|
|
| שורה 8: |
שורה 8: |
| | |ICD-9={{ICD9|253.0}} | | |ICD-9={{ICD9|253.0}} |
| | |MeSH=D000172 | | |MeSH=D000172 |
| − | |יוצר הערך=פרופ' אילן שמעון{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]] | + | |יוצר הערך=ד"ר יונה גרינמן |
| | |אחראי הערך= | | |אחראי הערך= |
| | }} | | }} |
| − | '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''') היא מחלה נדירה הנגרמת לרוב מהפרשה מוגברת של [[הורמון גדילה]] (Growth Hormone) מ[[אדנומה]] (Adenoma)- גידול שפיר בבלוטת יותרת המוח. מקור השם ביוונית, מהמילים Akron (גפיים) ו-Megas (גדול). המחלה תוארה לראשונה בשנת 1886 על-ידי רופא צרפתי בשם Pierre Marie שתיאר שני חולים עם תסמונת לא מולדת של הגדלת הפנים, הידיים והרגליים ונתן לתופעה את שמה – אקרומגליה{{הערה|שם=הערה1| Marie P. Sur deux cas d'acromegalie: Hypertrophie singuliere non congenitale des extremities superieures, inferieures et cephalique. Rev Med 1886;6:297-333 }}. בעברית נקראת המחלה '''גידלון''' או '''ענקות'''{{הערה|1=[http://www.ima.org.il/harefuah/ViewArticle.aspx?aId=3392 Cutis Verticis Gyrata – סימן נדיר בעור המקדים לגידלון (אקרומגליה)], באתר "הרפואה"}}. | + | '''אקרומגליה''' ('''Acromegaly''') אקרומגליה היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של הורמון גדילה והורמון המטרה ההיקפי שלו insulinlike growth factor 1 (IGF-1). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, עדיין קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה. |
| | | | |
| − | == אפידמיולוגיה == | + | ==אפידמיולוגיה == |
| − | אקרומגליה היא מחלה נדירה עם שכיחות של 40–70 חולים למיליון איש. שכיחות המחלה בגברים ובנשים דומה, והיא מתגלית לרוב בגילאי 30–50. | + | דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5-6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13-14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל -2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה. |
| | | | |
| − | == אטיולוגיה == | + | ==אטיולוגיה== |
| − | ב-95 אחוזים ויותר מהמקרים, המחלה נגרמת על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מאדנומה בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה, Pituitary gland או Hypophysis) אשר מכילה תאים סומטוטרופים (Somatotroph) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Melmed S. Medical progress: Acromegaly. NEJM 2006;355:2558-2573 }}. אדנומות מהוות כ־15-10 אחוזים מכלל [[גידולי בלוטת יותרת המוח]]. בכשליש מאדנומות אילו ניתן למצוא מוטציה סומטית (Somatic mutation) בחלבון ה-Gs-α {{כ}}(Stimulatory G protein alpha sub unit) שגורמת להפרשה מוגברת ולא מבוקרת של הורמון גדילה במקביל לקצב מוגבר של התרבות התאים. במרבית המקרים (75 אחוזים) האדנומות גדולות מ-10 מ"מ (מילימטר), ולכן נקראות מאקרואדנומות (Macroadenoma), ולעיתים הן יכולות להיות ענקיות. במיעוט המקרים, האדנומות קטנות מ-10 מ"מ, ולכן נקראות מיקרואדנומות (Microadenoma) (תמונה 1).
| + | יותר מ -95% מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות somatotroph adenoma. בעד 40% מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח. |
| | | | |
| − | [[קובץ:אקרומגליה1.JPG|מרכז]]
| + | ההורמון ההיפותלמי growth-hormone releasing hormone (GHRH) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו סומטוסטטין מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון גרלין, המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף. |
| | | | |
| − | לעיתים נדירות ביותר המחלה עשויה להיגרם על ידי הפרשה מוגברת של הורמון גדילה מחוץ לבלוטת יותרת המח (Ectopic) או בשל [[גידולי הלבלב|גידולי לבלב]] אשר מפרישים את ההורמון התת-רמתי (Hypothalamic), שנקרא הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH, {{כ}}Growth Hormone Releasing Hormone). הורמון זה, בהתאם לשמו, מגרה הפרשת הורמון גדילה.
