²⁰⁵־²⁰⁷. בהנחיות של האיגוד האירופאי לחקר הכבד-EASL משנת 2016 אין המלצה לתת אומגה 3 כטיפול ספציפי בכבד שומני⁵⁵ וכך גם בהנחיות החדשות משנת 2018 של האיגוד האמריקאי לחקר הכבד- (¹²AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, ובהנחיות של ESPENS משנת ⁵⁶2019.

טבלה 5. ניסויים קליניים אקראיים כפולי סמיות שבחנו השפעת תוסף אומנה 3 (שמן דנים) על כבד שומני לא אלכוהולי

Author	Supplement mg/day	Duration (M)	Sample	Improved Steatosis	Improved NASH	Improved Fibrosis
Argo CK, J of Hepatology 2015	EPA&DHA3000	12	34 NASH	Yes	No	No
Sanyal AJ, Gastroenterology 2014	EPA 2700	12	243 NASH	No	No	No
Scorletti E, Hepatology 2014	EPA&DHA4000	15-18	91 NAFLD	Yes	NE	No (by fibrosis score)
Nobili V, Arch DisChild 2011	DHA500or250	6	60 children NAFLD	Yes	NE	NE
הערה: NE מציין כי המדד לא נבדק.

סיכום

הגישה הטיפולית בחולה הסוכרתי עם כבד שומני מתבססת על איתור וטיפול מיטבי במרכיבים נוספים של התסמונת המטבולית, איתור וטיפול בגורמי סיכון לבביים נוספים, הערכת חומרת המחלה הכבדית מבחינת נוכחות צלקת, שחמת או הפטומה על ידי מעקב קבוע הכולל סונר, טיפול בשומן כבדי עצמו על ידי שינוי אורחות חיים וכמובן איזון הסוכרת.

ההמלצות מבוססות הראיות לתזונה ופעילות גופנית בחולי מכ״ש מסוכמות בגרף מספר 1.

המידע שבדף זה נכתב על ידי {{{1}}}