טיפול תרופתי באפילפסיה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טיפול תרופתי באפילפסיה (כפיון)
'
ICD-10	Chapter G 40.-Chapter G 41.
ICD-9	345
MeSH	D004827
יוצר הערך	ד"ר מיכאל דובלין וד"ר יהודית מנליס

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

גישות להתחלת טיפול

ערך מורחב – בחירת הטיפול התרופתי הראשוני באפילפסיה - Starting antiepileptic drug treatment

Annegers וחבורתו אבחנו וטיפלו בחולי אפילפסיה במרכז הרפואי ברוצ'סטר מינסוטה בין השנים 1935 ועד 1974. הם עקבו כ 20 שנה אחר כל חולה חדש שנכנס לטיפולם. ב 1974 פרסמה הקבוצה את מחקרם שסיכם את גישתם לאבחון וטיפול. כ 65% מכלל החולים הגיעו לרמיסיה שנמשכה לפחות 5 שנים. אצל 50% מתוכם הופסק לחלוטין טיפול תרופתי ללא הישנות המחלה.

במחקר של Shorvon וחבורתו נראה כי 38% מהחולים נזקקו לטיפול תרופתי אחרי 15 שנה מאבחון המחלה.

משני מחקרים גדולים אלה ניתן לראות כי הפרוגנוזה הכללית לטווח ארוך של המחלות הפרכוסיות, (ל 20 שנה ומעלה), היא טובה. השאלה המתבקשת מהנתונים הסטטיסטים האלה היא, האם קיימת השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על המהלך הטבעי של המחלה. למעשה, אין אנו יודעים בביטחה באם אנו שולטים בעזרת התרופות על הפרכוסים בלבד או שאנו משנים את מהלך המחלה ומשפרים את הפרוגנוזה בעזרת הטיפול.

קיימים מספר דיווחים סותרים על הפרוגנוזה של של חולה, לאחר פרכוס ראשון בנוגע לנקודה, באם הוחל טיפול מיידי או לא. המגמה בעולם היא כי אין מקום להתחיל טיפול תרופתי לאחר התקף פרכוס יחיד. ישנו קונצנזוס בדבר הצורך לחכות ולצפות באירוע נוסף כדי לבסס את האבחנה הקלינית. באם אובחנו שני התקפי פרכוסים אפילפטיים סמוכים, דהיינו פחות משנה האחד מהשני, מקובל להתחיל בטיפול תרופתי.

במקרים בהם טווח הזמן בין שני התקפים עולה על שנה, התחלת טיפול תרופתי חייבת להישקל בקפידה. מיעוט ההתקפים מהווה סיבה חשובה לשקול את הצורך בטיפול תרופתי בעל תופעות לוואי רבות הניתן על פי רוב לשנים רבות. ההסכמה הכללית בצורך בטיפול, לאחר פרכוס שני, נובעת מהעובדה כי ההסתברות הסטטיסטית, לאחר פרכוס כללי או מוקדי שני, לפרכוסים נוספים גבוהה מאוד, ונעה בין 60-80% כתלות בסוג הפרכוס. לעומת זאת, הסיכוי לפרכוס נוסף לאחר פרכוס ראשון הוא כ 30% בלבד, ממצא שאינו מצדיק התחלת טיפול תרופתי מיידי.

טבלה II שיקולי התחלת טיפול תרופתי

	טיפול תרופתי	גורמים המשנים את הגישה הטיפולית
חולה בסיכון גבוה לפתח אפילפסיה	לא מטפלים	נזק מוחי מתקדם. לאחר ניתוחי מוח.
פרכוס בודד (single seizure)	לא מטפלים	הפרעה אפילפטית ב EEG.
לאחר פרכוס שני	מונוטרפיה	פרכוסים בטווח רחב האחד מהשני (מעל שנה). זיהוי גורמים אטיולוגיים - סמים, תרופות, אלכוהול והיענות ירודה של החולה לטיפול התרופתי.

התחלת טיפול תרופתי מיידית לאחר כל פרכוס תהיה מוצדקת אך ורק אם יוכח כי התחלת טיפול יכולה לשנות את המהלך הטבעי של המחלה.

סימן היכול להצביע על הצורך בהתחלת טיפול תרופתי הוא בהופעת פרכוסים בטווחי זמן ההולכים ומתקצרים המהווים סימן לאפילפסיה פרוגרסיבית ההולכת ומתקדמת.

תרופות אנטיאפילפטיות

מבוא

טיפול תרופתי הוא הטיפול האפקטיבי והזמין ביותר (במקרים מסוימים, חייב להינתן למשך כל החיים).

מאז תחילת המאה ה-21, בוצעו מחקרים רבים ותצפיות רבות על היחס בין הסיכון והרווח שבנטילת תרופות אלה. כמו כן, נלמדו הסיכונים מחד והרווח מאידך כלפי תרופות ספציפיות הניתנות למחלות אפילפטיות ספציפיות.

ידוע כי לטיפול רב-תרופתי (פוליתרפיה) אין כל עדיפות על טיפול חד תרופתי (מונותרפיה. ב-90% מהמקרים ניתן לשלוט היטב בפרכוסים עם תרופה אנטיאפילפטית אחת. מחשבה זו היוותה, בעשור האחרון, פריצת דרך ביחס לטיפול במחלות האפילפטיות. מתוך ידיעה שלכל התרופות האנטיאפילפטיות תופעות לוואי, הרי שטיפול בתרופה בודדת יכול לשפר את איכות החיים מבלי לשנות את יכולת השליטה בפרכוסים.

מטרת הטיפול התרופתי אינה להעלות את רמת התרופה בדם אלא, להפסיק את התקפי הפרכוסים, במינימום תופעות לוואי, ולהדגים כי החולה אינו מגיע לרמה הנחשבת לרעילה.

בחל בסוף המאה ה-20, הוחל בניטור יעיל של רמות התרופות בדם. הניטור, שיפר באופן ניכר את השליטה על רמת התרופה בדם. שליטה טובה על רמת התרופה מאפשרת מעקב אחר היענות החולה לטיפול, אחר השפעת התרופה על הפרכוסים ברמות שונות של תרופה בדם וכך להימנע מרמה רעילה. ניתן גם לבדוק את רמת התרופה החופשית בסרום (למעשה את רמת התרופה הפעילה) וכך, לשלוט בצורה טובה יותר על המינון הניתן לחולה.

יש להימנע משימוש יתר בבדיקות הניטור של רמות התרופה בדם, מכיוון שחשיבות ההשפעה הקלינית של התרופה על החולה ותגובתו לתרופה, במינונים שונים גדולה יותר מחשיבות רמת התרופה בדם.

התחלת טיפול תרופתי אנטיאפילפטי

בהתחלת טיפול תרופתי אנטיאפילפטי, יש לתת תרופה אחת בלבד, במינון נמוך ולהעלות את המינון בהדרגה עד לשליטה מלאה בפרכוסים. מטרת הטיפול היא השגת שליטה טובה על הפרכוסים במתן במינון מינימלי של תרופה. (ראו טבלה IV - התרופות חולקו לקו הגנה ראשון ושני). החלוקה נקבעה על פי שני קריטריונים. האחד על פי יעילות התרופה למחלה ספציפית והשני על פי הרעילות היחסית של התרופות.

טבלה IV הטיפול באפילפסיות

פרכוסים כלליים	קו הגנה ראשון	קו הגנה שני
אבסנסים פשוטים	VPA, ESM, LAM	BZP
מיוקלונוס של גיל הנעורים	VPA	PHB, LAM
אפילפסיה טונית קלונית בהתעוררות	VPA	CBZ, PHT, LAM
II פרכוסים חלקיים	קו הגנה ראשון	קו הגנה שני
אפילפסיה חלקית	CBZ ,VPA	PHT, PHB, SAB, LAM
אפילפסיות לא מסווגות	CBZ ,VPA, LAM	PHT, PHB, SAB

מקרא

• VPA - SODIUM VALPROATE
• CBZ - CARBAMAZEPINE
• PHT – PHENYTOIN
• PHB - PHENOBARBITONE
• ESM – ETHOSUXIMIDE
• BZP - BENZODIAZAPINES
• SAB - SABRIL
• LAM - LAMOTRIGIN

יש חשיבות בהתאמת התרופה לתפקוד החולה, בשל תופעות לוואי הכוללות ישנוניות, ירידה בקשב, הפרעה קוגניטיבית ושינויים מנטליים, היכולים לגרום לירידה ניכרת באיכות החיים. תרופות קו ההגנה הראשון כוללות שלוש תרופות Valproic acid Carbamazepine ו Lamotrigin. לשלוש התרופות תופעות לוואי מועטות, המאפשרות שליטה טובה בפרכוסים מבלי לפגוע בתפקודו התקין של החולה. התרופות מהדור השלישי כגון Lamotrigin הולכות ותופשות מקום חשוב כתרופות קו הגנה ראשון בהתאם לסוג הפרכוס וסוג המחלה.