| + | ==קליניקה== |
| | + | יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80% מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים כאבי ראש, כאבי מפרקים, הזעת יתר, נחירות ותסמונת התעלה הקרפלית. חולים לעתים קרובות מתייצגים עם יתר לחץ דם, סוכרת מסוג 2 ודום נשימה בשינה. 18% מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד. |
| | | | |
| − | == קליניקה == | + | ==אבחנה== |
| − | המחלה מאופיינת על ידי גדילה גרמית מופרזת עם נפיחות של הרקמות הרכות.
| + | באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר העמסת גלוקוז במהלך בדיקת Oral glucose tolerance tests )OGTT(. מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה במידה והוא לא מדוכא. |
| | | | |
| − | בילדים היא תסתמן בגדילה מופרזת לגובה (ענקות), ובצעירים סביב גיל 20 אופייני למצוא אדנומות ענקיות. ההפרשה המוגברת של הורמון גדילה יוצרת גירוי מתמיד בתאי הכבד לייצור עודף של ההורמון [[פקטור גדילה דמוי אינסולין-1]] (IGF-1, {{כ}}Insulin-Like Growth Factor-1) שהוא האחראי לרוב תסמיני המחלה. אלה כוללים:
| + | ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז. |
| − | *הגדלת כפות הידיים והרגליים, הגדלת הלשון, הגדלת איברים פנימיים
| |
| − | *מראה אופייני גס של הפנים עם עיבוי האף והתבלטות הלסת התחתונה
| |
| − | *התעבות הרקמות הרכות
| |
| − | *הזעת יתר
| |
| − | *כאבי פרקים
| |
| − | *[[יתר לחץ-דם]]
| |
| − | *[[סוכרת משנית למחלות אנדוקריניות - Diabetes secondary to endocrine diseases|עלייה ברמות הסוכר]]
| |
| − | *נחירות והפסקות נשימה
| |
| − | *[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] (Carpal tunnel syndrome) ועוד
| |
| | | | |
| − | כרבע מהאדנומות שמפרישות הורמון גדילה מפרישות גם [[Prolactin]].
| + | יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של הורמוני תריס, קורטיזול, פרולקטין וגונדוטרופינים. |
| | | | |
| − | חלק גדול מהמאקרואדנומות הגדולות מתפשטות מעלה ודוחקות את תצלובת עצבי הראייה (Optic chiasma), וכך הן עשויות לגרום לנזק האופייני בשדות הראייה הצדדיים (Bitemporal hemianopsia). בנוסף, ייגרם נזק למבנה ול[[תפקוד בלוטת יותרת המוח|תפקוד התקין של בלוטת יותרת המוח]], ויידרש מתן תחליפי קבוע לפעילותה, אשר כולל מתן [[הורמוני התריס]], [[גלוקוקורטיקואידים]] (Glucocorticosteroids) ו[[מדדי פוריות ורבייה|הורמוני המין]].
| + | כ-70% מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מ״מ), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית MRI. לעתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH. |
| | | | |
| − | לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים, וזאת בשל [[מחלות לב וכלי דם|תחלואת לב וכלי דם]] מוגברת, [[סוכרת]], יתר לחץ-דם, הפרעות בנשימה, ונטייה מוגברת לפתח גידולים שפירים וממאירים של מערכת העיכול.
| + | ==טיפול== |
| | + | המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מ"ל (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מ"ל בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים. |
| | | | |
| − | == אבחנה ==
| + | כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ10 מ״מ). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי. |
| − | המחלה מתפתחת באיטיות ולעיתים מתגלית במקרה. האבחון מתבסס על נוכחות רמות מוגברות בדם של ההורמונים - הורמון גדילה ו-IGF-1.
| |
| − | האבחנה נעשית באמצעות מדידת רמות מוגברות של הורמון גדילה ו-IGF-1 בנסיוב (Serum). מקובל גם לבצע [[העמסת סוכר]] כדי להראות חוסר דיכוי של הורמון גדילה לפחות מ-1 נ"ג (ננוגרם)/מ"ל (מיליליטר) כהוכחה נוספת להפרשה מוגברת שלו.
| |
| | | | |
| − | בדיקות נוספות שיש לבצע:
| + | ===טיפול תרופתי === |
| − | *הערכה של רמות הורמוני התריס, [[קורטיזול]] (Cortisol),{{כ}} Prolactin, [[טסטוסטרון]] (Testosterone) ו[[גונדוטרופינים]] (Gonadotropins) תאפשר אבחון נזק לתפקוד בלוטת יותרת המוח
| + | אנלוגים לסומטוסטטין, חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ואבני מרה בחלק מהחולים. |
| − | *דימות האוכף הטורקי (Sella turcica) ב[[תהודה מגנטית]] (MRI) יראה את הגודל וגבולות האדנומה
| |
| − | *[[בדיקת שדות ראייה]] בחולים עם אדנומות גדולות תעריך את הנזק לעצבי הראייה, ואת הצורך בטיפול דחוף להצלת הראייה
| |
| | | | |
| − | למרות העיכוב האופייני בזיהוי ובאבחון המחלה, שגם לאור המודעות המוגברת של רופאים למחלה יחסית נדירה זו, מאובחנת בממוצע רק כ-4–8 שנים לאחר הסתמנותה הראשונית, המטרה היא להביא את החולה להפוגה קלינית והורמונלית מלאה במהירות האפשרית.
| + | אופציה טיפולית נוספת היא Pegvisomant - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90% מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנאלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI. |
| | | | |
| − | == טיפול ==
| + | טיפול באגוניסטים לדופמין מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10% מהחולים. |
| − | הטיפול הראשוני המועדף הוא ניסיון להסרה ניתוחית של האדנומה, וכמחצית מהחולים מחלימים. אם לא מושגת הפוגה, החולה מופנה לטיפול תרופתי בתכשיר מסוג [[t:Somatostatin and analogues - H01CB|Somatostatin analog]], שלרוב מדכא את הפרשת ההורמונים לתקינה או קרוב לתקינה. אם גם טיפול זה נכשל, ניתן להעביר את החולה לטיפול חדש יחסית בתרופה שהיא נוגדת להורמון גדילה ומונעת את ייצור ה-IGF-1 בכבד. תרופה זו מורידה לרוב את רמת ה- IGF-1 לגדר התקין.
| |
| | | | |
| − | '''הסרה כירורגית של האדנומה:'''
| + | ==פרוגנוזה== |
| − | | + | חולים זקוקים לעתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל. |
| − | הטיפול הראשוני המומלץ באקרומגליה הוא הסרה כירורגית של האדנומה בניתוח בגישה טרנס-ספנואידלית (Transsphenoidal surgery) (תרשים 1). ניתוח כזה, המבוצע על ידי מנתח נוירוכירורג (Neurosurgeon), יגרום לריפוי בכ-50–60 אחוזים מהמנותחים{{הערה|שם=הערה3| Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly: Endocrinological follow-up of 98 patients. Neurosurgery 2001;48:1239-1243 }}. אחוז הריפוי וירידת רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 לתקינות גבוה במיוחד במיקרואדנומות (80-70 אחוזים מהמנותחים) וקטן מאוד באדנומות מפושטות (כ-20 אחוזים) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. נוסף על כך, ניתוח מאפשר הקלה מהירה של נזק קיים לעצבי הראייה ויכול למנוע נזק תפקודי של בלוטת יותרת המוח. ברוב המקרים שבהם מדובר בגידול מפושט, רמות הורמון גדילה וה-IGF-1 יישארו מוגברות ויידרש טיפול תרופתי קבוע. גם במקרים שבהם לא הושג ריפוי, לניתוח יש תפקיד בהסרה של רקמה גידולית המאיימת על תצלובת עצבי הראייה וכן בהגדלת הסבירות להצלחת טיפול תרופתי בהמשך. חולים שעברו הסרה מוצלחת של אדנומה מפרישת הורמון גדילה בניתוח, מחויבים במעקב רפואי ארוך טווח כיוון שקיימת הישנות של המחלה בחלק קטן מהחולים ב-10 השנים הראשונות שלאחר הניתוח.