טבלה I - פעילות פרמקולוגית של התרופות האנטיאפילפטיות

שם התרופה	אחוז ספיגה	פיזור L/Kg	קשר לחלבון (%)	העלמות t (ש')	דרך פינוי	הערות
CARBAMAZEPIN	איטי 75–80	0.8-1.6	70-78	8-24 כרוני	מטבוליזם בכבד	זירוז הפינוי על ידי הפעלת מערכת אנזימים בכבד
CLOBAZAM	מהיר 90-100	0.7-1.6	87-90	10-30	מטבוליזם בכבד	טולרנס מהיר התלקחות המחלה בהפסקת התרופה
CLONAZEPAM	מהיר 80-90	2.1-4.3	80-90	30-40	מטבוליזם בכבד	סדטיבי טולרנס מהיר
ETHOSUXIMIDE	מהיר 90–95	0.6-0.9	0	20-60	מטבוליזם בכבד 75%, היתר מופרש ללא שינוי	פינוי מהיר יותר בילדים
PHENOBARBITONE	איטי 95-100	0.5-0.6	48-54	72-144	מטבוליזם בכבד 75%, היתר מופרש ללא שינוי	סדטיבי אינדוקציה של אנזימים בכבד
PHENYTOIN	איטי 85-95	0.5-0.7	90-93	9-40	מטבוליזם בכבד	תלות בין הפינוי למינון התרופה
PIRIMIDONE	מהיר 90-100	0.4-0.8	20-30	4-12	מטבוליזם בכבד 60%, היתר מופרש ללא שינוי	Phenobarbital המטבוליט העיקרי
SODIUM-VALPROATE	מהיר 100	0.09-0.17	88-92	7-17	מטבוליזם בכבד המטבוליטים פעילים	דיכוי הפרוק מחלבון הקישור במינון עולה
LAMICTAL	מהיר 100	0.8-1.2	55	22-36	מטבוליזם בכבד	יש לשנות מינון בהתאם לתרופות מוספות
VIGABATRIN	מהיר 60-80	0.6-1.0	0	5-7	מופרש ברובו ללא שינוי	ארוך טווח קשר לא הפיך ל GABA

טבלה II - עקרונות טיפול אנטיאפילפטי בילדים

שם התרופה	מינון יומי מ"ג ל ק"ג	מספר פעמים ביום	T 1\2	רמה רצויה בדם
CARBAMAZEPIN	ילדים : 7-15	X3		8-12Mg/L
DIAZEPAM	ילוד : 0.1-0.3 IV, IM	לפי צורך	60-107	NA
	תינוק: 0.1-1.0	לפי צורך	10-12
	ילדים: 0.2-2.0	X3	14-22
ETHOSUXIMIDE	ילדים: 20-60	X1-2/d	4 - 30	50-100Mg/L
PHENOBARBITONE	העמסה 20 מ"ג \ק"ג ואחר כך מתן: IV, IM			15-40Mg/L
	ילוד : 3-5	X 2/d	35-200
	תינוק: 5-8		20-70
	ילדים: 2-5		20-80
PHENYTOIN	העמסה 20 מ"ג \ק"ג ואחר כך מתן: IV, IM			10-20Mg/L
	ילוד : 3-5	X2-3	30-60
	תינוק: 5-8	X3-4	2-7
	ילדים: 2-5	X2-4	2-20
PIRIMIDONE	ילדים : 10-15 מ"ג\ק"ג	X2/d	5-16	5-12Mg/L
LAMICTAL	העמסה: 2 מ"ג\ק"ג\ (בתוספת לולפוראל יש להתחיל מ 0.2 מ"ג\ק"ג\יום)	X2/d	22-36	N.A
SODIUM-VALPROATE	ילדים: 20-60 מ"ג\ק"ג	X3-4/d	7-10	50-125Mg/L

טבלה III - עקרונות מתן תרופות אנטיאפילפטיות למבוגרים חלק א'

שם התרופה	סוג הפרכוס	מינון התחלתי מ"ג	מינון יומי מ"ג	ממוצע החזקה מ"ג	מספר פעמים ביום	רמה רצויה בדם
CARBAMAZEPIN	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	100-200 X2/d	800Mg	400-2000Mg	X2-4/d	10-14Mg/L
CLOBAZAM	טיפול משלים לאפילפסיה רפרקטורית	10Mg ללילה	20Mg	10-40Mg	X1-2/d	NA
CLONAZEPAM	פרכוסים מיוקלוניים וסטטוס	0.5 - 1 Mg	4Mg	2-8Mg	X1-2/d	NA
ETHOSUXIMIDE	אבסנס	500Mg	1000Mg	500-2000Mg	X1-2/d	40-100Mg/L
PHENOBARBITONE	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	30-60Mg	120Mg	60-240Mg	X1-2/d	40-100Mg/L
PHENYTOIN	חלקי וכללי (טוני-קלוני) וסטטוס	100-200Mg	300Mg	100-700Mg	X1-2/d	10-20Mg/L
PIRIMIDONE	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	125-250Mg	500Mg	250-1500Mg	X1-2/d	5-12Mg/L
SODIUM-VALPROATE	בעקר לפרכוסים כלליים	X2/d ‏Mg‏ 200	1000Mg	400-3000Mg	X2/d	50-100Mg/L

טבלה III - עקרונות מתן תרופות אנטיאפילפטיות למבוגרים חלק ב'

FELBAMATE||פרכוסים חלקיים וכלליים|||400Mg X3/d|3000Mg||1800-4800Mg||X2-3/d||NA

שם התרופה	סוג הפרכוס	מינון התחלתי מ"ג	מינון יומי מ"ג	ממוצע החזקה מ"ג	מספר פעמים ביום	רמה רצויה בדם
GABAPENTIN	פרכוסים חלקיים וכלליים	300Mg/d	2000Mg	900-3600Mg	X3-4/d	NA
LAMOTRIGIN (*)	רחב טווח לרוב הפרכוסים	50Mg/d	500Mg	300-700Mg	X2/d	NA
TOPIRIMATE	בעיקר לפרכוסים חלקיים	50Mg/d	600Mg	400-800Mg	X1-2/d	NA
VIGABATRIN	קו שני לפרכוסים חלקיים	500Mg X2/d	3000Mg	2000-4000Mg	X2/d	NA

(*) בטיפול משולב עם Valproic acid, יש להתחיל בחצי המינון. מנת אחזקה על פי רמת Valproic acid בדם. יש להוריד את מינון הValproic acid בדרך כלל ב 25% מייד עם תחילת הטיפול ב-Lamictal.

טבלה IV - תופעות לוואי לתרופות אנטיאפילפטיות - הנצפות מראש

SODIUM VALPROATE	PIRIMIDONE	GABAPENTIN	LAMOTRIGINE	TOPIRIMATE	PHENYTOIN
אנורקסיה	בחילות	סחרחורות	פריחות	טשטוש	אנורקסיה
כאבי בטן	הקאות	עייפות	רעד	חוסר שינה	כאבי בטן
בחילות	נמנום	טשטוש	בחילות	בלבול	בחילות, הקאות
הקאות	חולשה	בחילות	אטקסיה	אטקסיה	אטקסיה
איבוד שיער	טשטוש	אטקסיה	טשטוש	אנורקסיה	דיכאון
פריחות	דיפלופיה		כאבי ראש		נמנום
בצקת פריפרית	ניסטגמוס		כל התופעות הנ"ל מופיעות בעיקר במתן יחד עם טגרטול ומינוריות ללא טגרטול		כאבי ראש
השמנה	אטקסיה				ניסטגמוס
טשטוש	שינויי אישיות				פרכוסים
רעד	פסיכוזיס				דלקת קשה בחניכיים
	ירידה בליבידו				שיעור יתר
	אימפוטנציה				היפרגליקמיה
	היפוקלצמיה				היפוקלצמיה
	אנמיה מגלובלסטי				תכיעור הפנים
	אוסטאומלציה				אוסטאומלציה
	דימום נאונטלי בילודים				דימום נאונטלי בילודים