| |
| − | | |
| − | '''הטיפול התרופתי:'''
| |
| − | | |
| − | הטיפול התרופתי באקרומגליה מבוסס מאז סוף המאה ה-20 על אנלוגים של Somatostatin.{{כ}} Somatostatin הוא פפטיד (Peptide) בן 14 חומצות אמינו (Amino acids) שמופרש באופן טבעי מההיפותלמוס ובהגיעו לבלוטת יותרת המוח הוא מדכא את רמת הורמון הגדילה באופן יעיל באמצעות היקשרותו לקולטנים ל-Somatostatin (קיימים חמישה במספר) על פני התאים הסומטוטרופיים. קיימים תכשירים מסחריים המבוססים על [[Octreotide]] שנקשרים בעיקר לקולטנים מספר 2 ו-5 ובטיפול ארוך טווח מדכאים הפרשת הורמון גדילה ו-IGF-1 בכ-60 אחוזים ממקרי האקרומגליה לרמות תקינות. טיפול זה, הניתן בזריקות ארוכות טווח (מינון 10–30 מ"ג או במינון של 60–120 מ"ג כל 4 שבועות), מפחית בהדרגה את התסמינים האופייניים לאקרומגליה ומסוגל בחלק גדול מהחולים להקטין את גודל האדנומה{{הערה|שם=הערה4| Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, et al. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272 }}{{הערה|שם=הערה5| Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn J-M, et al. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:299-305 }}{{הערה|שם=הערה6| Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;8:2957-2968 }}. לטיפול זה תופעות לוואי שכוללות [[שלשולים]], [[כאבי בטן]], [[אבני כיס מרה]], וגם [[היפרגליקמיה]] (Hyperglycemia) או [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia) כתוצאה מיכולת ה-Somatostatin לדכא הפרשת [[Insulin]] ו-[[Glucagon]] בלבלב, אך בדרך כלל הטיפול נסבל היטב על ידי החולים. הניסיון מוכיח שחולים המגיבים לטיפול לרוב מדכאים את הפרשת הורמון הגדילה וה-IGF-1 תוך 3–6 חודשים מתחילת הטיפול ואין כמעט מצב של התפתחות עמידות לטיפול אם הושגה כבר יעילות. המצב הרצוי הוא שגם רמות הורמון גדילה וגם ה-IGF-1 ידוכאו לרמות נמוכות, אם היו מוגברות. לעיתים הטיפול משיג דיכוי מלא של ההורמון האחד וחלקי בלבד של השני, למרות הגברת מינון התרופה. כשאין תגובה מספקת לטיפול (ב-40 אחוזים מהמטופלים לאחר כישלון ניתוחי) ניתן לנסות לעבור מתכשיר Somatostatin אחד לתכשיר המקביל השני, אך לרוב יעילות שני התכשירים מאוד דומה ואין יתרון משמעותי לאף אחד מהם.
| |
| − | | |
| − | מקובל לטפל בתכשירים אלה לאחר כישלון ניתוחי קודם (תרשים 1) כטיפול קו שני, אך יש חולים שמקבלים טיפול תרופתי זה כטיפול ראשוני, בלי שנותחו קודם לכן, בהצלחה רבה{{הערה|שם=הערה7|Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release [[t:Octreotide|Octreotide]] on growth hormone, insulin-like growth factor-I and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563 }}. בדרך כלל מדובר בחולים עם סיכון ניתוחי מוגבר, אדנומות מפושטות לסינוסים הקברנוזים (Cavernous sinus) עם סיכוי נמוך להחלמה מניתוח וחולים שאינם רוצים בניתוח. גם חולים אלה מראים הצטמקות של הגידול במקביל לדיכוי רמות ההורמונים לגדר התקין במעל 50 אחוזים מהמקרים.
| |
| − | | |
| − | טיפול ב[[t:Dopamine agonists - N04BC|אגוניסטים של Dopamine]], בעיקר [[Cabergoline]], נוסה בהצלחה מסוימת בחולים עם גידולים מפרישי הורמון גדילה, בעיקר באלה עם אדנומות שמפרישות גם Prolactin, ונמצא יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בלא יותר מ-10–20 אחוזים מהמטופלים. ניתן לשלב תרופה זו עם טיפול באנלוג ל-Somatostatin (תרשים 1).
| |
| − | | |
| − | [[קובץ:אקרומגליה2.JPG|מרכז]]
| |
| − | | |
| − | '''קרינה ממוקדת לאוכף הטורקי:'''
| |
| − | | |
| − | בעבר הופנו חולים עם מחלה פעילה לאחר ניתוח לא מוצלח וטיפול תרופתי לקבלת [[טיפול בקרינה|קרינה]] מכוונת לאדנומה מפרישת הורמון גדילה. קרינה מוסכמת הייתה נהוגה בעבר במנה כוללת של 5,000 עד 6,000 Rad בחלוקה למשך כחודש. זו השיגה הפוגה של המחלה רק לאחר שנים ובמחיר של התפתחות [[תת-תפקוד בלוטת יותרת המוח]] ברבים מהחולים בתוך 10 עשר שנים. הרס של האדנומה בקרינה מכוונת דימות (Radiosurgery, {{כ}}Stereotactic ablation) הנהוגה, מסוגלת להביא לריפוי ביותר מ-50 אחוזים מהחולים תוך שנים ספורות ובסיכון נמוך יותר של פגיעה בלתי הפיכה בבלוטת יותרת המוח. סיכונים נוספים אפשריים של קרינה כוללים נזק בלתי הפיך לעצבי הראייה, פגיעה מוחית קוגניטיבית לאחר שנים, סיכון לפגיעה בכלי דם מוחיים, ו[[גידולי מוח]] משניים (נדירים) באזור הקרינה לאחר שנים רבות.
| |
| − | | |
| − | ;טיפולים תרופתיים חדשניים:
| |
| − | כ-40 אחוזים מהמטופלים באקרומגליה בתרופות ה-Somatostatin אינם משיגים הפוגה הורמונלית ולכן זקוקים לטיפול אחר. בעבר הם הופנו לרוב לטיפול קרינתי. בעשור הראשון של המאה ה-21 פותח תכשיר המבוסס על [[Pegvisomant]], שהוא אנלוג של הורמון גדילה המבוסס על מולקולת הורמון גדילה שעברה שינויים מבניים מסוימים באמצעות הנדסה גנטית. תכשיר זה חוסם את הקולטן להורמון גדילה ומונע את קשירתו לתאים בכבד ולכן מפחית מאוד את ייצור IGF-1 בכבד. ה-Pegvisomant נמצא בעולם בשימוש בחולי אקרומגליה ובישראל נרשם ונכלל בסל התרופות משנת 2008 כטיפול תרופתי קו שני לחולי אקרומגליה. התרופה ניתנת כזריקה תת-עורית פעם ביום במינון של 10–20 מ"ג ומורידה את רמת ה-IGF-1 במהירות לנורמה בכ-80–90 אחוזים מהמטופלים שעמידים לתכשירי ה-Somatostatin{{הערה|שם=הערה8| Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. NEJM 2000;342:1171-1177}}{{הערה|שם=הערה9|van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754-1759 }}, תסמיני המחלה פוחתים במקביל לירידת רמת ההורמון. בניגוד לתכשירי ה-Somatostatin, רמת הורמון הגדילה אינה מדוכאת (אלא עולה פי 2–3) ומסת הגידול אינה מושפעת מהטיפול ואינה מצטמקת לרוב, אך גם אינה גדלה. לפיכך יש להימנע מטיפול בתכשיר זה בחולים עם מסה גידולית שמסכנת את עצבי הראייה, או לשלב אז תכשיר זה עם אנלוג ל-Somatostatin. רמות הסוכר יורדות לרוב תוך כדי הטיפול. בישראל יש כמה עשרות חולים המטופלים בתכשיר, לאחר כישלון טיפולי באנלוגים ל-Somatostatin.