FELBAMATE	PHENOBARBITONE	ETHOSUXIMIDE	CLONAZEPAM	CARBAMAZEPIN
אנורקסיה	עייפות	אנורקסיה	עייפות	דיפלופיה
ירידה במשקל	חולשה כללית	בחילות	טשטוש	חוסר יציבות
אינסומניה	דיכאון	הקאות	נמנום	נמנום
בחילות	אינסומניה	עצבנות	אטקסיה	כאבי ראש
כאבי ראש	הפרעה בריכוז	ישנוניות	עצבנות	בחילות
	ליבידו ירוד	כאבי ראש	אגרסיביות	היפונתרמיה
	אימפוטנציה	לטרגיה	היפרקינזיה	היפוקלצמיה
	ירידה ניכרת ברמת פולאט	פרקינסוניזם	ריור יתר	אמימיה בפנים
	דימום נאונטלי ביילוד	פסיכוזיס	השמנה	הפרעות בקצב הלב
	היפוקלצמיה		חולשת שרירים
	אוסטאומלציה		פסיכוזיס

טבלה V - תופעות לוואי אידיוסינקרטיות (שאינן ניתנות לצפייה מראש)

SODIUM-VALPROATE	PIRIMIDONE	PHENYTOIN	FELBAMATE	PHENO BARBITONE
פנקראטיטיס	פריחות	סינדרום דמוי לופוס	אנמיה אפלסטית	פריחות
הפטיטיס טוקסית	אגרנולוציטוזיס	IgA ירוד	אי ספיקת כבד	התקלפות העור
טרומבוציטופניה	טרומבוציטופניה	לימפואיד		Toxic epidermal necrolysis
היפראמונמיה	סינדרום דמוי לופוס	נוירופתיה פריפרית		הפטיטיס טוקסית
תרדמת (COMA)	טרטוגניות	פריחות		דופיטרן
אנצפלופתיה		סינדרום סטיבנס ג'ונסון		קיפאון מפרק הכתף
טרטוגניות		דופיטרן		טרטוגניות
		הפטיטיס טוקסית
		טרטוגניות

ETHOSUXIMIDE	GABAPENTIN	LAMOTRIGINE	TOPIRAMATE	CLONAZEPAM	CARBAMAZEPIN
פריחות	לא ידוע	פריחות	אבני כליה	פריחות	אגרנולוציטוזיס
אריטמה מולטיפורמה		סינדרום ע"ש סטבנס ג'ונסון		טרומבוציטופניה	אנמיה אפלסטית
סינדרום ע"ש סטבנס ג'ונסון					הפטיטיס טוקסית
סינדרום דמוי לופוס					רגישות לאור
אגרנולוציטוזיס					סינדרום ע"ש סטיבנס ג'ונסון
אנמיה אפלסטית					סינדרום דמוי לופוס
					פריחות שונות
					טרומבוציטופניה
					פסאודולימפומה

טבלה VI - מדריך לתגובות בין תרופתיות בתרופות אנטיאפילפטיות

GBP	ESM	LTG	SAB	PRM	PB	PHT	VPA	CBZ	תרופה מוספת
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	N.A	PHT	VPA	**	CBZ
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	PB	PHT		CBZ	VPA
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	PB		VPA	CBZ	PHT
N.A	ESM	LTG	N.A	++	**	PHT	VPA	CBZ	PB
N.A	ESM	LGH	N.A	**	++	PHT	VPA	CBZ	PRM
N.A	N.A	N.A		$PRM	$PB	PHT	N.A	N.A	SAB
N.A	N.A	**	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	CBZ	LTG
N.A		N.A	N.A	N.A	N.A	PHT	N.A	N.A	ESM
	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	GBP

מקרא

CBZ - Carbamazepine

VPA - Valproate

PHT - Phenytoin

PB - Phenobarbitone

PRM - Pirimidone

SAB - Sabril

LTG - Lamotrigin

ESM - Ethosuximide

GBP - Gabapentin

(**) - Autoinduction

(++) - NOT co-prescribed

($) - ללא משמעות קלינית

N.A.-לא צפויה אינטרקציה

תרופות ותיקות - דור ראשון ושני

Carbamazepine

התרופה Carbamazepine יעילה למניעת פרכוסים כלליים, טוניים-קלוניים ופרכוסים חלקיים. אך אינה יעילה לפרכוסים מסוג אבסנס ולאפילפסיה מיוקלונית. פריחה עורית מורביליפורמית המופיעה בתחילת השימוש בתרופה, מגבילה את יעילות התרופה בקרב 5-10% מהחולים.

חשוב להתחיל את מתן התרופה במינונים נמוכים כדי להימנע מתופעות לוואי נאורוטוקסיות. ניתן להעלות את מינון התרופה מדי 4–6 שבועות עד למינון המינימלי, שימנע את המשך ההתקפים האפילפטיים.

למרות העלייה הזהירה במינון התרופה, הרי שחלק מהחולים לא יצליחו לסבול את תופעות הלוואי העיקריות הכוללות: דיפלופיה, טשטוש, כאבי ראש ובחילות.

סבילות לתופעות הלוואי מתפתחת לרוב אחרי מספר שבועות, אך הופעת אחת מתופעות הלוואי, שהוזכרו, מהווה את הגבול המקסימלי במינון אותו ניתן לתת לחולה.

ניתן לתת את התרופה בצורת קפסולה, המשחררת בצורה איטית יותר את החומר הפעיל. צורת מתן זו יכולה להוות פתרון לחלק מהחולים הסובלים מתופעות הלוואי במינון נמוך של תרופה.

בשימוש כרוני בתרופה ניתן לצפות במספר תופעות לוואי:

• עלייה בוזופרסין - הגורמת לצבירת נוזלים. תופעת לוואי זו מכבידה בעיקר על חולים מבוגרים הסובלים ממחלות לב אסכמיות.
• היפונתרמיה - בדרך כלל אסימפטומטית, אך בירידת רמת הנתרן מתחת ל 120 מילי-מול\ליטר יכולה להופיע, בצורה פרדוקסאלית, החמרה במחלה הפרכוסית.

ל-Carbamazepine השפעה המשרה פעילות עודפת של מונואוקסיגנאז כבדי. לא ניתן למצוא תגובה אחידה, כתלות במינון, אלא פעילות אינדיבידואלית בכל אדם. לפורמולה המשחררת את החומר הפעיל בצורה איטית נמצאה השפעה נמוכה יותר על אנזימי הכבד.

פעילות בין תרופתית של Carbamazepine

• התרופה גורמת לפרוק מהיר של אסטרוגנים, הניתנים בגלולות למניעת הריון, ולכן יש להגדיל את מינון האסטרוגן היומי.
• התרופה מזרזת את פרוק קורטיקו-סטרואידים, תאופילין, הלופרידול וורפרין.
• גורמת להאטת פרוק התרופות הבאות סימטידין, דנזול, דילטאם, אריטרומיצין, איזוניאזיד, ורפמיל ווילוקסזין.
• האינטרקציות עם תרופות נוגדות פרכוסים מורכבות: Carbamazepine מעלה את פינוי של Valproic acid, בנזודיאזפינים, כLorazepam וכלורבזם. יוצרת אינהיביציה או אינדוקציה למטבוליזם Phenobarbital, Phenytoin וPirimidone.
• Valproic acid גורם לעיכוב פרוק Carbamazepine ללא תלות במינון התרופה. פעילות זו מחייבת זהירות מרובה במתן שתי התרופות ביחד.

Valproic acid

לתרופה Valproic acid חשיבות רבה בטיפול באפילפסיות כלליות ראשוניות בעיקר מסוג טוני-קלוני, אבסנסים ואפילפסיות מיוקלוניות. בניסויים מבוקרים, הוכחה יעילות מסוימת גם בהתקפים חלקיים בעיקר בחולים בהם ההתקף התפתח לכללי משני. תופעות לוואי שכיחות כוללות טרמור, השמנה, דלדול בשיעור עד התקרחות בצקות בקרסוליים. הפרעות קוגניטיביות אינן שכיחות בחולים הסובלים את התרופה. תופעות לוואי נדירות, אך מסוכנות, כוללות אנצפלופתיה וסטופור שמקורן על רקע צבירת אמוניה. ניתן לראות רעילות כבדית קשה המחקה מחלת REYE, היכולה להופיע ברוב המקרים מתחת לגיל 3 שנים ובעיקר על רקע הפרעה מטבולית קודמת.

התרופה Valproic acid היא היחידה מתרופות קו ההגנה הראשון שאינה גורמת להשריה של פעילות אנזימטית כבדית. התרופה מהווה אינהיביטור חלש לפעילות אוקסידטיבית בכבד.

התרופה מעלה את הרמה בדם של תרופות אנטיאפילפטיות אחרות כמו: Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital וEthosuximide.