| |
| − | | |
| − | נבדק תכשיר מקבוצת האנלוגים ל-Somatostatin, ה-[[Pasireotide]]{{כ}} (SOM-23) שנקשר בזיקה טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5{{הערה|שם=הערה10| Bruns C, Lewis I, Briner U, et al. SOM230: A novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707-716 }} ועשוי להיות יעיל בדיכוי הורמון גדילה ו-IGF-1 בחלק מהחולים שלא מגיבים לאנלוגים הקיימים{{הערה|שם=הערה11|van der Hoek J, de Herder WW, Feelders RA, et al. A single-dose comparison of the acute effects between the new somatostatin analog SOM230 and Octreotide in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:638-645 }}. תכשיר זה נבדק בהצלחה במחקר שלב 2, ובמחקר שלב 3 ניתן בזריקה כל 4 שבועות לכמה מאות חולים עם אקרומגליה בהשוואה לזריקות Octreotide, לפני מתן אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי לרישום התרופה. חלק מהמטופלים בתכשיר זה פיתחו סוכרת משמעותית הדורשת טיפול תרופתי.
| |
| − | | |
| − | == פרוגנוזה ==
| |
| − | לחולים עם אקרומגליה תוחלת חיים קצרה יותר של בכ-10 שנים ביחס לבני גילם אם אינם מטופלים. כמחצית מהחולים עם אקרומגליה מחלימים בעקבות ניתוח. האחרים מטופלים תרופתית באנלוגים ל-Somatostatin שיעילים בכ-60 אחוזים מהמטופלים. 40 האחוזים הנותרים מתוכם יכולים להשיג הפוגה בטיפול ב-Somavert . אפשרות נוספת היא קרינה ממוקדת לאזור האוכף הטורקי. תרופות חדשות למחלה נמצאות בהליכי פיתוח שונים ויגדילו בעתיד את מגוון האפשרויות הטיפוליות.
| |
| | | | |
| | ==ביבליוגרפיה== | | ==ביבליוגרפיה== |
| שורה 91: |
שורה 56: |
| | * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה | | * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=4158&sheetid=270 אקרומגליה – כיוונים חדשים בטיפול במחלה], מדיקל מדיה |
| | | | |
| − | {{ייחוס|פרופ' אילן שמעון, המכון האנדוקריני, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה}} | + | {{ייחוס|ד"ר יונה גרינמן}} |
| | | | |
| − | <center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2011, גיליון מס' 24–25, מדיקל מדיה'''</center>
| |
| | | | |
| | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] |
| | [[קטגוריה:פנימית]] | | [[קטגוריה:פנימית]] |
| | [[קטגוריה:מדיקל מדיה]] | | [[קטגוריה:מדיקל מדיה]] |
| אקרומגליה
|
| Acromegaly
|
|
|
|
|
| שמות נוספים
|
ענקות, גידלון
|
|
| ICD-10
|
Chapter E 22.0inusl
|
|
| ICD-9
|
253.0
|
|
| MeSH
|
D000172
|
|
| יוצר הערך
|
ד"ר יונה גרינמן
|
|
|
|
אקרומגליה (Acromegaly) אקרומגליה היא הפרעה נדירה המאופיינת בהפרשת יתר של הורמון גדילה והורמון המטרה ההיקפי שלו insulinlike growth factor 1 (IGF-1). ברוב החולים עם מצב זה יש אדנומה בבלוטת יותרת המוח המפרישה הורמון גדילה, והם סובלים מתחלואה נלווית נרחבת, כמו גם ירידה באיכות החיים בעת האבחנה בגלל עיכובים משמעותיים בזיהוי ההפרעה. למרות השיפור באבחנה והדיוק של בדיקות הורמון גדילה, IGF-1 וההדמיות, עדיין קיים עיכוב משמעותי באבחון וניהול המחלה.
אפידמיולוגיה
דיווחים מצביעים על כך שהשכיחות של אקרומגליה עולה (מ-5-6 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 1971 ל-1989, ל-13-14 מקרים על כל 100,000 אנשים בין 2012 ל -2014), מה שככל הנראה נובע משיפור בטכניקת האבחון, העלאת המודעות למחלה ועליה בהישרדות של חולים שקיבלו טיפול ניתוחי ותרופתי טוב יותר. רוב החולים מאובחנים בעשור החמישי לחיים, אם כי מספר גדל והולך של חולים מבוגרים (בגיל מבוגר מ-65 שנים) מאובחנים עם אקרומגליה.