יש להתחיל טיפול במינון נמוך. העלאת המינון תעשה בהדרגה בהתאם לשליטה על הסימפטומים של המחלה הפרכוסית ובהתאם להתפתחות תופעות הלוואי. מקובל לחלק את המנה היומית של התרופה לשתי מנות .

עד להתחלת הפעילות האנטיאפילפטית המלאה של התרופה יכולים לעבור מספר שבועות עד להיווצרות שיווי משקל יציב ברמת התרופה בדם. לא ניתן למצוא קורולציה טובה בין רמות התרופה בדם ובין השליטה על הסימפטומים הפרכוסיים. בנוסף, תופעות טוקסיות יכולות להופיע ברמה נמוכה של ריכוז התרופה בדם. מסיבות אלו ניטור תכוף של רמת Valproic acid בדם נחשב למיותר.

Phenytoin

התרופה Phenytoin יעילה בעיקר למניעת התקפים חלקיים והתקפים כלליים טוניים-קלוניים.

לתרופה שורה ארוכה של תופעות לוואי טוקסיות- קוסמטיות כמו: היפרטרופיה של החניכיים, אקנה, שיעור ושינוי בתווי הפנים. כמו כן ניכרות תופעות פסיכולוגיות הכוללות: אגרסיה, סדציה, הפרעות זיכרון ודיכאון.

תופעות לוואי קשות אלה מרחיקות את ה-Phenytoin מהשורה הראשונה של התרופות האנטיאפילפטיות בנשים צעירות, השימוש בתרופה זו כמעט והופסק לחלוטין בשל טרטוגניות גבוהה.

התרופה יכולה לפגוע מאד באיכות החיים. יש לנטר בצורה קבועה את רמת התרופה בדם, משום הקינטיקה המסובכת והקשה לשליטה. לתרופה זו, במינון טיפולי, קינטיקה מסדר פרוק אפס (ZERO ORDER KINETICS). כשהריכוז בכבד עולה על היכולת של המונואוקסיגנאז הכבדי לפרק את התרופה, הרי שכל עלייה קטנה במינון התרופה בדם תגרום לעלייה גדולה בריכוז התרופה בדם. בצורה הפוכה, כל הורדה קטנה במינון התרופה יכולה לגרום לירידה גדולה בריכוז התרופה בדם. המינון ההתחלתי צריך להיות 200 מ"ג במנה חד יומית (במבוגר).

אם לא נצפה שינוי במספר הפרכוסים יש להתחיל בניטור רמת התרופה בדם. אם רמת התרופה נמוכה מ 8 מ"ג\ ליטר יש להעלות את המינון ב 100 מ"ג נוספים ליום. לחולים שנמדדו אצלם רמת תרופה בין 8–12 מ"ג\ ליטר, ניתן להוסיף עוד 50 מ"ג למינון היומי ולחולים בהם נמצאה רמת התרופה מעל 12 מ"ג\ ליטר ניתן להוסיף עוד 25 מ"ג למינון היומי.

כאשר רמת התרופה בדם עולה מעל 20 מ"ג\ ליטר מופיעים סימפטומים נוירוטוקסיים הכוללים טשטוש, דיסארטריה, טרמור ואטקסיה . אין להמתין לרמות התרופה בדם כדי לקבוע רמה טוקסית של התרופה. ברוב המקרים החולים יתחילו להתלונן במהירות על חוסר יציבות והאטה מנטלית ובבדיקה, ניתן למצוא ניסטגמוס ואטקסיה. רמה של בין 10–20 מ"ג\ ליטר יעילה רק כרמה מנחה, אך בחלק גדול מהמקרים שליטה טובה על ההתקפים ניתן למצוא ברמה הנמוכה מ 10 מ"ג\ ליטר.

בחלק אחר של החולים ניתן לשלוט על המחלה ברמה הגבוהה מ 20 מ"ג\ ליטר, וזאת בחולים המצליחים לסבול רמה גבוהה זו של התרופה ללא תופעות לוואי.

בשל ההשראה הגדולה שיש ל Phenytoin על אנזימי הכבד יש השפעה בין תרופתית חזקה בייחוד בזירוז המטבוליזם של תרופות אנטיאפילפטיות אחרות, סטרואידים, ציקלוספורינים, גלולות למניעת הריון ותאופילין. בשל מנגנון הפרוק, התלוי במספר קבוע וסופי של אתרי קישור האנזים, הרי שתרופות המעכבות את אנזימי הפרוק מעכבות את פרוק ה-Phenytoin למשל: אלופורינול, אמיודרון, כלורמפניקול, סימטידין, אימיפרמין, איזוניאזיד, Metronidazole, פנותיאזידים, וסולפונאמידים.

Ethosuximide

התרופה Ethosuximide מקובלת לטיפול בפרכוסים מסוג אבסנסים של הילדות ושל בני הנעורים. זוהי תרופת הבחירה בתינוקות, בשל הסיכוי הנמוך לפגיעה כבדית קשה, (לעומת תרופות כמו Valproic acid שעלולה לגרום לפגיעה כבדית קשה בגיל צעיר).

שילוב של Ethosuximide ו-Valproic acid מהווה טיפול יעיל באפילפסיה מסוג אבסנס, אשר אינה מגיבה למונוטרפיה. בתרופה זו קלה מאוד לשימוש. לתינוקות דרושה, לרוב, כמות גדולה יותר יחסית למשקל הגוף: 20-40 מ"ג\ק"ג ליום. לילדים מעל גיל 6 שנים המינון ההתחלתי המומלץ הוא 500 מ"ג. בילדים עד גיל 12 שנים ניתן להוסיף מדי שבוע 250 מ"ג נוספים עד מינון מקסימלי של 1 גרם ליום, במתבגרים ניתן להגיע עד מינון של 2 גרם ליום.

בדרך כלל אין צורך בניטור רוטיני של רמת התרופה בדם בשל האפשרות לוסת את מינון התרופה, על פי התגובה לחומר. התגובה נמדדת בצורה קלינית ועל פי השינויים החלים ב EEG . רעילות התרופה תלויה במינון, ובדרך כלל מערבת את המערכת הגסטרו-אינטסטינלית (בחילות, הקאות, כאבי בטן ושיהוקים) ואת מערכת העצבים המרכזית (לטרגיה, טשטוש, אטקסיה ופסיכוסיס).

לא תמיד ניתן למצוא קשר בין הופעת תופעות לוואי ובין רמת התרופה בדם. יש להיעזר בבני המשפחה הקרובים לקבלת מידע קליני על הופעות תופעות לוואי. (משום שתרופה זו ניתנת לילדים ותינוקות לא נוכל לקבל את העדות לתופעות לוואי מהחולה עצמו אלא על ידי הוריו) .

Phenobarbiton

התרופה Phenobarbiton נמצאת בשימוש משנת 1912 ויעילה באותה מידה כמו Carbamazepine ו-phenytoin, בבלימת פרכוסים חלקיים וכלליים טוניים-קלוניים. יעילותה של התרופה רבה במניעת פרכוסי חום חוזרים, (למרות יעילות זו לא מקובל להשתמש בה בצורה שגרתית).

תופעות הלוואי העיקריות בתרופה כוללות פגיעה קשה בקוגניטיביות ובהתנהגות, עייפות, קשיי ריכוז, חוסר קשב, ירידה באינטלקט, הפרעות בשינה, תופעות אגרסיביות - בייחוד אצל ילדים, שינויים במצבי רוח, הפרעות בלימודים, הפרעות בזיכרון.

בחלק גדול מהמקרים מתפתחת סבילות מהירה לתרופה. חלק מתופעות הלוואי חולפות, אך עמן חולפת גם חלק גדול מההשפעה האנטי-קונבולסיבית של התרופה. גמילה מהתרופה יכולה לגרום להתלקחות זמנית של הפירכוסים. תרופה זו אינה חלק מהשורה הראשונה של התרופות האנטיאפילפטיות והיא שמורה לאותם חולים שאינם מסוגלים לסבול את תרופות קו ההגנה הראשון.

במקרים ספציפיים, של אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, ניתן לתת תרופה זו כתוספת לתרופה מקו הגנה ראשון. הודות לזמינותה הרבה של התרופה, מחירה הזול והעובדה שאין צורך בניטור רמות תרופה בדם, בזמן השימוש, הרי שתרופה זו עדיין תופסת מקום נכבד בחלקים רבים של העולם, ובייחוד במדינות מתפתחות, כטיפול ראשון במניעת מחלות פרכוסיות.

Pirimidone

התרופה Pirimidone מפורקת בגוף לשני מטבוליטים פעילים, Phenobarbital ופניל-אתיל-מלונאמיד הפעילות האנטיאפילפטית דומה לזו של הPhenobarbital אך עם תופעות לוואי נוספות - שכולן מבטאות את דיכוי מערכת העצבים המרכזית. גמילה מתרופה זו גורמת להחרפה זמנית במחלה האפילפטית. תרופה זו כמעט ואינה נמצאת בשימוש.

Clonazepam

התרופה Clonazepam יעילה במיוחד לטיפול בפרכוסים מיוקלוניים ולמניעת פרכוסים כלליים טוניים-קלוניים. סדציה ועמידות לטיפול דווחו כתופעות לוואי כמעט מכל המטופלים והמטפלים. שימושה הוא בעיקר כתרופה שנייה במתן לסירוגין (מדי יום שני), במקרי אפילפסיה עמידה לטיפול. כ 50% מהחולים יסבלו מהחרפת המחלה בזמן הגמילה מהתרופה בייחוד סובלים מתופעות הגמילה חולים שלהם נזק מוחי קודם.

מעט מאוד חולים ייהנו מהתרופה באם הטיפול יינתן לתקופה ארוכה.

Clobazam

התרופה Clobazam יעילה כתרופה שנייה במצבי אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי. גם כאן כמו בתרופה הקודמת, מעט מאוד חולים ייהנו ממנה באם הטיפול יהיה כרוני.

שימוש בתרופה לסרוגין יכול להפחית את הסיכון להיווצרות עמידות. מינון חד פעמי של 30 מיליגרם יעיל בחולים הסובלים מהתקפי פרכוסים סמוכים ותכופים במיוחד כאשר התרופה נלקחת מיד לאחר ההתקף הראשון המופיע מסדרת ההתקפים.

התרופה יעילה כשהיא ניתנת לזמן קצר ולפני אירועים מיוחדים היכולים להוציא חולה מאיזון כמו חופשות, חגים, מסיבות. תרופה זו אינה יוצרת סדציה.

תופעות הלוואי כוללות: עצבנות, דיכאון ועייפות (אותן תופעות לוואי המוכרות בשימוש על ידי ברביטורטים). במקרים מסוימים ניתן לראות שינויי התנהגות קשים, בייחוד בחולים הסובלים מפיגור שכלי.

תרופות אנטיאפילפטיות חדישות - דור שלישי

Vigabatrin

התרופה Vigabatrin משמשת כמעכב לא תחרותי של גמה אמינו-בוטיריק-אסיד (GABA) אמינו טרנספראז. התרופה נמצאת בשימוש בעיקר כתרופה משלימה(Add on) לחולים הסובלים מפרכוסים מוקדיים שלא עונים לטיפול המקובל. בניסוים קליניים בעלי סמיות כפולה נצפתה במחצית מהחולים הסובלים מפרכוסים חלקיים, שלא ענו לטיפול, ירידה ב 50% במספר ההתקפים.

תופעות הלוואי כוללות, טשטוש, רדימות, אגיטציה, בלבול, פסיכוזיס והשמנה.

המינון ההתחלתי לא צריך לעלות מעל 500 מ"ג פעמיים ביום.

בעלייה איטית ומבוקרת במינון התרופה ניתן למנוע חלק ניכר מתופעות הלוואי שהוזכרו.

תרופה זו יכולה להוריד את רמתו הצפויה של Phenytoin ב 20% וזאת במינון של 1.5 גרם ליום.

ניטור זהיר במתן התרופה יכול לעזור באבחון מוקדם של החולים העשויים לפתח תופעות לוואי התנהגותיות.

אין להציע טיפול בתרופה זו לחולים עם רקע של מחלת נפש.

מתן התרופה מוגבל לחולים, הסובלים מפרכוסים חלקיים, שאינם נשלטים על ידי תרופות אנטיאפילפטיות אחרות. ב 1994 הוכנסה התרופה לשימוש סדיר בישראל, לטיפול בפרכוסים חלקיים שאינם עונים לטיפול אחר.

התרופה ניתנת ממשקל 10 ק"ג (למעשה מגיל שנה). השימוש המקובל בתרופה זו הוא כתרופה משלימה בלבד.

ממחקרים רבים הוכח כי אין מקום לטיפול באפילפסיות ב Vigabatrin כתרופה בודדת. מניסיון שנצבר עולה כי חלק מהחולים חוזרים לסבול מפרכוסים כחצי שנה עד שנה מתחילת מתן הטיפול עם תרופה זו.

Oxcarbazepine

התרופה Oxcarbazepine היא האנלוג -10 קטו של Carbamazepine.

מחקרים קליניים, כפולי סמיות, הראו כי לתרופה זו יעילות דומה מאוד ל-Carbamazepine הן בשימוש כתרופה בודדת והן בשימוש כתרופה משלימה.

התרופה Oxcarbazepine עולה על אחותה "הוותיקה" במיעוט תופעות הלוואי המוחיות שלה ובמיעוט תופעות הלוואי האלרגיות שאפיינו את השימוש בCarbamazepine.

התרופה הנבלעת היא למעשה חומר הגלם ולאחר פרוק התרופה בכבד המטבוליט -10 הידרוקסי הוא בעל הפעילות האנטיאפילפטית. בניגוד לCarbamazepine, אין Oxcarbazepine גורמת לזירוז הפרוק המטבולי בכבד. הודות לתכונה זו ניתן לנבא, בצורה יעילה, את מינון התרופה בדם ואת היעילות האנטיאפילפטית, כתלות במינון.

המינון ההתחלתי הוא 10 מ"ג \ק"ג \ ליום, ומנת אחזקה בין 15–45 מ"ג \ ק"ג \ ליום. לתרופה זו מעט אינטרקציות עם תרופות אנטיאפילפטיות אחרות והיא נסבלת טוב יותר מאשר Carbamazepine. אין עדיין מספיק מידע על הטרטוגניות של תרופה זו.

Lamotrigine (Lamictal)

נראה כי פעילותה האנטיאפילפטית של התרופה Lamotrigine מושגת על ידי אינהיביצית השחרור של נוירו-טרנסמיטורים אמינואצידיים אקסיטטורים.

השפעתה האנטיאפילפטית דומה לזו של Carbamazepine וPhenytoin. התוצאות משימוש בתרופה זו מעודדות מאוד.

לתרופה Lamotrigine טווח פעילות רחב מאוד והיא יעילה למעשה לכל סוגי הפרכוסים הן כמונותרפיה והן כחלק משילוב של תרופות אנטיאפילפטיות.

התרופה נספגת היטב ומפורקת בכבד. זמן מחצית החיים תלוי מאוד בתרופות אנטיאפילפטיות אחרות (שנלקחות בזמן שילוב תרופות). במתן של Lamotrigine כמונותרפיה, זמן מחצית החיים של תרופה זו הוא כ 25 שעות. פרוק התרופה מתבצע על ידי קשירה כמעט מלאה של החומר לחומצה גלוקורונית. המטבוליזם מושפע כמעט מכל התרופות האנטיאפילפטיות האחרות. במתן עם Phenytoin, Phenobarbital או Carbamazepine זמן מחצית החיים יורד ל 15 שעות וכאשר ניתן עם Valproic acid זמן מחצית החיים עולה ל 59 שעות.

מתן Lamotrigine עם Phenytoin, Phenobarbital או Carbamazepine מחייב העלאת מינון התרופה ומתן התרופה בשילוב עם Valproic acid מחייב הורדת המינון ב 25–50%.

מתן Lamotrigine כתרופה מוספת אינה משנה את רמת התרופות האנטיאפילפטיות האחרות. המינון ההתחלתי המקובל הוא 50 מ"ג ליום ומינון זה ניתן להעלאה של 50 מ"ג מדי שבועיים. מקובל להגיע למינון של 300–700 מ"ג מחולק ל 2–3 מנות ליום.

חולים המטופלים עם Valproic acid יתחילו טיפול במינון של 25 מ"ג עם העלאה איטית של 25 מ"ג מדי שבועיים ועד מינון של 150 מ"ג ליום כמנת אחזקה.

רוב תופעות הלוואי תלויות במינון וכוללות ראייה כפולה, עייפות, כאבי ראש, ובחילות. תופעות הלוואי מודגשות הרבה יותר במתן עם Carbamazepine.

יש לתת תרופות אלו בהפרש של שעה לפחות האחת מהשנייה בכדי להימנע מתופעות הלוואי. באחוז קטן מאוד מכלל החולים מתפתחת תפרחת עורית, חום ואף בלוטות לימפה מוגדלות. דווחו מספר קטן של מקרי אשפוז בשל תופעות הלוואי הנ"ל. יש להדריך כל חולה המתחיל טיפול בתרופה זו, כי אם מופיעה תפרחת עורית, יש לפנות מייד לרופא המטפל. ניתן לטפל בתפרחת על ידי מתן פומי של סטרואידים או אנטי היסטמינים.

אם תופעות הלוואי המערכתיות הן מינוריות ניתן להמשיך במתן התרופה.

התרופה Lamotrigine נמצאת בשימוש מסחרי מלא, בישראל החל משנת 1995 (כתרופה מוספת) ומשנת 1997 הוחל במתן תרופה זו כמונותרפיה. מאז התחלת הטיפול נראה כי התרופה יעילה ביותר לטיפול בפרכוסים חלקיים העמידים לחלוטין לטיפול בתרופות מהדור הישן ולטיפול באפילפסיות כלליות ראשוניות.

נצפתה שליטה טובה בתסמונות כגון לנוקס גסטו ופרכוסים על רקע דיספלזיה קורטיקלית שנחשבו לעמידות לחלוטין לטיפול תרופתי. בילדים מושגת יעילות רבה מאוד עם תופעות לוואי מינימליות כאשר לאפילפסיות ראשוניות כלליות היא ניתנת כמונותרפיה - כתרופת קו הגנה ראשון.

מספר רב של מחקרים מצביעים כי יש מקום להתחיל בילדים במתן Lamotrigine במכלול רחב מאוד של תסמונות פרכוסיות כתרופת קו הגנה ראשון (מונותרפיה) ולא להתחיל בתרופות קו ההגנה הראשון הוותיקות יותר וזאת בשל מיעוט תופעות הלואי, מינונים נמוכים, וחוסר בצורך לניטור רמות תרופה בדם. ניתן למצא את התרופה במגוון מינונים, 25,50,100,2005, וכן כטבליות לעיסה כמעט בכל המינונים. מקובל להעלות את מינון התרופה בהדרגה עד לעצירה מוחלטת של הפרכוסים ולא עד הופעת תופעת לוואי. אין צורך בניטור רמת התרופה בדם.

Gabapentin (נאורוטין)

חומר זה דומה במבנהו הכימי ל GABA.

מנגנון פעילותו האנטיאפילפטית של Gabapentin עדיין לא ידוע אך בשל יעילותו הרבה הוחל במתן תרופה זאת לכל צורות הפרכוסים החלקיים, (עם ובלי התפשטות משנית כללית). ב-1998 הוחל בשימוש מסחרי של התרופה בישראל. למרות שהאינדיקציה הראשונית לטיפול היא פרכוסים חלקיים העמידים לטיפול תרופתי, הרי שבזמן האחרון הוחל במתן התרופה אף לטיפול בכאב כרוני, שמקורו נאורלגי. נרשמו הצלחות ניכרות בטיפול בנאורלגיה טריגמינלית ומיגרנות קשות.

התרופה מסיסה במים ומופרשת בצורה שלמה דרך הכליה. לא נמצאו מטבוליטים שעברו פרוק בכבד. זמן מחצית החיים של תרופה זאת הוא 6 שעות.

התרופה נספגת בספיגה אקטיבית בעזרת מנגנוני העברת חומצות האמינו. מנגנונים אלו מגיעים לרוויה במינון של 1200 מ"ג.

המינון המקובל להתחלת טיפול הוא 300 מ"ג. ניתן להעלות את המינון במהירות, למינון מקסימלי, תוך 2–3 ימים, וזאת בשל סבילות טובה של התרופה גם במינון גבוה. מנת האחזקה המקובלת נעה בין 900–3600 מ"ג למרות אישור של 1800 מ"ג בלבד על ידי ה FDA האמריקאי. רוב החולים צורכים יותר מ 1800 מ"ג, להשגת שליטה טובה על הפרכוסים.

ניתן להשתמש בתרופה גם בחולים הסובלים מאי ספיקת כליות קשה.

בשל הפינוי הכלייתי יש להתחשב במצב הכליות ולהתאים מינון המתאים למצבן. התרופה מפונה היטב בעזרת בדיאליזה, (כך שניתן לתת תרופה זאת באי ספיקת כליות מלאה).

לתרופה אין תופעות לוואי משמעותיות.

תופעות הלוואי כוללות, הרדמה וטשטוש, החולפות תוך מספר ימים, ואי נוחות גסטרו-אינטסטינלית, החולפת אף היא תוך מספר ימים. לא נצפו תגובות בין תרופתיות עם תרופות אנטיאפילפטיות אחרות.

תרופה זאת הוכיחה יעילות גבוהה בחולים כרוניים, הסובלים ממחלות כבד, בחולים מבוגרים, וכל אותם חולים הסובלים מתופעות לוואי, מתרופות אנטיאפילפטיות אחרות. דרוש זמן נוסף וניסיון נוסף בכדי ללמוד את כל תופעות הלוואי של תרופה זו.

Zonisamide

לתרופה Zonisamide יעילות רבה נגד פרכוסים מיוקלוניים.

התרופה נחקרה בארצות הברית וביפן ובכל המחקרים, נצפו תוצאות מעודדות במניעת פרכוסים מסוגים שונים ובייחוד פרכוסים מיוקלוניים. הניסויים בארצות הברית הופסקו לחלוטין בשל תופעת לוואי קשה של התרופה, (התפתחות מואצת של אבני כליה). היפנים לעומתם לא קבלו את גזר הדין על תרופה זו ועדיין נמשכים הניסויים הקליניים בתרופה זו (ביפן בלבד).

Flunarizine

התרופה Flunarizine משמשת כחסם של תעלות סידן עם פעילות אנטי היסטמינית, אנטי סרוטונרגית ואנטי דופמינרגית. זמן מחצית החיים של התרופה ארוך מאוד, כ 18 יום.

התרופה נמצאת בניסויים קליניים, בניסיון לאמוד את תכונותיה האנטיאפילפטיות. מניסויים מקדימים נראה כי לתרופה אין תגובות בין תרופתיות עם תרופות אנטיאפילפטיות אחרות, אך היא סדטיבית וגורמת לתופעות לוואי אקסטרפירמידליות .

Felbamate

התרופה Felbamate היא די-קרבמט הקרובה כימית למפרובמאט.

בתרופה זו בוצעו מספר רב של ניסויים קליניים בחולים הסובלים מפרכוסים חלקיים העמידים לטיפול תרופתי. התרופה יעילה לשליטה הן בפרכוסים כלליים והן בפרכוסים חלקיים. בדומה לLamotrigine ניתן להשתמש בה הן כמונותרפיה והן בשילוב עם תרופות אחרות.

היא נספגת במהירות ועוברת פרוק בכבד. זמן מחצית החיים כ 20 שעות. פינוי התרופה מבוצע ברובו דרך הפרשה בשתן . תחילת הטיפול בFelbamate צריכה להיעשות בזהירות. ניתן להעלות את המינון ב 300 עד 400 מ"ג מדי שבוע עד מינון מקסימלי הנע בין 1800 ועד 4800 מ"ג .

כאשר התרופה ניתנת בשילוב עם תרופות אחרות מקובל לחלק את הטיפול ל 2–3 מנות ול 3–4 מנות כאשר ניתן כמונותרפיה. Felbamate מעכבת את המטבוליזם של Phenytoin, Phenobarbital, Valproic acid וCarbamazepine. בשל תכונה זאת יש להוריד את מינון התרופות הנ"ל מייד עם התחלת הטיפול ב 25-30% כשניתנות בשילוב עם Felbamate.

ההגבלה היחידה המוכרת בתרופה הן תופעות הלוואי האידיוסינקראטיות החייבות להילקח כאן בחשבון עם תחילת מתן התרופה. אנמיה אפלסטית קשה נצפית בחולה אחד מכל 3000. סה"כ דווחו בארצות הברית עד סוף שנת 1998 - 31 מקרים של אנמיה אפלסטית מתוך 108000 משתמשים. זמן הופעת האנמיה נע בין 23 - 339 ימים עם ממוצע של 169 ימים. נרשמו בארצות הברית מספר מקרי מוות כתוצאה מאנמיה אפלסטית. מאז סוף 1994 בה הושם דגש רב על בדיקות דם תקופתיות לכל חולה המקבל תרופה זאת לא נרשם אף חולה חדש הסובל מתופעות לוואי קשות.

תופעת לוואי נוספת המוכרת בשימוש בתרופה זאת היא כשל כבדי קשה המופיע אצל אחד מכל 30000 משתמשים.

נצפו מספר מקרי מוות עם תחילת השימוש בתרופה מפגיעה כבדית בלתי הפיכה.

היצרן ממליץ על מעקב בדיקות דם הכוללים ספירת דם ותפקודי כבד מדי חודש בשנה הראשונה לשימוש. תופעות לוואי פחות קשות אך עדיין מציקות כוללות בחילות, כאבי ראש וחסרי שינה המופיעים בתחילת הטיפול. בטיפול ממושך בתרופה נצפו חולים שסבלו מאיבוד משקל ועד אנורקסיה.

למרות יעילות רבה שהוכיחה תרופה זאת בשליטה בעל פרכוסים חלקיים ובפרכוסים כלליים הרי שהתרופה בשימוש כקו הגנה שני וזאת בשל תופעות הלוואי הקשות שנצפות בשימוש בתרופה.

Stripentol

התרופה Stripentol היא המבטיחה ביותר מתוך קבוצה שלמה של אתילן אלכוהולים. כאלף חולים טופלו בספרד, צרפת וארצות הברית בתרופה זו. ניסויים מקדימים בתרופה נראים מבטיחים. אין עדיין תוצאו סופיות לגבי יעילותה היות שלא נסתיימו הניסויים הראשונים בתרופה.

Topiramate (טופמאקס)

התרופה Topiramate היא סוכר סולפמטי אשר פיתוחו ארך שנים רבות וניסויים מקדימים ידועים מזה מספר שנים.

התרופה אושרה לשימוש ונראה כי היא יעילה לטיפול בפרכוסים חלקיים ולאפילפסיות כלליות ראשוניות. תרופה זו נמצאה יעילה לטיפול בסינדרום ע"ש לנוקס גסטו. התרופה קבלה אישור של ה FDA האמריקאי לטיפול משלים בפרכוסים חלקיים.

התרופה היא מונוסכריד שנספג היטב ומופרש בצורה כמעט מלאה דרך הכליות, חלק קטן עובר מטבוליזם בכבד. זמן מחצית החיים הוא 24 שעות אך מתקצר במתן משולב עם תרופות המעודדות מטבוליזם כבדי (Phenytoin, Phenobarbital או Carbamazepine). המינון ההתחלתי בתרופה הוא 50 מ"ג. מינון זה מועלה ב 25–50 מ"ג לשבוע עד מנת אחזקה של בין 400 ל 800 מ"ג ליום. בילדים הטיטרציה הרבה יותר עדינה : מנה התחלתית 25 מ"ג עם עלייה הדרגתית ב 25 מ"ג מדי שבוע עד מנה ממוצעת של בין 200 ל 300 מ"ג ליום.

לתרופה מעט מאוד תגובות בין תרופתיות אבל יש לבצע תיקוני מינון בכל פעם שמתחילים או מפסיקים טיפול בתרופות כגון Phenytoin, Phenobarbital או Carbamazepine.

תופעות הלוואי מועטות וכוללות ישנוניות, בלבול וטשטוש המופיעות בזמן העלאה מהירה של מינון התרופה. דווח על תופעת לוואי סיסטמית נדירה הכוללת היווצרות אבני כליות (בעקר אצל גברים צעירים).

לא דווחו תופעות לוואי אידיוסינקרטיות.

ממחקרים ארוכים יחסית עולה כי לתרופה יעילות ניכרת בתסמונות שהיו קודם לכן עמידות כמעט לחלוטין לטיפול תרופתי כגון אפילפסיה מיוקלונית, הסינדרום ע"ש וסט והסינדרום ע"ש לנוקס גסטו.

יש צורך במחקרים ארוכי טווח לגבי טיפול בתסמונות אפילפטיות נוספות לשם קביעת מיקום התרופה בין קבוצת קו הגנה ראשון לשני.

Eterobarb - (די מטוקסי מטיל פנוברביטון)

התרופה Eterobarb היא ברביטוראט חומצי ותכונותיו האנטיאפילפטיות דומות ל-Phenobarbital. היתרון הגדול של תרופה זו הוא בירידה הגדולה בסדטיביות לעומת Phenobarbital.

תוצאות טובות נצפו בשימוש בתרופה זו בילדים הסובלים מפרכוסים חלקיים.

גם תופעות הלוואי של היפראקטיביות האופייניות בילדים המטופלים עם Phenobarbital היו פחות קשות בשימוש עם Eterobarb.

אסטרטגיות עבודה בפיתוח תרופות חדשות

מאז שנות ה-80 של המאה ה-20 פותחו תרופות חדשות וגישות שונות ביחס לטיפול התרופתי באפילפסיה.

ההכרה כי מקור הפרכוסים נובע מגריית יתר נאורונלית וכי החומצה גמה אמינו בוטירית (GABA) מהווה בולם יעיל של הולכה עצבית, הובילו לפיתוח תרופות המאיצות יצירה של GABA תוך מוחי, במטרה לבלום את התפתחות ההתקפים בצורה יותר יעילה.

Progabide הייתה התרופה הראשונה שפותחה והעלתה את רמת ה GABA ושווקה בצרפת. תרופה זו נזנחה לאחר ניסיונות קליניים כושלים במדינות אירופה ולא הוכנסה לשימוש נרחב.

Vigabatrin היא תרופה המשמשת כאינהיביטור בלתי הפיך של האנזים אמינו-טרנספראז האחראי לפרוק GABA. הניסויים הקליניים בתרופה זו היו מוצלחים יותר ובשל כך הוחל בתחילת שנות התשעים בשימוש מסחרי עם התרופה. גישות אחרות כללו ניסויים באגוניסטים של GABA ובחומרים המעכבים את נשאי ה-GABA.

הושם דגש על פיתוח חומרים אקסיטטורים ובמיוחד, הושם הדגש על פיתוח חומרים מחומצות אמינו כגון גלוטמאט ואספרטאט. כפי שהגברת פעילות GABA הייתה מטרת המחקרים שעסקו בהגברת האינהיביציה ההולכתית, הרי שפעילותו האקסיטטורית, יוצאת הדופן של הגלוטמאט, היוותה אפיק מחקר חדש ומבטיח.

התוצר הראשון פרי מחקרים אלה היה ה-801 -MK חומר שהווה מודל לשאר החומרים מקבוצה זו. התרופה פעלה היטב במודל של התפרצות חשמלית יזומה, מקסימלית. לפעילות המודל היה בסיס רציונלי חזק שטען כי החומר הוא אנטגוניסט לא תחרותי לרצפטור ל N- METHYL-D-ASPARTATE (NMDA). התרופה שפותחה, על בסיס חומר זה, לא הייתה יעילה בניסיונות קליניים. החומר גרם לבלבול, ולא היה יעיל במינון סביל לבני אדם.

מחקרים קליניים - השילוב היעיל בין מחקר פרמקולוגי ובין שיטות סטטיסטיות חדישות אפשרו את המעבר ממחקרים פרמקולוגיים הנעשים בבעלי חיים למחקר קליני פרוספקטיבי בעל סמיות כפולה עם השלכות מעשיות מידיות . אפילפסיה אינה מחלה אחת אלא קבוצת מחלות הטרוגנית המצריכות טיפולים שונים. שונות זו מחייבת אותנו, בכול מחקר קליני, לבדוק קבוצת אנשים הדומים ככל האפשר בסימפטומים הקליניים שלהם. ללא הומוגניות בקבוצת המחקר לא יהיה ניתן להסיק ממנו מסקנות אופרטיביות בעתיד.

קבוצת המחקר המקובלת ביותר היא קבוצת החולים הסובלת מפרכוסים חלקיים מורכבים (COMPLEX PARTIAL SEZIURES). קבוצה זו נבחרה בשל האבחון הקל יחסית והמצאות סימפטומים מוגדרים. הצלחת הטיפול בקבוצה זו משמעה הפחתה במספר ההתקפים או היעלמותם.

אחת הבעיות הקשות בניסויים אילו הוא תלותם של רוב החולים בתרופה זו או אחרת אשר נלקחת על ידם באופן קבוע ולא ניתנת להפסקה. חלק מהחולים סובל ממחלה העמידה לרוב הטיפולים המקובלים וקשה להסיק מכישלון טיפולי בחולה ספציפי האם התרופה יעילה או לא. יש צורך במספר רב של חולים, דומים ככל האפשר, שיקבלו את אותו טיפול לשם קביעת מידת יעילותו.

חשוב כי המחקר במחלות אילו יהיה פרוגרסיבי כפול סמיות בו לא הרופא ולא המטופל יודעים האם החולה קיבל את התרופה הנחקרת או תרופת פלצבו.

בחלק מהמחקרים אחד התנאים להשתתפות האדם בקבוצת הניסוי הוא הפסקת כל טיפול נוסף פרט לתרופה שניתנה על ידי החוקרים.

רעילות מוחית והתפתחות תרופות חדשות - אחת הבעיות הקשות הניצבות בפני הפרמקולוגים היא ביצור תרופה החודרת למערכת העצבים המרכזית ולפעול במקום המטרה בלבד.

הניסיון הפרמקולוגיה עם תרופות נאורו-אקטיביות הוא מוגבל, לכן המידע על רעילות מוחית אינו שלם.

ככול שמנסים יותר תרופות כך מגלים יותר תופעות לוואי רעילות למוח אשר בחלקן יכולות להיות בניגניות לחלוטין, ובחלקן יכולות להיות קשות המפריעות בחיי היום יום. בעיה קשה היא ההחלטה איזו תופעת לוואי היא טוקסית ומסוכנת ואיזה לא. גורלן של הרבה תרופות נוירולוגיות תלו בהחלטה זו.

אחת התרופות אשר מהוה מודל לתרופות אנטיאפילפטיות חדשות היא Vigabatrin (Sabril) אשר גורמת במודלים אפילפטיים להגברת הפעילות של GABA באזורים סימפטטיים, ובנוזל השידרה.

המחקרים הראשונים שבוצעו בארצות הברית ובאירופה היו מעודדים מאוד. אולם ניתוחי גולגולת שבוצעו לעכברים שקיבלו טיפול בחומר זה הראה היווצרות נגעים וסקולריים במילין, אשר נעלמו בהפסקת הטיפול, ולא היו ספציפיות למין מסוים. הפגיעות הופיעו במינון קרוב מאוד לזה שהוצע לטיפול בבני אדם. בשל הופעת תופעת לוואי מדאיגה זו, נשאלו לגבי התרופה שאלות רבות, האם פגיעות אלה הן בניגניות ולא מסוכנות, או שהן יכולות במתן ארוך טווח לגרום לפגיעה קשה במוח.

ב-1983 פסק מנהל המזון והתרופות האמריקני, כי אין מקום לנסות Vigabatrin בבני אדם, פרט, לחולים הסובלים מאפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, ומקבלים תרופה זו במסגרת מחקרית, ומפיקים ממנה תועלת. באירופה ובישראל, לעומת זאת, לא נפסק השימוש בתרופה זו. המחקר הקליני בתרופה זו נמשך הן בבני אדם והן בבעלי חיים לקביעת יעילות התרופה ומכניזם הטוקסיות באדם. באירופה ובישראל לא הודגמו אותן תופעות לוואי שהודגמו בארצות הברית. ברור כי למרות מציאת תופעות טוקסיות בעכברים לא נמצאו תופעות דומות בבני אדם.

בשנת 1991 הוכנסה התרופה למספר מרכזים נוירולוגיים בישראל, כחלק מהמחקר הכלל אירופאי לתרופה זו. ב-1994 הוכנסה בישראל התרופה לשימוש מסחרי כטיפול משלים לפרכוסים חלקיים שאינם מגיבים לטיפול אחר. קיים אישור למתן התרופה ממשקל 10 ק"ג - דהיינו בערך מגיל שנה.

התרופה אסורה לשימוש בארצות הברית.

שאלת המשך הטיפול ב Vigabatrin היא דוגמה טובה לשאלה אוניברסלית: האם ישנו מקום לחשוף חולים לתרופות חדשות. החשש הגדול נובע מפחד שמע נגרום לרעילות מוחית לשם עצירת פרכוסים אפילפטיים, שלעיתים קרובות, יגרמו פחות נזק מהתרופות.

חלק מהרופאים בעיקר בארצות הברית לא יעזו להשתמש בתרופות העלולות להיות מסוכנות בשל הבעיה החוקית הכרוכה במתן תרופות אילו ומחשש לתביעות משפטיות בשל התפתחות תופעות לוואי לא הפיכות בשימוש ארוך טווח.

המצדדים בשימוש בתרופות ניסיוניות, בעיקר באירופה, טוענים כי שליטה טובה על פרכוסים אפילפטיים, תיתן איכות חיים טובה יותר ויש טעם בסיכון שבשימוש בתרופות חדשות.

שיקולי הפסקת טיפול תרופתי

העובדה כי התרופות אינן חופשיות מתופעות לוואי אלא מעורבות במספר רב של תופעות, שלא תמיד ניתן לחזותן מראש, טרטוגניות גבוהה ולעיתים קרובות הפרעות התנהגות קשות, מחייבת אותנו לנסות אפשרות גמילה מהטיפול התרופתי. מקובל לנסות גמילה מטיפול תרופתי לאחר 2–3 שנים החופשיות מפרכוסים. הסיכון שבהפסקת הטיפול כרוך בהישנות הפרכוסים.

מבחינה סוציאלית, יכול הדבר לפגוע מאד בחולה בשלילת רישיון הנהיגה, פגיעה במקום העבודה ופגיעה חברתית קשה. רוב רופאי הילדים מנסים גמילה בילדים החופשיים כשנתיים מפרכוסים, בשל החשש מתופעות לוואי ארוכות טווח הכוללות הפרעות קוגניטיביות, פגיעה בלימודים והפרעות התנהגותיות.

רוב ניסיונות הגמילה בילדים עולים בדרך כלל יפה והתלקחות מחודשת של הפרכוסים נדירה למדי. במבוגרים המצב שונה, יש לשקול בקפידה אפשרות של הופעה מחודשת של פרכוסים לאחר הפסקת הטיפול וזאת בשל ההשלכות החברתיות-תעסוקתיות בהישנות המחלה. למרות שקשה מאוד לקבוע אחידות בין החולים לגבי משך הטיפול, סוג הטיפול וסוג המחלה, הרי שבאופן כללי ניתן לקבוע כי אצל 30% מכלל החולים הנמצאים ברמיסיה בין 2–3 שנים, המחלה תחזור לאחר הפסקת הטיפול. רוב ההתקפים יופיעו כבר בהתחלת הורדת מינון התרופה, אך הפרכוסים יכולים להתחדש גם תוך חצי שנה עד שנה מהפסקת הטיפול. שיעורי ההארעות של הישנות המחלה הפרכוסית בילדים הוא כ 20 אחוז בלבד, לעומת כ 30–40 אחוז במבוגרים.

הפרוגנוזה הטובה ביותר היא אצל ילדים הסובלים מאפילפסיות בניגניות של גיל הילדות והנעורים, ללא פגיעה מוחית, שחלו בגיל צעיר, הפרכוסים נעלמו מיד לאחר התחלת הטיפול התרופתי, לא התחדשו ותרשים ה EEG היה תקין לאחר מספר שנים ללא פרכוסים. פרוגנוזה גרועה - פרכוסים חלקיים, סוגים שונים של התקפים המופעים לסירוגין, פרכוסים כלליים משניים, פגיעה מוחית מבנית ו EEG פתולוגי.

כל ניסיונות הגמילה חייבים להיעשות בצורה מבוקרת ואיטית. משך הגמילה חייב להמשך בין 3–6 חודשים. הפחתה מהירה או הפסקה מיידית של הטיפול יכולים לגרום להתחדשות המחלה באחוזים גבוהים מאוד בשל תופעות גמילה מהתרופה ולא מהתחדשות הפרכוסים.

בילדים הלומדים בית הספר, מקובל כי הפסקת הטיפול תבוצע בזמן חופשות מלימודים. לרוב מקובל לבצע את ניסיון הגמילה בחופשת הקיץ, בכדי למנוע הופעת פרכוסים בזמן הלימודים.

טבלה III - שיקולי הפסקת טיפול תרופתי

פקטורים דוחי הפסקה	פקטורים מעודדים	דרישה מוחלטת להפסקה
אפילפסיה של גיל מבוגר	אפילפסיה של הילדות	שנתיים עד שלוש ללא פרכוסים.
אפילפסיה כללית ראשונית או משנית	אפילפסיה חלקית ראשונית	הסכמת החולה להפסקת הטיפול.
פגיעה מוחית קשה	ללא פגיעה מוחית
משך מחלה ארוך	משך מחלה קצר
בדיקת EEG פתולוגית מאוד	תרשים EEG תקין
בעל רישיון נהיגה	לא נוהג במכונית
אפילפסיה מיוקלונית של הנעורים	סינדרום אפילפטי בניגני של גיל הילדות והנעורים

אפילפסיות העמידות לטיפול תרופתי

ערך מורחב – אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי - Drug resistant epilepsy

ביבליוגרפיה

. .

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיכאל דובלין MD מומחה ברפואת ילדים, ד"ר יהודית מנליס ואושרית דובלין RN MA