אטיולוגיה
יותר מ -95% מהחולים עם אקרומגליה יש אדנומה שפירה בבלוטת יותרת המוח, המתפתחת מתאי ה-somatotroph שבדרך כלל מייצרים הורמון גדילה בבלוטה. לכן, אדנומות אלה נקראות somatotroph adenoma. בעד 40% מהאדנומות הסומטוטרופיות, זוהתה מוטציה סומטית בחלבון Gs-α, שמגבירה ההפרשה של הורמון הגדילה וגורמת לחלוקה לא מבוקרת של התאים בבלוטת יותרת המוח.
ההורמון ההיפותלמי growth-hormone releasing hormone (GHRH) מגרה ייצור של הורמון גדילה, ואילו סומטוסטטין מדכא הפרשת הורמון גדילה. ההורמון גרלין, המיוצר במערכת העיכול, גם הוא מעודד הפרשה של הורמון גדילה. השפעות רבות של הורמון גדילה מתווכות על ידי הורמון המטרה שלו, IGF-1, שמתווך את השינויים הקשורים בגדילה המתרחשים בגוף.
קליניקה
יש לחשוד באקרומגליה על בסיס מספר סימנים ותסמינים קליניים. הגדלה וגסות של תווי פנים נחשבות פתוגנומוניות, והן קיימות אצל יותר מ-80% מהאנשים עם אקרומגליה. ביטויים נפוצים אחרים כוללים כאבי ראש, כאבי מפרקים, הזעת יתר, נחירות ותסמונת התעלה הקרפלית. חולים לעתים קרובות מתייצגים עם יתר לחץ דם, סוכרת מסוג 2 ודום נשימה בשינה. 18% מהמטופלים מדווחים על פגיעה בשדות הראייה. עם זאת, חלק מהאנשים עשויים לסבול מתסמינים קלים בלבד.
אבחנה
באופן כללי, אבחון ביוכימי של אקרומגליה נקבע על בסיס ריכוזים גבוהים של IGF-1 בסרום והיעדר דיכוי של הורמון גדילה לאחר העמסת גלוקוז במהלך בדיקת Oral glucose tolerance tests )OGTT(. מדידה אקראית של ריכוז הורמון גדילה אינה מועילה כשלעצמה, כיוון שהורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית, בעל זמן מחצית חיים קצר מאוד ומשתנה בתגובה לגורמים פיזיולוגיים ולא פיזיולוגיים. ה-OGTT משקף מנגנון פיזיולוגי של דיכוי הורמון גדילה באמצעות עיכוב GHRH או השראת שחרור של סומטוסטטין (או שניהם) בתגובה להעמסת גלוקוז של 75 גרם, ומהווה כסמן מדויק להפרשה לא תקינה של הורמון גדילה במידה והוא לא מדוכא.
ריכוז IGF-1 תקין בבדיקות מעבדה (המתוקננים לפי גיל ומין) מספיק ברוב החולים כדי לשלול אקרומגליה פעילה, בעוד שריכוז IGF-1 גבוה מאוד בחולים עם סימנים ותסמינים של עודף הורמון גדילה מבסס את האבחנה. מטופלים עם ריכוז IGF-1 גבוה במקצת צריכים לעבור בדיקת אישור עם OGTT כדי להראות היעדר דיכוי של הורמון גדילה בתגובה להעמסת גלוקוז.
יש להעריך את תפקוד בלוטת יותרת המוח בצורה כוללת בבירור אקרומגליה, ועל כן יש למדוד גם רמות של הורמוני תריס, קורטיזול, פרולקטין וגונדוטרופינים.
כ-70% מהאדנומות הסומטוסוטרופיות הן מאקרואדנומות בעת האבחנה (קוטר מעל 10 מ״מ), וניתן לזהות אותן בקלות בהדמיית MRI. לעתים רחוקות מפספסים מיקרואדנומות על-ידי שימוש בטכניקות MRI מודרניות. לעיתים, חולים עשויים להראות כי ה-sella turcica ריק בהדמיה, עקב אפופלקסיה קודמת של בלוטת יותרת המוח, טיפול באדנומה, או, לעתים רחוקות מאוד, אקרומגליה הנובעת מהפרשה אקטופית של GHRH.
טיפול
המטרה הטיפולית העיקרית היא נורמליזציה של ריכוזי IGF-1 בתקנון לגיל המטופל והפחתת ריכוזי הורמוני גדילה לריכוז הקטן מ-1.0 ננוגרם/מ"ל (או קטן מ-0.4 ננוגרם/מ"ל בבדיקות הרגישות במיוחד להורמון). נורמליזציה זו נקשרה לתוצאות בריאותיות חיוביות לטווח ארוך. מטרות טיפול נוספות כוללות הקטנה של האדנומה, הקלה על תסמינים, ניהול סיבוכים והפחתת תחלואה נלווית, יחד עם שיפור באיכות החיים.
כריתה כירורגית של אדנומה היא הקו הראשון לטיפול עבור רוב החולים, והיא עשויה להוביל לריפוי מיידי או להפוגה במחלה, במיוחד עבור מיקרואדנומות (גידולים הקטנים מ10 מ״מ). גם כאשר הריפוי אינו אפשרי, ניתוח debulking גורם לירידה מהירה בהורמון הגדילה ומגביר את היעילות של תרופות אדג'ובנטיות. טיפול תרופתי מצוין בעיקר עבור מחלה הנמשכת גם לאחר הניתוח, בעוד הקרנות שמורות בדרך כלל כאפשרות קו שלישי בחולים שאינם מגיבים כראוי לטיפול תרופתי, או שיש להם גידול אגרסיבי יותר. טיפול תרופתי ראשוני נמצא בשימוש הולך וגובר במדינות רבות, והוא משמעותי בחולים שלא סביר שיגיעו לריפוי כירורגי.
טיפול תרופתי
אנלוגים לסומטוסטטין, חלבון המופרש מההיפותלמוס ומדכא הפרשה של הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח באופן טבעי, עובדים על ידי קשירה קולטנים לסומטוסטטין על תאי האדנומה כך שהם מדכאים הפרשה של הורמון גדילה ואף מפחיתים את נפח הגידול במקרים מסוימים. תרופות אלה יכולות להוריד את ריכוזי הורמון הגדילה ולנרמל את רמות IGF-1 באחוז משמעותי מהחולים. הם משמשים לרוב כקו שני לאחר שטיפול כירורגי לא הוביל לתוצאה הטיפולית הרצויה, או כטיפול קו ראשון במצבים ספציפיים, כגון התוויות נגד לניתוח או גידולים פולשניים. יש להמשיך את הטיפול בהם ללא הגבלת זמן, ותופעות הלוואי כוללות הפרעות גסטרו-אינטסטינליות ואבני מרה בחלק מהחולים.
אופציה טיפולית נוספת היא Pegvisomant - על ידי חסימת קולטני הורמון גדילה בפריפריה, מעכב את פעילותו של הורמון הגדילה ושל ייצור IGF-1. הוא יעיל מאוד, מנרמל את רמות IGF-1 ביותר מ-90% מהחולים, והוא משמש בדרך כלל כאשר אנאלוגים של סומטוסטטין נכשלים. חלק מהחולים עשויים לחוות עלייה קטנה בנפח הגידול מה שמצריך ניטור בהדמיות MRI.
טיפול באגוניסטים לדופמין מייצב במידה מתונה את התסמינים של אקרומגליה ומפחית רמות של הורמון גדילה, אך טיפול זה מנרמל את רמות IGF-1 רק ב-10% מהחולים.
פרוגנוזה
חולים זקוקים לעתים קרובות לטיפול רב-מודאלי הכולל טיפול כירורגי, תרופתי ואף הקרנות כדי להגיע באופן אופטימלי ליעדי הטיפול, להפחית תחלואה עודפת ולשפר את איכות החיים הכוללת של המטופל.
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יונה גרינמן
כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק 