הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת כמחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת - Diabetes, dysglycemia and cognitive impairments"

גרסה מ־13:05, 27 ביולי 2024

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

תוכן עניינים > פרק #5.2: המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת כמחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת - Diabetes, dysglycemia and cognitive impairments

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

עם הזדקנות האוכלוסייה צפויה לעלות השכיחות הן של מחלת הסוכרת והן של דמנציה. נתונים מהשנים האחרונות תומכים בהשערה כי סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית (cognitive) מואצת. לאנשים עם סוכרת יש סיכוי מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, לליקויים קוגניטיביים ולדמנציה. ניתן להתייחס לליקויים קוגניטיביים כאל סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת.

סקירה זו תדון בהיקף הבעיה, תפרט את ההוכחות לקיום קשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים, תרחיב במשא מנגנונים אפשריים היכולים להסביר קשר זה, תפרט באשר למידע הקיים על ההשפעה של הטיפולים הניתנים בסוכרת על סיבוך זה ולבסוף, תדון במשמעויות הקליניות של קשר זה לגבי הטיפול היומיומי במטופל המבוגר עם סוכרת.

חשיבות הקשר בין ליקויים קוגניטיביים וסוכרת

האוכלוסייה הולכת ומזדקנת. על פי הערכות שונות הצפי הוא כי עד שנת 2050, אנשים מעל גיל 60 יהוו 25 אחוזים מאוכלוסיית העולם. עם הזדקנות האוכלוסייה צפויה השכיחות של דמנציה לעלות. מחקר מארצות הברית העריך כי מספר האנשים הסובלים ממחלת אלצהיימר ישלש עצמו מ-4.5 מיליון בשנת 2000 ל-13.2 מיליון בשנת 2050^[1].

את הופעת הדמנציה מקדימה תקופה ארוכה של התדרדרות קוגניטיבית, כך שליקויים קוגניטיביים הם שלב בדרך בין תפקוד קוגניטיבי תקין להופעת דמנציה. השכיחות של ליקויים קוגניטיביים צפויה גם היא לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. כך גם השכיחות של מחלת הסוכרת ובמיוחד סוכרת מסוג 2.

נתוני השכיחות הללו, האופי הכרוני הממושך הן של סוכרת והן של דמנציה, הנטל הכלכלי הצפוי לחברה בשילוב עם הקושי בטיפול העצמי (סוכרת היא מחלה מורכבת, בה נזקק המטופל לתפקודים קוגניטיביים תקינים על מנת לטפל במחלתו) והנטל על פרטים ומטפלים, מדגישים מדוע חשוב לנסות ולהבין את הקשר בין שתי פתולוגיות אלו.

נתונים אפידמיולוגים התומכים בקשר בין סוכרת לבין התדרדרות קוגניטיבית מואצת ודמנציה

סוכרת מסוג 2 היא מחלה מטבולית המתאפיינת בהיפרגליקמיה (hyperglycemia). המחלה נגרמת כתוצאה מחסר יחסי באינסולין (תנגודת לאינסולין ו/או יצירה מופחתת) ומתאפיינת בסיכוי מוגבר לסיבוכים כרוניים. סוכרת מסוג 2 היא גורם סיכון למחלות עיניים, כליות, תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. סקירת ספרות שיטתית של מחקרי אורך תצפיתיים (פרוספקטיביים) הראתה כי אנשים עם סוכרת הם גם בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת והתפתחות דמנציה. הסקירה כללה מחקרים שמשך המעקב שלהם היה 2–18 שנים וכללה כ-9,000 אנשים. היא הראתה כי אנשים עם סוכרת, בהשוואה לאלה ללא סוכרת:

חוו התדרדרות קוגניטיבית מואצת
היו פי 1.5 יותר צפויים לחוות התדרדרות קוגניטיבית מואצת
היו פי 1.6 יותר צפויים לפתח דמנציה^[2]

ייתכן שכמצופה, בהינתן הקשר בין סוכרת לבין תחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים אשר מתווך בחלקו על ידי תחלואה קרדיווסקולרית - לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 3.4-2.2 לפתח דמנציה וסקולרית^[3]^[4]^[5]^[6] אך לאנשים עם סוכרת בהשוואה ללא סוכרתיים היה גם סיכוי של פי 2.3-1.2 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר^[3]^[4]^[5]^[6]. מחקרים פרוספקטיביים עם משך מעקב ארוך יותר מחזקים תצפיות אלו. The Adult Health study עקב אחר אנשים ששרדו את פצצת האטום שהוטלה על הירושימה ונגסאקי. אחרי 34–39 שנות מעקב עברו 1,774 משתתפים הערכה לדמנציה. בהשוואה לאלה שלא הייתה להם סוכרת בתחילת המעקב, לאלה עם סוכרת היה סיכוי של פי 1.3 לפתח דמנציה וסקולרית וסיכוי של פי 4.4 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר.

מחקרים מראים כי לאנשים עם סוכרת יש סיכוי גבוה יותר לעבור מ-Minimal Cognitive impairment) MCI) לדמנציה. כך במחקר Kungsholmen Projects שעקב אחר 302 אנשים עם MCI מעל גיל 75 במשך 9 שנים, לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 2.9 לפתח דמנציה. סוכרת וטרום סוכרת האיצו את המעבר מ-MCI לדמנציה ב-3.18 שנים^[7].

לסיכום: קיים בסיס ידע רחב התומך בטענה כי ליקויים קוגניטיביים נמנים עם הסיבוכים ארוכי הטווח של מחלת הסוכרת.

הסברים אפשריים לקשר בין סוכרת לפגיעה קוגניטיבית

קיימים מספר הסברים אפשריים לקשר בין פגיעה קוגניטיבית לסוכרת. ראשית, סוכרת היא גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית וקשורה גם בגורמי סיכון כמו יתר לחץ דם ודיסליפידמיה, כך שבהחלט ייתכן כי הקשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים מתווך על ידי מחלה קרדיווסקולרית והדבר מודגש בגיל המבוגר. שנית, דיכאון שכיח יותר באנשים עם סוכרת וקשה לעיתים להבדיל בין דיכאון לבין ליקויים קוגניטיביים. שני אלה יכולים להסביר חלק מהקשר אך במחקרים שתקננו לגורמים אלו הקשר עדיין נשמר^[8]^[9]. לבסוף, ייתכן כי היפרגליקמיה כרונית והפרעות בציר גלוקוז-אינסולין (דיסגליקמיה, Dysglycemia) תורמים להתפתחות ליקויים קוגניטיביים בחולי סוכרת.

נתונים התומכים בקשר בין היפרגליקמיה כרונית, דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים

נתונים התומכים בהסבר זה נלקחים מתוך מחקרי חתך (Cross sectional) ומחקרים פרוספקטיביים. במחקר חתך של 378 אנשים עם סוכרת ללא דיספונקציה קוגניטיבית (cognitive dysfunction), רמות גבוהות יותר של Hemoglobin A1c (מדד של איזון גלוקוז כרוני) היו באסוציאציה לציונים נמוכים בשני מבחנים קוגניטיביים^[9]. מחקר חתך אחר ב-3,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 [המשתתפים ב-ACCORD-MIND‏ (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes)] הדגים יחס הפוך בין התפקוד הקוגניטיבי וערכי A1c לאחר תקנון לגיל, דיכאון, השכלה וכן לתחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים, דבר המחזק את ההשערה כי ערכי הגלוקוז הכרוניים הגבוהים הם גורם סיכון עצמאי לליקויים קוגניטיביים^[10].

נתונים באנשים ללא סוכרת מדגימים תמונה דומה. לדוגמה, אנליזה של נתוני הבסיס של ONTARGET-TRANSCEND‏ (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint-The Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) הראתה כי ב-20,000 אנשים ללא סוכרת רמות גבוהות יותר של ערכי גלוקוז בצום היו באסוציאציה לציון נמוך יותר ב-Mini Mental State Examination‏ (MMSE), מבחן שבודק תפקודים קוגניטיביים גלובלים^[11]. אנליזה פרוספקטיבית (prospective analysis) של אותו מחקר עם משך מעקב של כ-5 שנים הראתה קשר בין ערכי סוכר בצום לבין הסיכון להזדקנות לא בריאה (מוות, דמנציה או מוגבלות תפקודית)^[12].

מעניין לציין כי הקשר קיים גם באוכלוסייה סוכרתית עם מחלה צרברו-וואסקולרית. כך, במחקר שכלל כ-1,000 אנשים עם סוכרת ואוטמים לקונרים, היה קשר בין ה-A1c לבין הסיכוי להתדרדרות קוגניטיבית מואצת.

קיימים מספר מחקרים פרוספקטיביים שהשוו קטגוריות שונות של דיסגליקמיה: סוכרת, מצבים פרה-סוכרתיים (Impaired Fasting Glucose, Impaired Glucose Tolerance) ונורמוגליקמיה (normoglycemia) ביחס להתדרדרות הקוגניטיבית שחוו במהלך המעקב. מחקרים אלה הראו כי בחלק מהמבחנים הקוגניטיביים אנשים עם פרה-סוכרת, בהשוואה לנורמוגליקמים, היו בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת^[13]^[14]. במחקר אחר שנערך בקרב קרוב ל-5,000 נשים, נמצא קשר בין הסינדרום המטבולי (metabolic syndrome) והופעה של ליקויים קוגניטיביים במעקב של 4 שנים (1.66, CI 95%‏ 1.14-2.41). מבין המרכיבים של הסינדרום המטבולי, להיפרגליקמיה היה את המשקל הגדול ביותר (2.06, CI 95%‏ 1.4-3.04)^[15]. מחקר פרוספקטיבי היסטורי שכלל נתוני A1c של אנשים עם סוכרת לאורך 12 שנה הדגים כי איזון פחות טוב היה קשור בסיכוי גבוה יותר לתפקוד קוגניטיבי נמוך יותר בקרב אנשים מבוגרים. במעקב של 5.5 שנים בקרב אנשים עם תחלואה קרדיווסקולרית, ככל שערכי הסוכר בצום היו גבוהים, כך עלה הסיכוי לתוצא משולב שכלל תמותה, דמנציה, ליקויים קוגניטיביים ומוגבלות תפקודית^[12]. במעקב של 7 שנים אחר 2,000 איש בני 70 ומעלה ללא דמנציה, ככל שערכי הסוכר בצום בתחילת המעקב היו גבוהים יותר, כך עלה הסיכוי להתפתחות של דמנציה.

מספר מנגנונים מוצעים כמסבירים את הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים. ראשית, ייתכן שחשיפה כרונית של המוח לרמות גבוהות של גלוקוז מאיצה כשלעצמה תהליכים של התדרדרות קוגניטיבית. פתולוגיה של אנשים שנפטרו ממחלת אלצהיימר הדגימה אכן תוצרי אוקסידציה (oxydation) הקשורים בהיפרגליקמיה. מחקר אחר הראה כי באנשים מבוגרים ערכים גבוהים יותר של גלוקוז בצום היו באסוציאציה לתפקוד ירוד של Dentate gyrus - אזור במוח הקשור בזיכרון^[16]. שנית, ייתכן שדיסרגולציה של הציר Hypothalamic-pituitary-adrenal עם עלייה כרונית ברמות גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticoids) גורמת לדיסגליקמיה מחד ולליקויים קוגניטיביים מאידך^[17]. שלישית, ייתכן ומחלה מיקרווסקולרית היא האחראית לקשר בין דיסגליקמיה לבין ליקויים קוגניטיביים. מחלה מיקרווסקולרית (Microvascular) מוחמרת על ידי היפרגליקמיה כרונית ובאנשים עם סוכרת היא גורמת לפתולוגיה בעין ובמערכת העצבים הפריפרית. ייתכן שמחלה מיקרווסקולרית מתרחשת גם במוח וגורמת לליקויים קוגניטיביים. תומכת בכך מטא-אנליזה שסיכמה כי קיימות עדויות לקשר חיובי בין הפרעות מיקרווסקולריות, רטינופתיה (Retinopathy) וליקויים קוגניטיביים^[18].

לבסוף, ייתכן כי דיסגליקמיה משמעה חסר יחסי באינסולין בשל ייצור מופחת או פעילות ירודה ("תנגודת") של אינסולין. קיימים קולטנים רבים לאינסולין במוח. לחלק תפקיד בהעברת גלוקוז אך לרבים, ככל הנראה, תפקיד בתהליכים קוגניטיביים^[19]. מספר תצפיות מחשידות כי התדרדרות קוגניטיבית היא תולדה של פעילות ירודה של אינסולין במוח:

לאנשים עם מחלת אלצהיימר גלוקורגולציה (Glucoregulation) פחות יעילה, רמות אינסולין נמוכות בנוזל השדרה ורמות גבוהות בדם בהשוואה למבוגרים בני אותו גיל
חשיפה של אנשים עם אלצהיימר למצב היפראינסולינמי אאוגליקמי (euglycemic hyperinsulinemia) שיפר תפקודים קוגניטיביים בעוד שמצב היפרגליקמי אאואינסלינמי (Euinsulinemic hyperglycemia) לא גרם לתגובה כזו^[19]

השפעת הטיפולים המוכרים לסוכרת על ליקויים קוגניטיביים הקשורים בסוכרת

אחד האתגרים במציאת טיפול לליקויים קוגניטיביים הקשורים בסוכרת הוא להגדיר את התוצא "דמנציה" כתוצא. הבעיה עם הגדרה זו היא שבאוכלוסייה צעירה שכיחות הדמנציה נמוכה מאוד ונדרשות שנות מעקב מרובות או מדגם עצום ממדים על מנת להראות הבדל בין שתי הקבוצות. אפשרות אחרת היא לבחון את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית או את אחוז האנשים המוגדרים כ-Cognitive maintainers. הבעיה היא, לבחור את הכלים המתאימים ביותר לצורך זה. אפשרות שלישית היא לבחון סמנים כמו נפח מוח. לבסוף, ייתכן, שהכלי האופטימלי הוא זה שבוחן את יכולות הטיפול העצמי בסוכרת כמדד תפקודי-קוגניטיבי.

אין ספק כי תחום זה יוכל להתקדם בצורה ניכרת אם יהיה קונצנזוס לגבי הכלים בהם רצוי לעשות שימוש וכי יותר ממחקרי התערבות בסוכרת יכילו הערכה קוגניטיבית.

להלן תיאור הידוע לנו על השפעת הטיפולים הקיימים בסוכרת על ליקויים קוגניטיביים.

איזון סוכר

מחקר ה-ACCORD MIND ניסה לענות על שאלה זו בהקשר של איזון קפדני של רמות הסוכר. משך המעקב היה אמור להיות 40 חודשים אך בשל ההפסקה המוקדמת של המחקר, רק עבור מיעוט מהמטופלים נמשך המעקב במשך תקופה זו. במעקב המוגבל הנזכר למעלה, תוך שימוש ב-4 מבחנים קוגניטיביים ביניהם ה-DSS‏ (Digit Symbol Substitution test) וה-MMSE שתוארו, לא נצפה הבדל מובהק בין הקבוצות בשינוי בתפקוד הקונטיבי ששתי הקבוצות חוו. לעומת זאת, בתת-קבוצה בה בוצע MRI ‏(Magnetic Resonance Imaging) מוח דווח כי הירידה בנפחי המוח בקרב אלה שטופלו בצורה אינטנסיבית הייתה קטנה מהירידה בנפחי המוח שחוו אנשים בקבוצה שטופלה בצורה סטנדרטית^[20]. תוצאות אלו מרמזות כי ייתכן שלטיפול האינטנסיבי יש תפקיד בהאטת ההתדרדרות הקוגניטיבית, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת השערה זו. מחקר ADVANCED‏ (Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) כלל אף הוא חלק קוגניטיבי אך קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי נמדד בעזרת כלי אחד בלבד, MMSE. לאורך 6.5 שנות המעקב של המחקר לא נצפה הבדל בין שתי הקבוצות^[21].

GLP-1 receptor agonists

המידע לגבי קבוצה זו בא בעיקר ממחקר מעבדתי. רצפטורים (קולטנים, receptors) ל-GLP‏ (Glucagon-Like Peptide) נמצאים באזורי מוח רבים הקשורים ללמידה ולזיכרון ולא קשורים לבקרה מטבולית. ניתן למצוא רצפטורים אלו גם על תאי גליה. עכברי מעבדה שעברו knockout של הרצפטורים ל-GLP היו בעלי ליקויים בזיכרון והליקויים הללו היו הפיכים לאחר החזרה של הרצפטור ל-1-GLP. תמיכה לכך מגיעה גם ממחקרים המראים כי עכברים עם ביטוי ביתר של 1-GLP בהיפוקמפוס (Hippocampus) הראו שיפור ביכולות הלמידה והזיכרון^[22]^[23]^[24]. ידוע כי אנלוגים של 1-GLP יכולים לחצות את ה-BBB‏ (Blood-Brain Barrier). בחיות דיסמטבוליות (Dysmetabolic) וכן במודלים של מחלת אלצהיימר, מתן של אנלוגים של 1-GLP גרם לשיפור ביכולות הקוגניטיביות^[25]^[26]^[27]^[28]^[29]^[30].

במחקר שבוצע בקרב חולי אלצהיימר, טיפול של 6 חודשים עם Liraglutide לא שינה את ההצטברות האינטרהצרברלית (intracerebral) של עמילואיד (Amyloid) אבל גרם לשיפור של מטבוליזם של גלוקוז במוח של הקבוצה שטופלה^[30]. מחקר REWINDS‏ (Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes) שבדק את השפעת ה-GLP-1 RA ‏(GLP-1 receptor agonist) ‏Dulaglutide על MACE‏ (Major Adverse Cardiovascular Events) כלל גם הערכה קוגניטיבית. במשך כ-5.4 שנים בקרב כ-10,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 (שרק לכ-30 אחוזים מתוכם הייתה תחלואה קארדיווסקולרית קודמת) נצפתה ירידה של כ-12 אחוזים בסיכוי לליקויים קוגניטיביים אחרי תיקנון לציוני הבסיס באלו שטופלו ב-Dulaglutide בהשוואה לאלו שטופלו בטיפול הסטנדרטי^[31].

אינסולין

קיימים רצפטורים רבים לאינסולין במוח והם מפוזרים באזורים שלא בהכרח קשורים לפונקציות מטבוליות. כמו כן מצויים רצפטורים לאינסולין ב-BBB^[32]^[33]. לקסקדת (Cascade) השפעול של רצפטור האינסולין יש תפקיד בשמירה על הסינפסות (Synapses) וכן ביצירת דנטריטים (Dendrites)‏^[34]^[35]. בניגוד לתפקידו בפריפריה, ככל הנראה במוח יש לאינסולין תפקיד במודיפיקציה של יכולות קוגניטיביות ובוויסות האכלה^[35]^[36]^[37].

נעשו מספר מחקרים קצרים על סוג של אינסולין שחודר את המוח באופן סלקטיבי (intra nasal insulin, אינסולין אינטרה-נזאלי). תוצאות של 4 חודשי מעקב אחר אנשים עם אלצהיימר ל-MCI שטופלו באינסולין אינטרה-נזאלי הראו שיפור ביכולות הזיכרון עם שיפור ביכולות תפקודיות^[38]^[39]^[40].

קיימות, אם כך, הוכחות לכך שלאינסולין יש תפקיד מגן מבחינה קוגניטיבית. לגבי ההשפעה של טיפול ארוך טווח על אנשים עם סוכרת, ההשפעה של אינסולין בזאלי מסוג גלארגין (לנטוס) על קצב ההתדרדרות הקוניגטיבי ועל הסיכוי לדמנציה נבדק בחלק הקוגניטיבי של מחקר ה-ORIGIN‏ (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention).

מחקר ה-ORIGIN כלל 12,500 אנשים מכל העולם ובדק את ההשפעה של מתן אינסולין Glargine‏ (Lantus) להשגת נורמוגליקמיה מול טיפול סטנדרטי וכן את ההשפעה של מתן של אומגה 3 מול פלצבו (Placebo, אינבו) בקרב אנשים עם סוכרת התחלתית ועם פרה-סוכרת על הסיכון לאירועים קרדיווסקולרים במשך מעקב של 6.2 שנים. כחלק מתת-המחקר הקוגניטיבי הועברו 2 מבחנים קוגניטיביים 4 פעמים לאורך שנות המעקב וכן נבדק הסיכוי לדמנציה. באוכלוסייה יחסית צעירה זו, לטיפול באינסולין גלארגין היה אפקט נייטרלי על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי ועל הארעות של דמנציה (11.3 אחוזים בקבוצה שטופלה בגלארגין, 12.2 אחוזים בקבוצה שטופלה בטיפול הסטנדרטי, 0.065=p). ממצא מעניין היה כי בקבוצה עם פרה-סוכרת, אלה שטופלו באינסולין Glargine בהשוואה לאלה שטופלו באופן סטנדרטי חוו קצב ירידה מואט בתפקוד הקוגניטיבי לאורך 6.5 שנות המעקב, כפי שנמדד על ידי ה-^[41]MMSE.

ההשפעה של שינוי באורח החיים על ליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת

פעילות גופנית היא אחת ההתערבויות היחידות שלגביה קיימות הוכחות כי היא מאטה את קצב הירידה הקוגניטיבי שנצפה עם הגיל. בסקירת ספרות שיטתית של ה-Cochrane נמצא כי בקרב מטופלים מעל גיל 50, פעילות אירובית האטה את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית בתחומים הבאים: מהירות עיבוד, ריכוז ויכולות מוטוריות קוגניטיביות^[42]. ייתכן כי השילוב של אימון פיסי עם אימון קוגניטיבי יהיה בעל השפעות מיטיבות אף יותר. כך, במחקר רנדומלי מבוקר שנערך בקרב אנשים מעל גיל 70, אימון של Cyber cycling שכלל רכיבה על אופניים + גירוי קוגניטיבי (תחרות, נוף מאתגר תוך שימוש במציאות מדומה) לעומת רכיבה על אופניים ללא גירוי קוגניטיבי, הראה ירידה של 23 אחוזים בסיכוי לפרה-דמנציה עם שיפור משמעותי ביכולות ניהוליות והשיפור שנצפה בחולי סוכרת היה גדול יותר^[43]. מחקר ה-FINGER‏ (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability), מחקר רנדומלי (Randomised) מבוקר שכלל התערבות מורכבת של פעילות גופנית מונחית, שיקום קוגניטיבי, ייעוץ תזונתי, הורדה מקסימלית של גורמי סיכון קרדיווסקולרים בקרב אנשים עם גורמי סיכון קרדיווסקולרים ויכולות קוגניטיביות מתחת לנורמה - הצליח להראות ששימוש בהתערבות מסוג זה מאט את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי. התוצאות המרשימות של מחקר ה-FINGER הן הבסיס למספר מחקרי FINGER שמתבצעים בעולם במטרה לבדוק אם אכן ניתן לשחזר את התוצאות הפיניות במדינות נוספות - קרי האם התערבות מולטי דיספלינארית (Multidisciplinar) מסוג זה תוכל להטא את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית^[44].

משמעות הקשר בין סוכרת לליקויים קוגניטיביים בנוגע לטיפול בחולה הסוכרתי

לקשר בין סוכרת לליקויים קוגניטיביים יש משמעויות טיפוליות רבות. שתי שאלות חשובות שמתעוררות הן:

האם עלינו לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת, שכן קיימות הוכחות לכך שליקויים קוגניטיביים יכולים לחבל ביכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת
האם כפי שאנו עוקבים אחר סימנים פרה-קליניים (pre clinical) של סיבוכי הסוכרת במטרה לעצור את המשך ההתדרדרות שלהם (כמו בעיניים), רצוי היה שכחלק מהמעקב השגרתי אחר האדם המבוגר עם סוכרת תתבצע הערכה קוגניטיבית שגרתית

הצורך לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת

שאלה חשובה בעידן בו אוכלוסיית האנשים מעל גיל 65 הולכת וגדלה, היא האם יש לבצע סינון (screening) לליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת מעל גיל 60. במחקר שביצענו במרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר בקרב 119 מטופלים שהופנו בשל קשיים בניהול המחלה, ל-16 אחוזים מהמטופלים היו ליקויים קוגניטיביים משמעותים ול-42 אחוזים ליקויים קוגניטיביים קלים^[45].

הטיפול במחלת הסוכרת הוא מורכב ודורש יכולות טיפול עצמי. טיפול נכון במחלה דורש הבנה של משמעות התזונה, הפעילות הגופנית, מצבי הדחק והטיפול התרופתי על מאזן הסוכר. כיוון שרמות הסוכר בגופנו דינמיות לצורך איזון רמות הסוכר בצורה מיטבית בסביבה משתנה [קרי איזון טוב של רמות הסוכר תוך הימנעות מאירועי היפוגליקמיה (hypoglycemia) חמורה], נדרשת הבנה של המחלה ויכולות קוגניטיביות: יכולת קליטה והבנה של המצב, זיכרון, אינטגרציה (integration) ועיבוד. נתונים משני המחקרים הרנדומלים המבוקרים הגדולים, ACCORD ו-ADVANCE, תומכים בכך שסינון לליקויים קוגניטיביים הוא חשוב שכן יסייע למטפל להחליט על יעדי האיזון וכן על הטיפול המתאים. במחקר ה-ADVANCE ביצעו משתתפי המחקר בתחילתו מבחן קוגניטיבי בשם MMSE (הבודק יכולות קוגניטיביות כלליות והוא רגיש וספציפי לזיהוי של דמנציה, בציון של פחות מ-24) אך פחות רגיש לזיהוי של לקות קוגניטיבית בדרגות פחותות. דווח כי אנשים עם MMSE מתחת ל-24 היו בעלי סיכון מוגבר בצורה משמעותית לחוות אירוע של היפוגליקמיה חמורה שהצריכה אשפוז^[46]. במחקר ה-ACCORD MIND נבדקו תפקודים קוגניטיביים בקרב כ-3,000 ממשתתפי המחקר מעל גיל 55. במחקר זה נעשה, בין היתר, שימוש ב-DSS Test, מבחן היכול להבדיל בין אנשים בספקטרום שנחשב תקין קוגניטיבית. ציון ה-DSS של כל אוכלוסיית המחקר חולק לשלישונים. במעקב של 3.5 שנים חוו אלה בשלישון התחתון פי 2 יותר אירועי היפוגליקמיה מאשר אלה שבשלישון האמצעי או העליון^[47].

לסיכום: קיימות הוכחות לכך שהתפקוד הקוגניטיבי יכול להשפיע על יכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת. מספר גופים מקצועיים יצאו בקווים מנחים לטיפול בסוכרת בגיל המבוגר, על פיהם יש המלצה חד משמעית לבצע הערכה קוגניטיבית בכל אדם מבוגר עם סוכרת^[48]^[49]^[50]^[51]. בשנת 2020 אישרה המועצה הלאומית לסוכרת קווים מנחים לטיפול בסוכרת בגיל המבוגר שאף הם ממליצים על הערכה קוגניטיבית כחלק מרוטינת המעקב אחר האדם המבוגר עם סוכרת (ראה פרק על טיפול בסוכרת בגיל המבוגר).

הצורך לבצע ניטור תקופתי של היכולות הקוגניטיביות של המטופל המבוגר עם סוכרת במטרה לזהות שלבים פרה-קליניים של המחלה

בהינתן שליקויים קוגניטיביים הם סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת, האם יש לבצע ניטור של סיבוך זה (כפי שמבצעים בדיקת עיניים שנתית על מנת לזהות את השלבים הפרה-קליניים של רטינופתיה סוכרתית).

במרכז הרפואי על שם שיבא החליטו להרים את הכפפה ולהקים מרכז ייחודי בישראל ומחוץ לה: המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר (The center for Successful Aging with Diabetes). סוכרת 360° לבני 60+ (ליצירת קשר: טלפון 03–5307493, D360@sheba.health.gov.il). במרכז מבוצעים ימי הערכה הוליסטיים מתוך הבנה כי תפקוד קוגניטיבי הוא רק אחד מהמרכיבים בשמירה על תפקוד ועצמאות בגיל המבוגר, זאת לצד הוכחות כי לאנשים מבוגרים עם סוכרת יש יותר מגבלות תפקודיות, יותר ירידה ביכולות הפיזיות ואיבוד מוגבר של מסת שריר.

במרכז מועסק צוות רב מקצועי הכולל רופאה, נוירופסיכולוגית, פיזיותרפיסטית ותזונאית. חולי סוכרת מגיל 60 ומעלה מוזמנים ליום הערכה מקיף, במהלכו עובר המטופל בדיקה רפואית ובדיקה על ידי נוירופסיכולוג, בה מבוצעת הערכה קוגניטיבית מקיפה המספקת תמונת מצב על תפקודי החשיבה שלו - ריכוז, זיכרון, יכולות ניהול, למידה ופתרון בעיות וכן הערכה של מצבו הנפשי ואיכות חייו; פיזיותרפיסטית, אשר בודקת את ההיבטים השונים של התפקוד ביום יום לרבות הכוח הפיזי, שיווי המשקל והסיבולת, וכן נבדקים אספקטים של תזונה ומידת התאמתם של הרגלי האכילה לדרישות הטיפול.

בסוף יום ההערכה יוצא כל מטופל עם מדידת בסיס בכל התחומים הללו, שתאפשר במעקב (אחרי מספר שנים) לזהות מטופלים המתדרדרים בקצב מואץ ועל כן רצוי לטפל בהם על מנת למנוע את המשך ההתדרדרות. כמו כן לאנשים הזקוקים מוצע להצטרף ל-Case management program שבמסגרתו מוצע סל שירותים: מעקב תזונתי פרטני, טיפול קוגניטיבי פרטני או קבוצתי, טיפול פיסי פרטני או קבוצתי תוך מעקב של ה-Case manager.

סיכום

חשוב להתקדם מכאן והלאה - ליקויים קוגניטיביים הם, אפוא, סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת. יש בידינו מידע מועט על הבטיחות והיעילות הקוגניטיבית של הטיפולים הניתנים לסוכרת. לגבי איזון סוכר, החלק הקוגניטיבי של מחקר ה-ACCORD הראה כי לאיזון סוכר אינטנסיבי הייתה השפעה נייטרלית על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית עם קצב ירידה מואט בנפח המוח בקרב אלה שטופלו אינטנסיבית, לעומת אלה שטופלו בצורה סטנדרטית. מחקר ה-ORIGIN הראה כי אינסולין גלארגין (לנטוס) בטוח מבחינה קוגניטיבית באוכלוסייה הצעירה יחסית שנבחנה, וייתכן שבמעקב ארוך טווח או באוכלוסייה מבוגרת יותר אף יהיה בעל השפעות מיטביות. מחקר ה-REWIND שתוצאותיו פורסמו ב-2020 הראה ירידה בסיכוי להתדרדרות קוגניטיבית מואצת בקבוצה שטופלה ב-Dulaglutide בהשוואה לטיפול הסטנדרטי. תוצאות אלו דורשות מחקרים נוספים שכן לא מדובר בתוצא הראשי של המחקר אבל לראשונה נמצאה תרופה בעלת השפעה על הסיבוך החשוב הזה של מחלת הסוכרת.

מבחינה קלינית, בבואנו להעריך את המטופל המבוגר עם סוכרת יש להעריך גם את התפקוד הקוגניטיבי. סוכרת היא מחלה הדורשת תהליכים מורכבים של טיפול עצמי וליקויים קוגניטיביים עלולים לחבל ביכולת זו ועל כן חשוב לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים. מעבר לכך, הדרך להאט את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי היא לבצע ניטור תקופתי של היכולות הקוגניטיביות במטרה לזהות שלבים פרה-קליניים (כמו בעיניים), קרי את המטופלים בהם קצב ההתדרדרות הוא מואץ. במכון האנדוקריני במרכז הרפואי על שם שיבא הוקם מרכז פורץ דרך ייחודי בישראל ומחוץ לה, סוכרת "360 לבני 60+ בו נערכת הערכה קוגניטיבית, תפקודית, פיזית, רפואית ותזונתית על יחי צוות רב מקצועי (נוירופסיכולוג, דיאטנית, פיזיותרפיסטית, דיאטנית, ורופא) ונבנות המלצות טיפוליות מותאמות אישית שלוקחות בחשבון את כל האספקטים הללו. למטופלים הזקוקים למעטפת טיפולית מוצע ה-Case management program בו מוצעים מגוון שירותים בנוסף לטיפול הרפואי והתזונתי כגון שיקום קוגניטיבי, שיקום פיסי קבוצתי ופרטני. חשוב כי מרכזים דומים יוקמו במקומות נוספים בישראל ומחוץ לה.

חשוב לזכור - סוכרת כמחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת

שכיחות מחלת הסוכות בגיל המבוגר, גבוהה (30-25 אחוזים) מכלל האוכלוסייה מעל גיל 60
לאנשים עם סוכרת בהשוואה לאלו ללא סוכרת יש סיכוי גבוה יותר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, לליקויים קוגניטיביים ולדמנציה
ליקויים קוגניטיביים הם סיבוך חשוב נוסף של מחלת הסוכרת, ובבואנו לטפל באדם המבוגר עם סוכרת חשוב לנסות ולמנוע סיבוך זה
קיים מעט מידע לגבי הבטיחות והיעילות בהאטת הופעת הליקויים הקוגניטיביים של הטיפולים הפרמקולוגיים, הניתנים למבוגרים עם סוכרת
מחקר ה-ORIGIN כלל חלק קוגניטיבי והדגים את הבטיחות של האינסולין הבזאלי Glargine
מחקר ה-REWIND כלל חלק קוגניטיבי והדגים ירידה בסיכוי לליקויים קוגניטיביים באנשים שטופלו ב-Dulaglutide
קיימות עדויות לכך שליקויים קוגניטיביים יכולים לחבל ביכולות הטיפול העצמי ועל כן חשוב להעריך את היכולות הקוגניטיביות ולהבנות תוכנית טיפולית מתואמת ליכולות אלו

ביבליוגרפיה

↑ association As. 2014 Alzhimere's disease facts and figures. Alzheimers Dementia. 2014;10:e47־e92

↑ Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia. 2005/12;48(12):2460-9

↑ ^3.0 ^3.1 Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, OhmuraT, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology45(6):1161-8,. 1995/6:

↑ ^4.0 ^4.1 Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology154(7):635-41,. 2001/10/1

↑ ^5.0 ^5.1 MacKnight C, Rockwood K, Await E, McDowell I. Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders14(2):77-83,. 2002

↑ ^6.0 ^6.1 Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes51(4):1256-62,. 2002/4

↑ Xu W, Caracciolo B, Wang HX, Winblad B, Backman L, Qiu C, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010:59(11 ):2928-35

↑ Gregg EW, Yaffe K, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, Narayan KM, et al. Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women? Study of Osteoporotic Fractures Research Group.[see comment]. Archives of Internal Medicine160(2):174-80,. 2000/1/24

↑ ^9.0 ^9.1 LogroscinoG, Kang JH, Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ328(7439):5482004/3/6

↑ Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Horowitz KR, et al. The Relationship Between the Score on a Simple Measure of Cognitive Function and Incident CVD in People With Diabetes: A Post Hoc Epidemiological Analysis From the ACCORD-MIND Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017,102(9):3218-25

↑ Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Anderson C, Zhao F, Sleight P, Hilbrich L, et al. Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk: Results from the ONTARGET/TRANSCEND Research Programme. Diabetes ResClinPract. 2009/1/19

↑ ^12.0 ^12.1 Cukierman Yaffe T, Anderson C, Teo K, Gao P, Gerstein HC, YusufS, et al. Dysglycemia and Cognitive Dysfunction and III Health in People With High CV Risk: Results From the ONTARGET/TRANSCEND Studies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(7):2682-9

↑ Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Archives of Internal Medicine164(12):1327-33,. 2004/6/28

↑ Yaffe K, Falvey C, Hamilton N, Schwartz AV, Simonsick EM, Satterfield S, et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol. 2012:69(91:1170-5

↑ Yaffe K, Weston AL, Blackwell T, Krueger KA. The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. ArchNeurol. 2009/3;66(3):324-8

↑ Wu W, Brickman AM, Luchsinger J, Ferrazzano P, Pichiule P, Yoshita M, et al. The brain in the age of old: the hippocampal formation is targeted differentially by diseases of late life. AnnNeurol. 2008/12,•64(6):698-706

↑ Biessels GJ. Unraveling the puzzle of dementia risk in diabetes. JDiabetes Complications. 2012/9;;26(51:359-60

↑ Ding J, Patton N, Deary IJ, Strachan MW, Fowkes FG, Mitchell RJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. BrJ Ophthalmol. 2008/8;92(8):101725

↑ ^19.0 ^19.1 G.S W, S. C. Modulation of memory by insulin and glucose: neurpsychological observations in Alzeimer's disease. European Journal of Pharacology. 2004;490:97-113

↑ Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011/11:10(111:969-77

↑ Patel A, Chalmers J, Macmahon S, Neal B. ADVANCE: blood pressure lowering in diabetes. JCIinHypertens(Greenwich). 2009/2:11(2):108-10

↑ Perry T, Greig NH. The glucagon-like peptides: a new genre in therapeutic targets for intervention in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2002;4(6):487-96

↑ During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. NatMed. 2003/9:9(9):! 173-9

↑ Hamilton A, Patterson S, Porter D, Gault VA, Holscher C. Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. JNeurosciRes. 2011/4:89(41:481-9

↑ Porter D, Faivre E, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Actions of incretin metabolites on locomotor activity, cognitive function and in vivo hippocampal synaptic plasticity in high fat fed mice. Peptides. 2012/5;35(1):1-8

↑ Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes ObesMetab. 2010/10;12(10):891-9

↑ Lennox R, Porter DW, Flatt PR, Gault VA. (Val(8))GLP-1-Glu-PAL: a GLP-1 agonist that improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and beta-cell function in high-fat-fed mice. ChemMedChem. 2013/4:8(41:595-602

↑ Huang HJ, Chen YH, Liang KC, Jheng YS, Jhao JJ, Su MT, et al. Exendin-4 protected against cognitive dysfunction in hyper- glycemic mice receiving an intrahippocampal lipopolysaccharide injection. PLoSOne. 2012;7(7):e39656

↑ McClean PL, Gault VA, Harriott P, Holscher C. Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: a link between diabetes and Alzheimer's disease. EurJPharmacol. 2010/3/25:630(1-31:158-62

↑ ^30.0 ^30.1 Gejl M. Brock B, Egefjord L, Vang K. Rungby J, Gjedde A. Blood-Brain Glucose Transfer in Alzheimer's disease: Effect of GLP-1 Analog Treatment. Sci Rep. 2017:7(1 ):17490

↑ Cukierman-YaffeT, Gerstein HC, Colhoun HM, Diaz R, Garcia-Perez LE, Lakshmanan M, et al. Effect of dulaglutide on cogni- tive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020:19(71:582-90

↑ Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Natu re. 1978/4/27:272(56561:827-9

↑ Unger JW, Livingston JN, Moss AM. Insulin receptors in the central nervous system: localization, signalling mechanisms and functional aspects. ProgNeurobioL 1991:36(51:343-62

↑ Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. EurJPharmacol. 2004/4/19:490(1-31:71-81

↑ ^35.0 ^35.1 Banks WA, Owen JB, Erickson MA. Insulin in the brain: there and back again. PharmacolTher. 2012/10:136(11:82-93

↑ Carro E, Torres-Aleman I. The role of insulin and insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms un- derlying the pathology of Alzheimer's disease. [Review] [68 refs], European Journal of Pharmacology490(1-3):127-33,. 2004/4

↑ de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. JDiabetes SciTechnol. 2008/11:2(61:1101-13

↑ Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yaffe T. Effect of intranasal insulin on cognitive function: a systematic review. JCIinEndocrinolMetab. 2012/2;97(2):366-76

↑ Craft 5, Baker LD, Montine TJ, Minoshima 5, Watson GS, Claxton A, et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. ArchNeurol. 2012/1:69(11:29-38

↑ Kellar D, Lockhart SN, Aisen P, Raman R, Rissman RA, Brewer J, et al. Intranasal Insulin Reduces White Matter Hyperintensity Progression in Association with Improvements in Cognition and CSF Biomarker Profiles in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2021:8(31:240-8

↑ Cukierman-YaffeT, Bosch J, Diaz R, Dyal L, Hancu N, Hildebrandt P, et al. Effects of basal insulin glargineand omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014:2(71:562-72

↑ Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, Aleman A, Vanhees L. Physical activity and enhanced fitness to improve cogni- tive function in older people without known cognitive impairment. CochraneDatabaseSystRev. 2008(3):CD005381

↑ nderson-Hanley C, Arciero PJ, Westen SC, Nimon J, Zimmerman E. Neuropsychological benefits of stationary bike exercise and a cybercycle exergame for older adults with diabetes: an exploratory analysis. JDiabetes SciTechnol. 2012/7;6(4):849-57

↑ NganduT, Lehtisalo J, Solomon A, Levalahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. 2015

↑ Natovich R, Gayus N, Azmon M, Michal H, Twito OG, YairT, et al. SUCCEED- Supporting a Comprehensive & Coordinated Evaluation of the Elderly with Diabetes: Integrating Cognitive & Physical assessment into the Evaluation Process. Diabetes/ metabolism research and reviews. 2018:e3030

↑ de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J, Anderson C, Dufouil C, Pillai A, et al. Cognitive function and risks of cardiovascular dis- ease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009/11:52(1 !):2328-36

↑ Punthakee Z, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Lazar RM, Cukierman-Yaffee T, et aL Poor cognitive function and risk of se- vere hypoglycemia in type 2 diabetes: post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial. Diabetes care. 2012/4;35(4):787-93

↑ Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in older adults. Diabetes care. 2012/12;35(12):2650-64

↑ Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Manas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAmMedDirAssoc. 2012/7;!3(6):497- 502

↑ American Diabetes A. 11. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018:41 (Suppi 1):S119-S25

↑ LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, Casanueva FF, Draznin B, Halter JB, et al. Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society• Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2019:104(5):!520-74

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר טלי צוקרמן־יפה, המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר. מרצה בכירה, החוג לאפידמיולוניה, בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א

מו"ל - The Medical Group

עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] ssociation As. 2014 Alzhimere's disease facts and figures. Alzheimers Dementia. 2014;10:e47־e92

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia. 2005/12;48(12):2460-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.0 ^3.1 Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, OhmuraT, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology45(6):1161-8,. 1995/6:

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] 4.0 ^4.1 Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology154(7):635-41,. 2001/10/1

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] 5.0 ^5.1 MacKnight C, Rockwood K, Await E, McDowell I. Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders14(2):77-83,. 2002

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] 6.0 ^6.1 Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes51(4):1256-62,. 2002/4

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] Xu W, Caracciolo B, Wang HX, Winblad B, Backman L, Qiu C, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010:59(11 ):2928-35

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] Gregg EW, Yaffe K, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, Narayan KM, et al. Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women? Study of Osteoporotic Fractures Research Group.[see comment]. Archives of Internal Medicine160(2):174-80,. 2000/1/24

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] 9.0 ^9.1 LogroscinoG, Kang JH, Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ328(7439):5482004/3/6

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Horowitz KR, et al. The Relationship Between the Score on a Simple Measure of Cognitive Function and Incident CVD in People With Diabetes: A Post Hoc Epidemiological Analysis From the ACCORD-MIND Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017,102(9):3218-25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Anderson C, Zhao F, Sleight P, Hilbrich L, et al. Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk: Results from the ONTARGET/TRANSCEND Research Programme. Diabetes ResClinPract. 2009/1/19

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] 12.0 ^12.1 Cukierman Yaffe T, Anderson C, Teo K, Gao P, Gerstein HC, YusufS, et al. Dysglycemia and Cognitive Dysfunction and III Health in People With High CV Risk: Results From the ONTARGET/TRANSCEND Studies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(7):2682-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Archives of Internal Medicine164(12):1327-33,. 2004/6/28

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] Yaffe K, Falvey C, Hamilton N, Schwartz AV, Simonsick EM, Satterfield S, et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol. 2012:69(91:1170-5

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] Yaffe K, Weston AL, Blackwell T, Krueger KA. The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. ArchNeurol. 2009/3;66(3):324-8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-16] Wu W, Brickman AM, Luchsinger J, Ferrazzano P, Pichiule P, Yoshita M, et al. The brain in the age of old: the hippocampal formation is targeted differentially by diseases of late life. AnnNeurol. 2008/12,•64(6):698-706

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] Biessels GJ. Unraveling the puzzle of dementia risk in diabetes. JDiabetes Complications. 2012/9;;26(51:359-60

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-18] Ding J, Patton N, Deary IJ, Strachan MW, Fowkes FG, Mitchell RJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. BrJ Ophthalmol. 2008/8;92(8):101725

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-19] 19.0 ^19.1 G.S W, S. C. Modulation of memory by insulin and glucose: neurpsychological observations in Alzeimer's disease. European Journal of Pharacology. 2004;490:97-113

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-20] Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011/11:10(111:969-77

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-21] Patel A, Chalmers J, Macmahon S, Neal B. ADVANCE: blood pressure lowering in diabetes. JCIinHypertens(Greenwich). 2009/2:11(2):108-10

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-22] Perry T, Greig NH. The glucagon-like peptides: a new genre in therapeutic targets for intervention in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2002;4(6):487-96

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423-23] During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. NatMed. 2003/9:9(9):! 173-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-24] Hamilton A, Patterson S, Porter D, Gault VA, Holscher C. Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. JNeurosciRes. 2011/4:89(41:481-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-25] Porter D, Faivre E, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Actions of incretin metabolites on locomotor activity, cognitive function and in vivo hippocampal synaptic plasticity in high fat fed mice. Peptides. 2012/5;35(1):1-8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-26] Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes ObesMetab. 2010/10;12(10):891-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-27] Lennox R, Porter DW, Flatt PR, Gault VA. (Val(8))GLP-1-Glu-PAL: a GLP-1 agonist that improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and beta-cell function in high-fat-fed mice. ChemMedChem. 2013/4:8(41:595-602

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-28] Huang HJ, Chen YH, Liang KC, Jheng YS, Jhao JJ, Su MT, et al. Exendin-4 protected against cognitive dysfunction in hyper- glycemic mice receiving an intrahippocampal lipopolysaccharide injection. PLoSOne. 2012;7(7):e39656

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9429-29] McClean PL, Gault VA, Harriott P, Holscher C. Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: a link between diabetes and Alzheimer's disease. EurJPharmacol. 2010/3/25:630(1-31:158-62

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9430-30] 30.0 ^30.1 Gejl M. Brock B, Egefjord L, Vang K. Rungby J, Gjedde A. Blood-Brain Glucose Transfer in Alzheimer's disease: Effect of GLP-1 Analog Treatment. Sci Rep. 2017:7(1 ):17490

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431-31] Cukierman-YaffeT, Gerstein HC, Colhoun HM, Diaz R, Garcia-Perez LE, Lakshmanan M, et al. Effect of dulaglutide on cogni- tive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020:19(71:582-90

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9432-32] Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Natu re. 1978/4/27:272(56561:827-9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433-33] Unger JW, Livingston JN, Moss AM. Insulin receptors in the central nervous system: localization, signalling mechanisms and functional aspects. ProgNeurobioL 1991:36(51:343-62

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434-34] Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. EurJPharmacol. 2004/4/19:490(1-31:71-81

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435-35] 35.0 ^35.1 Banks WA, Owen JB, Erickson MA. Insulin in the brain: there and back again. PharmacolTher. 2012/10:136(11:82-93

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436-36] Carro E, Torres-Aleman I. The role of insulin and insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms un- derlying the pathology of Alzheimer's disease. [Review] [68 refs], European Journal of Pharmacology490(1-3):127-33,. 2004/4

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437-37] Monte SM, Wands JR. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. JDiabetes SciTechnol. 2008/11:2(61:1101-13

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438-38] Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yaffe T. Effect of intranasal insulin on cognitive function: a systematic review. JCIinEndocrinolMetab. 2012/2;97(2):366-76

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439-39] Craft 5, Baker LD, Montine TJ, Minoshima 5, Watson GS, Claxton A, et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. ArchNeurol. 2012/1:69(11:29-38

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440-40] Kellar D, Lockhart SN, Aisen P, Raman R, Rissman RA, Brewer J, et al. Intranasal Insulin Reduces White Matter Hyperintensity Progression in Association with Improvements in Cognition and CSF Biomarker Profiles in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2021:8(31:240-8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441-41] Cukierman-YaffeT, Bosch J, Diaz R, Dyal L, Hancu N, Hildebrandt P, et al. Effects of basal insulin glargineand omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014:2(71:562-72

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442-42] Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, Aleman A, Vanhees L. Physical activity and enhanced fitness to improve cogni- tive function in older people without known cognitive impairment. CochraneDatabaseSystRev. 2008(3):CD005381

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9443-43] rson-Hanley C, Arciero PJ, Westen SC, Nimon J, Zimmerman E. Neuropsychological benefits of stationary bike exercise and a cybercycle exergame for older adults with diabetes: an exploratory analysis. JDiabetes SciTechnol. 2012/7;6(4):849-57

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9444-44] NganduT, Lehtisalo J, Solomon A, Levalahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. 2015

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445-45] Natovich R, Gayus N, Azmon M, Michal H, Twito OG, YairT, et al. SUCCEED- Supporting a Comprehensive & Coordinated Evaluation of the Elderly with Diabetes: Integrating Cognitive & Physical assessment into the Evaluation Process. Diabetes/ metabolism research and reviews. 2018:e3030

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446-46] Galan BE, Zoungas S, Chalmers J, Anderson C, Dufouil C, Pillai A, et al. Cognitive function and risks of cardiovascular dis- ease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009/11:52(1 !):2328-36

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447-47] Punthakee Z, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Lazar RM, Cukierman-Yaffee T, et aL Poor cognitive function and risk of se- vere hypoglycemia in type 2 diabetes: post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial. Diabetes care. 2012/4;35(4):787-93

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9448-48] Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in older adults. Diabetes care. 2012/12;35(12):2650-64

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449-49] Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Manas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAmMedDirAssoc. 2012/7;!3(6):497- 502

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450-50] American Diabetes A. 11. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018:41 (Suppi 1):S119-S25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451-51] LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, Casanueva FF, Draznin B, Halter JB, et al. Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society• Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2019:104(5):!520-74

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

@@ שורה 17: / שורה 17: @@
 }}
 {{הרחבה|סוכרת}}
-עם הזדקנות האוכלוסייה צפויה לעלות השכיחות הן של [[סוכרת|מחלת הסוכרת]] והן של [[דמנציה]]. נתונים מהשנים האחרונות תומכים בהשערה כי סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת. לאנשים עם סוכרת יש סיכוי מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, לליקויים קוגניטיביים ולדמנציה. ניתן להתייחס לליקויים קוגניטיביים כאל סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת.
+עם הזדקנות האוכלוסייה צפויה לעלות השכיחות הן של [[סוכרת|מחלת הסוכרת]] והן של [[דמנציה]]. נתונים מהשנים האחרונות תומכים בהשערה כי סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית (cognitive) מואצת. לאנשים עם סוכרת יש סיכוי מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, לליקויים קוגניטיביים ולדמנציה. ניתן להתייחס לליקויים קוגניטיביים כאל סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת.
 סקירה זו תדון בהיקף הבעיה, תפרט את ההוכחות לקיום קשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים, תרחיב במשא מנגנונים אפשריים היכולים להסביר קשר זה, תפרט באשר למידע הקיים על ההשפעה של הטיפולים הניתנים בסוכרת על סיבוך זה ולבסוף, תדון במשמעויות הקליניות של קשר זה לגבי הטיפול היומיומי במטופל המבוגר עם סוכרת.
@@ שורה 29: / שורה 29: @@
 ==נתונים אפידמיולוגים התומכים בקשר בין סוכרת לבין התדרדרות קוגניטיבית מואצת ודמנציה==
-סוכרת מסוג 2 היא מחלה מטבולית המתאפיינת ב[[היפרגליקמיה]]. המחלה נגרמת כתוצאה מחסר יחסי ב[[אינסולין - Insulin|אינסולין]] ([[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת לאינסולין]] ו/או יצירה מופחתת) ומתאפיינת בסיכוי מוגבר לסיבוכים כרוניים. סוכרת מסוג 2 היא גורם סיכון למחלות עיניים, [[מחלה כלייתית בסוכרת|כליות]], תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. סקירת ספרות שיטתית של מחקרי אורך תצפיתיים (פרוספקטיביים) הראתה כי אנשים עם סוכרת הם גם בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת והתפתחות דמנציה. הסקירה כללה מחקרים שמשך המעקב שלהם היה 2–18 שנה וכללה כ-9,000 אנשים. היא הראתה כי אנשים עם סוכרת, בהשוואה לאלה ללא סוכרת:
+סוכרת מסוג 2 היא מחלה מטבולית המתאפיינת ב[[היפרגליקמיה]] (hyperglycemia). המחלה נגרמת כתוצאה מחסר יחסי ב[[אינסולין - Insulin|אינסולין]] ([[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת לאינסולין]] ו/או יצירה מופחתת) ומתאפיינת בסיכוי מוגבר לסיבוכים כרוניים. סוכרת מסוג 2 היא גורם סיכון למחלות [[רטינופתיה סוכרתית - Diabetic retinopathy|עיניים]], [[מחלה כלייתית בסוכרת|כליות]], תחלואה ותמותה [[מחלה קרדיווסקולרית|קרדיווסקולרית]]. סקירת ספרות שיטתית של מחקרי אורך תצפיתיים (פרוספקטיביים) הראתה כי אנשים עם סוכרת הם גם בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת והתפתחות דמנציה. הסקירה כללה מחקרים שמשך המעקב שלהם היה 2–18 שנים וכללה כ-9,000 אנשים. היא הראתה כי אנשים עם סוכרת, בהשוואה לאלה ללא סוכרת:
 * חוו התדרדרות קוגניטיבית מואצת
 * היו פי 1.5 יותר צפויים לחוות התדרדרות קוגניטיבית מואצת
 * היו פי 1.6 יותר צפויים לפתח דמנציה{{הערה|שם=הערה2| Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia. 2005/12;48(12):2460-9}}
-ייתכן שכמצופה, בהינתן הקשר בין סוכרת לבין תחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים אשר מתווך בחלקו על ידי [[תחלואה קרדיווסקולרית]] - לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 3.4-2.2 לפתח דמנציה וסקולרית{{הערה|שם=הערה3|Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, OhmuraT, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology45(6):1161-8,. 1995/6:}}{{הערה|שם=הערה4|Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology154(7):635-41,. 2001/10/1}}{{הערה|שם=הערה5|MacKnight C, Rockwood K, Await E, McDowell I. Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders14(2):77-83,. 2002}}{{הערה|שם=הערה6|Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes51(4):1256-62,. 2002/4}} אך לאנשים עם סוכרת בהשוואה ללא סוכרתיים היה גם סיכוי של פי 2.3-1.2 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}}. מחקרים פרוספקטיביים עם משך מעקב ארוך יותר מחזקים תצפיות אלו. The Adult Health study עקב אחר אנשים ששרדו את פצצת האטום שהוטלה על הירושימה ונגסאקי. אחרי 34–39 שנות מעקב עברו 1,774 משתתפים הערכה לדמנציה. בהשוואה לאלה שלא הייתה להם סוכרת בתחילת המעקב, לאלה עם סוכרת היה סיכוי של פי 1.3 לפתח דמנציה וסקולרית וסיכוי של פי 4.4 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר.
+{{ש}}ייתכן שכמצופה, בהינתן הקשר בין סוכרת לבין תחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים אשר מתווך בחלקו על ידי תחלואה קרדיווסקולרית - לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 3.4-2.2 לפתח דמנציה וסקולרית{{הערה|שם=הערה3|Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, OhmuraT, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology45(6):1161-8,. 1995/6:}}{{הערה|שם=הערה4|Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology154(7):635-41,. 2001/10/1}}{{הערה|שם=הערה5|MacKnight C, Rockwood K, Await E, McDowell I. Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders14(2):77-83,. 2002}}{{הערה|שם=הערה6|Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes51(4):1256-62,. 2002/4}} אך לאנשים עם סוכרת בהשוואה ללא סוכרתיים היה גם סיכוי של פי 2.3-1.2 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}}. מחקרים פרוספקטיביים עם משך מעקב ארוך יותר מחזקים תצפיות אלו. The Adult Health study עקב אחר אנשים ששרדו את פצצת האטום שהוטלה על הירושימה ונגסאקי. אחרי 34–39 שנות מעקב עברו 1,774 משתתפים הערכה לדמנציה. בהשוואה לאלה שלא הייתה להם סוכרת בתחילת המעקב, לאלה עם סוכרת היה סיכוי של פי 1.3 לפתח דמנציה וסקולרית וסיכוי של פי 4.4 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר.
-מחקרים מראים כי לאנשים עם סוכרת יש סיכוי גבוה יותר לעבור מ-Minimal Cognitive impairment) MCI) לדמנציה. כך במחקר Kungshcoimen Projects שעקב אחר 302 אנשים עם MCI מעל גיל 75 במשך 9 שנים, לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 2.9 לפתח דמנציה. סוכרת ו[[טרום סוכרת - Prediabetes|טרום סוכרת]] האיצו את המעבר מ-MCI לדמנציה ב-3.18 שנים{{הערה|שם=הערה7|Xu W, Caracciolo B, Wang HX, Winblad B, Backman L, Qiu C, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010:59(11 ):2928-35}}.
+מחקרים מראים כי לאנשים עם סוכרת יש סיכוי גבוה יותר לעבור מ-Minimal Cognitive impairment) MCI) לדמנציה. כך במחקר Kungsholmen Projects שעקב אחר 302 אנשים עם MCI מעל גיל 75 במשך 9 שנים, לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 2.9 לפתח דמנציה. סוכרת ו[[טרום סוכרת - Prediabetes|טרום סוכרת]] האיצו את המעבר מ-MCI לדמנציה ב-3.18 שנים{{הערה|שם=הערה7|Xu W, Caracciolo B, Wang HX, Winblad B, Backman L, Qiu C, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010:59(11 ):2928-35}}.
 לסיכום: קיים בסיס ידע רחב התומך בטענה כי ליקויים קוגניטיביים נמנים עם הסיבוכים ארוכי הטווח של מחלת הסוכרת.
 ==הסברים אפשריים לקשר בין סוכרת לפגיעה קוגניטיבית==
-קיימים מספר הסברים אפשריים לקשר בין פגיעה קוגניטיבית לסוכרת. ראשית, סוכרת היא גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית וקשורה גם בגורמי סיכון כמו [[יתר לחץ דם]] ו[[דיסליפידמיה]], כך שבהחלט ייתכן כי הקשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים מתווך על ידי מחלה קרדיווסקולרית והדבר מודגש בגיל המבוגר. שנית, [[דיכאון]] שכיח יותר באנשים עם סוכרת וקשה לעיתים להבדיל בין דיכאון לבין ליקויים קוגניטיביים. שני אלה יכולים להסביר חלק מהקשר אך במחקרים שתקננו לגורמים אלו הקשר עדיין נשמר{{הערה|שם=הערה8|Gregg EW, Yaffe K, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, Narayan KM, et al. Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women? Study of Osteoporotic Fractures Research Group.[see comment]. Archives of Internal Medicine160(2):174-80,. 2000/1/24}}{{הערה|שם=הערה9|LogroscinoG, Kang JH, Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ328(7439):5482004/3/6}}. לבסוף, ייתכן כי היפרגליקמיה כרונית והפרעות בציר [[גלוקוז]]-אינסולין (דיסגליקמיה) תורמים להתפתחות ליקויים קוגניטיביים בחולי סוכרת.
+קיימים מספר הסברים אפשריים לקשר בין פגיעה קוגניטיבית לסוכרת. ראשית, סוכרת היא גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית וקשורה גם בגורמי סיכון כמו [[יתר לחץ דם]] ו[[דיסליפידמיה]], כך שבהחלט ייתכן כי הקשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים מתווך על ידי מחלה קרדיווסקולרית והדבר מודגש בגיל המבוגר. שנית, [[דיכאון]] שכיח יותר באנשים עם סוכרת וקשה לעיתים להבדיל בין דיכאון לבין ליקויים קוגניטיביים. שני אלה יכולים להסביר חלק מהקשר אך במחקרים שתקננו לגורמים אלו הקשר עדיין נשמר{{הערה|שם=הערה8|Gregg EW, Yaffe K, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, Narayan KM, et al. Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women? Study of Osteoporotic Fractures Research Group.[see comment]. Archives of Internal Medicine160(2):174-80,. 2000/1/24}}{{הערה|שם=הערה9|LogroscinoG, Kang JH, Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ328(7439):5482004/3/6}}. לבסוף, ייתכן כי היפרגליקמיה כרונית והפרעות בציר [[גלוקוז]]-אינסולין (דיסגליקמיה, Dysglycemia) תורמים להתפתחות ליקויים קוגניטיביים בחולי סוכרת.
 ==נתונים התומכים בקשר בין היפרגליקמיה כרונית, דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים==
-נתונים התומכים בהסבר זה נלקחים מתוך מחקרי חתך (Cross sectional) ומחקרים פרוספקטיביים. במחקר חתך של 378 אנשים עם סוכרת ללא דיספונקציה קוגניטיבית, רמות גבוהות יותר של [[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|A1c]] (מדד של איזון גלוקוז כרוני) היו באסוציאציה לציונים נמוכים בשני מבחנים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה9}}. מחקר חתך אחר ב-3,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 (המשתתפים ב-ACCORD-MIND) הדגים יחס הפוך בין התפקוד הקוגניטיבי וערכי A1c לאחר תקנון לגיל, דיכאון, השכלה וכן לתחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים, דבר המחזק את ההשערה כי ערכי הגלוקוז הכרוניים הגבוהים הם גורם סיכון עצמאי לליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה10|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Horowitz KR, et al. The Relationship Between the Score on a Simple Measure of Cognitive Function and Incident CVD in People With Diabetes: A Post Hoc Epidemiological Analysis From the ACCORD-MIND Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017,102(9):3218-25}}.
+נתונים התומכים בהסבר זה נלקחים מתוך מחקרי חתך (Cross sectional) ומחקרים פרוספקטיביים. במחקר חתך של 378 אנשים עם סוכרת ללא דיספונקציה קוגניטיבית (cognitive dysfunction), רמות גבוהות יותר של [[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|Hemoglobin A1c]] (מדד של איזון גלוקוז כרוני) היו באסוציאציה לציונים נמוכים בשני מבחנים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה9}}. מחקר חתך אחר ב-3,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 [המשתתפים ב-ACCORD-MIND{{כ}} (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes)] הדגים יחס הפוך בין התפקוד הקוגניטיבי וערכי A1c לאחר תקנון לגיל, דיכאון, השכלה וכן לתחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים, דבר המחזק את ההשערה כי ערכי הגלוקוז הכרוניים הגבוהים הם גורם סיכון עצמאי לליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה10|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Horowitz KR, et al. The Relationship Between the Score on a Simple Measure of Cognitive Function and Incident CVD in People With Diabetes: A Post Hoc Epidemiological Analysis From the ACCORD-MIND Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017,102(9):3218-25}}.
-נתונים באנשים ללא סוכרת מדגימים תמונה דומה. לדוגמה, אנליזה של נתוני הבסיס של ONTARGET-TRANSCEND הראתה כי ב-20,000 אנשים ללא סוכרת רמות גבוהות יותר של ערכי גלוקוז בצום היו באסוציאציה לציון נמוך יותר ב-Mini Mental State Examination, מבחן שבודק תפקודים קוגניטיביים גלובלים{{הערה|שם=הערה11|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Anderson C, Zhao F, Sleight P, Hilbrich L, et al. Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk: Results from the ONTARGET/TRANSCEND Research Programme. Diabetes ResClinPract. 2009/1/19}}. אנליזה פרוספקטיבית של אותו מחקר עם משך מעקב של כ-5 שנים הראתה קשר בין ערכי סוכר בצום לבין הסיכון להזדקנות לא בריאה (מוות, דמנציה או מוגבלות תפקודית){{הערה|שם=הערה12|Cukierman Yaffe T, Anderson C, Teo K, Gao P, Gerstein HC, YusufS, et al. Dysglycemia and Cognitive Dysfunction and III Health in People With High CV Risk: Results From the ONTARGET/TRANSCEND Studies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(7):2682-9}}.
+נתונים באנשים ללא סוכרת מדגימים תמונה דומה. לדוגמה, אנליזה של נתוני הבסיס של ONTARGET-TRANSCEND{{כ}} (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint-The Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) הראתה כי ב-20,000 אנשים ללא סוכרת רמות גבוהות יותר של ערכי גלוקוז בצום היו באסוציאציה לציון נמוך יותר ב-[[Mini Mental State Examination]]{{כ}} (MMSE), מבחן שבודק תפקודים קוגניטיביים גלובלים{{הערה|שם=הערה11|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Anderson C, Zhao F, Sleight P, Hilbrich L, et al. Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk: Results from the ONTARGET/TRANSCEND Research Programme. Diabetes ResClinPract. 2009/1/19}}. אנליזה פרוספקטיבית (prospective analysis) של אותו מחקר עם משך מעקב של כ-5 שנים הראתה קשר בין ערכי סוכר בצום לבין הסיכון להזדקנות לא בריאה (מוות, דמנציה או מוגבלות תפקודית){{הערה|שם=הערה12|Cukierman Yaffe T, Anderson C, Teo K, Gao P, Gerstein HC, YusufS, et al. Dysglycemia and Cognitive Dysfunction and III Health in People With High CV Risk: Results From the ONTARGET/TRANSCEND Studies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(7):2682-9}}.
-מעניין לציין כי הקשר קיים גם באוכלוסייה סוכרתית עם מחלה צרברו-וואסקולרית. כך, במחקר שכלל כ-1,000 אנשים עם סוכרת ו[[אוטם לקונרי|אוטמים לקונרים]], היה קשר בין ה-A1c לבין הסיכוי להתדרדרות קוגניטיבית מואצת.
+מעניין לציין כי הקשר קיים גם באוכלוסייה סוכרתית עם מחלה צרברו-וואסקולרית. כך, במחקר שכלל כ-1,000 אנשים עם סוכרת ו[[אוטם מוחי|אוטמים לקונרים]], היה קשר בין ה-A1c לבין הסיכוי להתדרדרות קוגניטיבית מואצת.
-קיימים מספר מחקרים פרוספקטיביים שהשוו קטגוריות שונות של דיסגליקמיה: סוכרת, מצבים פרה-סוכרתיים (impaired Fasting Glucose, impaired Glucose Tolerance) ונורמוגליקמיה ביחס להתדרדרות הקוגניטיבית שחוו במהלך המעקב. מחקרים אלה הראו כי בחלק מהמבחנים הקוגניטיביים אנשים עם פרה-סוכרת, בהשוואה לנורמוגליקמים, היו בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת{{הערה|שם=הערה13|Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Archives of Internal Medicine164(12):1327-33,. 2004/6/28}}{{הערה|שם=הערה14|Yaffe K, Falvey C, Hamilton N, Schwartz AV, Simonsick EM, Satterfield S, et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol. 2012:69(91:1170-5}}. במחקר אחר שנערך בקרב קרוב ל-5,000 נשים, נמצא קשר בין [[הסינדרום המטבולי]] והופעה של ליקויים קוגניטיביים במעקב של 4 שנים (1.66, CI 95%{{כ}} 1.14-2.41). מבין המרכיבים של הסינדרום המטבולי, להיפרגליקמיה היה את המשקל הגדול ביותר (2.06, CI 95%{{כ}} 1.4-3.04){{הערה|שם=הערה15|Yaffe K, Weston AL, Blackwell T, Krueger KA. The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. ArchNeurol. 2009/3;66(3):324-8}}. מחקר פרוספקטיבי היסטורי שכלל נתוני A1c של אנשים עם סוכרת לאורך 12 שנה הדגים כי איזון פחות טוב היה קשור בסיכוי גבוה יותר לתפקוד קוגניטיבי נמוך יותר בקרב אנשים מבוגרים. במעקב של 5.5 שנים בקרב אנשים עם תחלואה קרדיווסקולרית, ככל שערכי הסוכר בצום היו גבוהים, כך עלה הסיכוי לתוצא משולב שכלל תמותה, דמנציה, ליקויים קוגניטיביים ומוגבלות תפקודית{{הערה|שם=הערה12}}. במעקב של 7 שנים אחר 2,000 איש בני 70 ומעלה ללא דמנציה, ככל שערכי הסוכר בצום בתחילת המעקב היו גבוהים יותר, כך עלה הסיכוי להתפתחות של דמנציה.
+קיימים מספר מחקרים פרוספקטיביים שהשוו קטגוריות שונות של דיסגליקמיה: סוכרת, מצבים פרה-סוכרתיים ([[IFG|Impaired Fasting Glucose]], [[IGT|Impaired Glucose Tolerance]]) ונורמוגליקמיה (normoglycemia) ביחס להתדרדרות הקוגניטיבית שחוו במהלך המעקב. מחקרים אלה הראו כי בחלק מהמבחנים הקוגניטיביים אנשים עם פרה-סוכרת, בהשוואה לנורמוגליקמים, היו בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת{{הערה|שם=הערה13|Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Archives of Internal Medicine164(12):1327-33,. 2004/6/28}}{{הערה|שם=הערה14|Yaffe K, Falvey C, Hamilton N, Schwartz AV, Simonsick EM, Satterfield S, et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol. 2012:69(91:1170-5}}. במחקר אחר שנערך בקרב קרוב ל-5,000 נשים, נמצא קשר בין [[הסינדרום המטבולי]] (metabolic syndrome) והופעה של ליקויים קוגניטיביים במעקב של 4 שנים (1.66, CI 95%{{כ}} 1.14-2.41). מבין המרכיבים של הסינדרום המטבולי, להיפרגליקמיה היה את המשקל הגדול ביותר (2.06, CI 95%{{כ}} 1.4-3.04){{הערה|שם=הערה15|Yaffe K, Weston AL, Blackwell T, Krueger KA. The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. ArchNeurol. 2009/3;66(3):324-8}}. מחקר פרוספקטיבי היסטורי שכלל נתוני A1c של אנשים עם סוכרת לאורך 12 שנה הדגים כי איזון פחות טוב היה קשור בסיכוי גבוה יותר לתפקוד קוגניטיבי נמוך יותר בקרב אנשים מבוגרים. במעקב של 5.5 שנים בקרב אנשים עם תחלואה קרדיווסקולרית, ככל שערכי הסוכר בצום היו גבוהים, כך עלה הסיכוי לתוצא משולב שכלל תמותה, דמנציה, ליקויים קוגניטיביים ומוגבלות תפקודית{{הערה|שם=הערה12}}. במעקב של 7 שנים אחר 2,000 איש בני 70 ומעלה ללא דמנציה, ככל שערכי הסוכר בצום בתחילת המעקב היו גבוהים יותר, כך עלה הסיכוי להתפתחות של דמנציה.
-מספר מנגנונים מוצעים כמסבירים את הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים. ראשית, ייתכן שחשיפה כרונית של המוח לרמות גבוהות של גלוקוז מאיצה כשלעצמה תהליכים של התדרדרות קוגניטיבית. פתולוגיה של אנשים שנפטרו ממחלת אלצהיימר הדגימה אכן תוצרי אוקסידציה הקשורים בהיפרגליקמיה. מחקר אחר הראה כי באנשים מבוגרים ערכים גבוהים יותר של גלוקוז בצום היו באסוציאציה לתפקוד ירוד של Dentate gyrus - אזור במוח הקשור בזיכרון{{הערה|שם=הערה16|Wu W, Brickman AM, Luchsinger J, Ferrazzano P, Pichiule P, Yoshita M, et al. The brain in the age of old: the hippocampal formation is targeted differentially by diseases of late life. AnnNeurol. 2008/12,•64(6):698-706}}. שנית, ייתכן שדיסרגולציה של הציר Hypothalamic-pituitary-adrenal עם עלייה כרונית ברמות [[גלוקוקורטיקואידים]] גורמת לדיסגליקמיה מחד ולליקויים קוגניטיביים מאידך{{הערה|שם=הערה17|Biessels GJ. Unraveling the puzzle of dementia risk in diabetes. JDiabetes Complications. 2012/9;;26(51:359-60}}. שלישית, ייתכן ומחלה מיקרווסקולרית היא האחראית לקשר בין דיסגליקמיה לבין ליקויים קוגניטיביים. מחלה מיקרווסקולרית מוחמרת על ידי היפרגליקמיה כרונית ובאנשים עם סוכרת היא גורמת לפתולוגיה בעין ובמערכת העצבים הפריפרית. ייתכן שמחלה מיקרווסקולרית מתרחשת גם במוח וגורמת לליקויים קוגניטיביים. תומכת בכך מטא-אנליזה שסיכמה כי קיימות עדויות לקשר חיובי בין הפרעות מיקרווסקולריות, [[רטינופתיה]] וליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה18|Ding J, Patton N, Deary IJ, Strachan MW, Fowkes FG, Mitchell RJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. BrJ Ophthalmol. 2008/8;92(8):101725}}.
+מספר מנגנונים מוצעים כמסבירים את הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים. ראשית, ייתכן שחשיפה כרונית של המוח לרמות גבוהות של גלוקוז מאיצה כשלעצמה תהליכים של התדרדרות קוגניטיבית. פתולוגיה של אנשים שנפטרו ממחלת אלצהיימר הדגימה אכן תוצרי אוקסידציה (oxydation) הקשורים בהיפרגליקמיה. מחקר אחר הראה כי באנשים מבוגרים ערכים גבוהים יותר של גלוקוז בצום היו באסוציאציה לתפקוד ירוד של Dentate gyrus - אזור במוח הקשור בזיכרון{{הערה|שם=הערה16|Wu W, Brickman AM, Luchsinger J, Ferrazzano P, Pichiule P, Yoshita M, et al. The brain in the age of old: the hippocampal formation is targeted differentially by diseases of late life. AnnNeurol. 2008/12,•64(6):698-706}}. שנית, ייתכן שדיסרגולציה של הציר Hypothalamic-pituitary-adrenal עם עלייה כרונית ברמות [[גלוקוקורטיקואידים]] (Glucocorticoids) גורמת לדיסגליקמיה מחד ולליקויים קוגניטיביים מאידך{{הערה|שם=הערה17|Biessels GJ. Unraveling the puzzle of dementia risk in diabetes. JDiabetes Complications. 2012/9;;26(51:359-60}}. שלישית, ייתכן ומחלה מיקרווסקולרית היא האחראית לקשר בין דיסגליקמיה לבין ליקויים קוגניטיביים. [[מחלה מיקרווסקולרית]] (Microvascular) מוחמרת על ידי היפרגליקמיה כרונית ובאנשים עם סוכרת היא גורמת לפתולוגיה בעין ובמערכת העצבים הפריפרית. ייתכן שמחלה מיקרווסקולרית מתרחשת גם במוח וגורמת לליקויים קוגניטיביים. תומכת בכך מטא-אנליזה שסיכמה כי קיימות עדויות לקשר חיובי בין הפרעות מיקרווסקולריות, [[רטינופתיה]] (Retinopathy) וליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה18|Ding J, Patton N, Deary IJ, Strachan MW, Fowkes FG, Mitchell RJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. BrJ Ophthalmol. 2008/8;92(8):101725}}.
 לבסוף, ייתכן כי דיסגליקמיה משמעה חסר יחסי באינסולין בשל ייצור מופחת או פעילות ירודה ("תנגודת") של אינסולין. קיימים קולטנים רבים לאינסולין במוח. לחלק תפקיד בהעברת גלוקוז אך לרבים, ככל הנראה, תפקיד בתהליכים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה19|G.S W, S. C. Modulation of memory by insulin and glucose: neurpsychological observations in Alzeimer's disease. European Journal of Pharacology. 2004;490:97-113}}. מספר תצפיות מחשידות כי התדרדרות קוגניטיבית היא תולדה של פעילות ירודה של אינסולין במוח:
-# לאנשים עם מחלת אלצהיימר גלוקורגולציה פחות יעילה, רמות אינסולין נמוכות בנוזל השדרה ורמות גבוהות בדם בהשוואה למבוגרים בני אותו גיל
+# לאנשים עם מחלת אלצהיימר גלוקורגולציה (Glucoregulation) פחות יעילה, רמות אינסולין נמוכות בנוזל השדרה ורמות גבוהות בדם בהשוואה למבוגרים בני אותו גיל
-# חשיפה של אנשים עם אלצהיימר למצב היפראינסולינמי אאוגליקמי שיפר תפקודים קוגניטיביים בעוד שמצב היפרגליקמי אאואינסלינמי לא גרם לתגובה כזו{{הערה|שם=הערה19}}
+# חשיפה של אנשים עם אלצהיימר למצב היפראינסולינמי אאוגליקמי (euglycemic hyperinsulinemia) שיפר תפקודים קוגניטיביים בעוד שמצב היפרגליקמי אאואינסלינמי (Euinsulinemic hyperglycemia) לא גרם לתגובה כזו{{הערה|שם=הערה19}}
 ==השפעת הטיפולים המוכרים לסוכרת על ליקויים קוגניטיביים הקשורים בסוכרת==
@@ שורה 67: / שורה 67: @@
 ==איזון סוכר==
-מחקר ה-ACCORD MIND ניסה לענות על שאלה זו בהקשר של איזון קפדני של רמות הסוכר. משך המעקב היה אמור להיות 40 חודשים אך בשל ההפסקה המוקדמת של המחקר, רק עבור מיעוט מהמטופלים נמשך המעקב במשך תקופה זו. במעקב המוגבל הנזכר למעלה, תוך שימוש ב-4 מבחנים קוגניטיביים ביניהם ה-DSS וה-MMSE שתוארו, לא נצפה הבדל מובהק בין הקבוצות בשינוי בתפקוד הקונטיבי ששתי הקבוצות חוו. לעומת זאת, בתת-קבוצה בה בוצע [[MRI]] (Magnetic Resonance Imaging) מוח דווח כי הירידה בנפחי המוח בקרב אלה שטופלו בצורה אינטנסיבית הייתה קטנה מהירידה בנפחי המוח שחוו אנשים בקבוצה שטופלה בצורה סטנדרטית{{הערה|שם=הערה20|Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011/11:10(111:969-77}}. תוצאות אלו מרמזות כי ייתכן שלטיפול האינטנסיבי יש תפקיד בהאטת ההתדרדרות הקוגניטיבית, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת השערה זו. מחקר ADVANCED כלל אף הוא חלק קוגניטיבי אך קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי נמדד בעזרת כלי אחד בלבד, MMSE. לאורך 6.5 שנות המעקב של המחקר לא נצפה הבדל בין שתי הקבוצות{{הערה|שם=הערה21|Patel A, Chalmers J, Macmahon S, Neal B. ADVANCE: blood pressure lowering in diabetes. JCIinHypertens(Greenwich). 2009/2:11(2):108-10}}.
+מחקר ה-ACCORD MIND ניסה לענות על שאלה זו בהקשר של איזון קפדני של רמות הסוכר. משך המעקב היה אמור להיות 40 חודשים אך בשל ההפסקה המוקדמת של המחקר, רק עבור מיעוט מהמטופלים נמשך המעקב במשך תקופה זו. במעקב המוגבל הנזכר למעלה, תוך שימוש ב-4 מבחנים קוגניטיביים ביניהם ה-DSS{{כ}} (Digit Symbol Substitution test) וה-MMSE שתוארו, לא נצפה הבדל מובהק בין הקבוצות בשינוי בתפקוד הקונטיבי ששתי הקבוצות חוו. לעומת זאת, בתת-קבוצה בה בוצע [[MRI]] {{כ}}(Magnetic Resonance Imaging) מוח דווח כי הירידה בנפחי המוח בקרב אלה שטופלו בצורה אינטנסיבית הייתה קטנה מהירידה בנפחי המוח שחוו אנשים בקבוצה שטופלה בצורה סטנדרטית{{הערה|שם=הערה20|Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011/11:10(111:969-77}}. תוצאות אלו מרמזות כי ייתכן שלטיפול האינטנסיבי יש תפקיד בהאטת ההתדרדרות הקוגניטיבית, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת השערה זו. מחקר ADVANCED{{כ}} (Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) כלל אף הוא חלק קוגניטיבי אך קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי נמדד בעזרת כלי אחד בלבד, MMSE. לאורך 6.5 שנות המעקב של המחקר לא נצפה הבדל בין שתי הקבוצות{{הערה|שם=הערה21|Patel A, Chalmers J, Macmahon S, Neal B. ADVANCE: blood pressure lowering in diabetes. JCIinHypertens(Greenwich). 2009/2:11(2):108-10}}.
 ==GLP-1 receptor agonists==
-המידע לגבי קבוצה זו בא בעיקר ממחקר מעבדתי. רצפטורים ל-GLP נמצאים באזורי מוח רבים הקשורים ללמידה ולזיכרון ולא קשורים לבקרה מטבולית. ניתן למצוא רצפטורים אלו גם על תאי גליה. עכברי מעבדה שעברו knockout של הרצפטורים ל-GLP היו בעלי ליקויים בזיכרון והליקויים הללו היו הפיכים לאחר החזרה של הרצפטור ל-[[GLP-1|1-GLP]]. תמיכה לכך מגיעה גם ממחקרים המראים כי עכברים עם ביטוי ביתר של 1-GLP בהיפוקמפוס הראו שיפור ביכולות הלמידה והזיכרון{{הערה|שם=הערה22|Perry T, Greig NH. The glucagon-like peptides: a new genre in therapeutic targets for intervention in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2002;4(6):487-96}}{{הערה|שם=הערה23|During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. NatMed. 2003/9:9(9):! 173-9}}{{הערה|שם=הערה24|Hamilton A, Patterson S, Porter D, Gault VA, Holscher C. Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. JNeurosciRes. 2011/4:89(41:481-9}}. ידוע כי [[GLP-1 analog|אנלוגים של 1-GLP]] יכולים לחצות את ה-BBB. בחיות דיסמטבוליות וכן במודלים של מחלת אלצהיימר, מתן של אנלוגים של 1-GLP גרם לשיפור ביכולות הקוגניטיביות{{הערה|שם=הערה25|Porter D, Faivre E, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Actions of incretin metabolites on locomotor activity, cognitive function and in vivo hippocampal synaptic plasticity in high fat fed mice. Peptides. 2012/5;35(1):1-8}}{{הערה|שם=הערה26|Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes ObesMetab. 2010/10;12(10):891-9}}{{הערה|שם=הערה27|Lennox R, Porter DW, Flatt PR, Gault VA. (Val(8))GLP-1-Glu-PAL: a GLP-1 agonist that improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and beta-cell function in high-fat-fed mice. ChemMedChem. 2013/4:8(41:595-602}}{{הערה|שם=הערה28|Huang HJ, Chen YH, Liang KC, Jheng YS, Jhao JJ, Su MT, et al. Exendin-4 protected against cognitive dysfunction in hyper- glycemic mice receiving an intrahippocampal lipopolysaccharide injection. PLoSOne. 2012;7(7):e39656}}{{הערה|שם=הערה29|McClean PL, Gault VA, Harriott P, Holscher C. Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: a link between diabetes and Alzheimer's disease. EurJPharmacol. 2010/3/25:630(1-31:158-62}}{{הערה|שם=הערה30|Gejl M. Brock B, Egefjord L, Vang K. Rungby J, Gjedde A. Blood-Brain Glucose Transfer in Alzheimer's disease: Effect of GLP-1 Analog Treatment. Sci Rep. 2017:7(1 ):17490}}.
+המידע לגבי קבוצה זו בא בעיקר ממחקר מעבדתי. רצפטורים (קולטנים, receptors) ל-GLP{{כ}} (Glucagon-Like Peptide) נמצאים באזורי מוח רבים הקשורים ללמידה ולזיכרון ולא קשורים לבקרה מטבולית. ניתן למצוא רצפטורים אלו גם על תאי גליה. עכברי מעבדה שעברו knockout של הרצפטורים ל-GLP היו בעלי ליקויים בזיכרון והליקויים הללו היו הפיכים לאחר החזרה של הרצפטור ל-[[GLP-1|1-GLP]]. תמיכה לכך מגיעה גם ממחקרים המראים כי עכברים עם ביטוי ביתר של 1-GLP בהיפוקמפוס (Hippocampus) הראו שיפור ביכולות הלמידה והזיכרון{{הערה|שם=הערה22|Perry T, Greig NH. The glucagon-like peptides: a new genre in therapeutic targets for intervention in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2002;4(6):487-96}}{{הערה|שם=הערה23|During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. NatMed. 2003/9:9(9):! 173-9}}{{הערה|שם=הערה24|Hamilton A, Patterson S, Porter D, Gault VA, Holscher C. Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. JNeurosciRes. 2011/4:89(41:481-9}}. ידוע כי [[GLP-1 analog|אנלוגים של 1-GLP]] יכולים לחצות את ה-BBB{{כ}} (Blood-Brain Barrier). בחיות דיסמטבוליות (Dysmetabolic) וכן במודלים של מחלת אלצהיימר, מתן של אנלוגים של 1-GLP גרם לשיפור ביכולות הקוגניטיביות{{הערה|שם=הערה25|Porter D, Faivre E, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Actions of incretin metabolites on locomotor activity, cognitive function and in vivo hippocampal synaptic plasticity in high fat fed mice. Peptides. 2012/5;35(1):1-8}}{{הערה|שם=הערה26|Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Holscher C, Gault VA. Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes ObesMetab. 2010/10;12(10):891-9}}{{הערה|שם=הערה27|Lennox R, Porter DW, Flatt PR, Gault VA. (Val(8))GLP-1-Glu-PAL: a GLP-1 agonist that improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and beta-cell function in high-fat-fed mice. ChemMedChem. 2013/4:8(41:595-602}}{{הערה|שם=הערה28|Huang HJ, Chen YH, Liang KC, Jheng YS, Jhao JJ, Su MT, et al. Exendin-4 protected against cognitive dysfunction in hyper- glycemic mice receiving an intrahippocampal lipopolysaccharide injection. PLoSOne. 2012;7(7):e39656}}{{הערה|שם=הערה29|McClean PL, Gault VA, Harriott P, Holscher C. Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: a link between diabetes and Alzheimer's disease. EurJPharmacol. 2010/3/25:630(1-31:158-62}}{{הערה|שם=הערה30|Gejl M. Brock B, Egefjord L, Vang K. Rungby J, Gjedde A. Blood-Brain Glucose Transfer in Alzheimer's disease: Effect of GLP-1 Analog Treatment. Sci Rep. 2017:7(1 ):17490}}.
-במחקר שבוצע בקרב חולי אלצהיימר, טיפול של 6 חודשים עם [[Liraglutide]] לא שינה את ההצטברות האינטרהצרברלית של [[עמילואיד]] אבל גרם לשיפור של מטבוליזם של גלוקוז במוח של הקבוצה שטופלה{{הערה|שם=הערה30}}. מחקר REWINDS שבדק את השפעת ה-GLP-1 RA [[Dulaglutide]] על MACE כלל גם הערכה קוגניטיבית. במשך כ-5.4 שנים בקרב כ-10,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 (שרק לכ-30 אחוזים מתוכם הייתה תחלואה קארדיווסקולרית קודמת) נצפתה ירידה של כ-12 אחוזים בסיכוי לליקויים קוגניטיביים אחרי תיקנון לציוני הבסיס באלו שטופלו ב-Dulaglutide בהשוואה לאלו שטופלו בטיפול הסטנדרטי{{הערה|שם=הערה31|Cukierman-YaffeT, Gerstein HC, Colhoun HM, Diaz R, Garcia-Perez LE, Lakshmanan M, et al. Effect of dulaglutide on cogni- tive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020:19(71:582-90}}.
+במחקר שבוצע בקרב חולי אלצהיימר, טיפול של 6 חודשים עם [[Liraglutide]] לא שינה את ההצטברות האינטרהצרברלית (intracerebral) של [[עמילואיד]] (Amyloid) אבל גרם לשיפור של מטבוליזם של גלוקוז במוח של הקבוצה שטופלה{{הערה|שם=הערה30}}. מחקר REWINDS{{כ}} (Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes) שבדק את השפעת ה-GLP-1 RA {{כ}}(GLP-1 receptor agonist) {{כ}}[[Dulaglutide]] על MACE{{כ}} (Major Adverse Cardiovascular Events) כלל גם הערכה קוגניטיבית. במשך כ-5.4 שנים בקרב כ-10,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 (שרק לכ-30 אחוזים מתוכם הייתה תחלואה קארדיווסקולרית קודמת) נצפתה ירידה של כ-12 אחוזים בסיכוי לליקויים קוגניטיביים אחרי תיקנון לציוני הבסיס באלו שטופלו ב-Dulaglutide בהשוואה לאלו שטופלו בטיפול הסטנדרטי{{הערה|שם=הערה31|Cukierman-YaffeT, Gerstein HC, Colhoun HM, Diaz R, Garcia-Perez LE, Lakshmanan M, et al. Effect of dulaglutide on cogni- tive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020:19(71:582-90}}.
 ==אינסולין==
-קיימים רצפטורים רבים לאינסולין במוח והם מפוזרים באזורים שלא בהכרח קשורים לפונקציות מטבוליות. כמו כן מצויים רצפטורים לאינסולין ב-BBB{{הערה|שם=הערה32|Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Natu re. 1978/4/27:272(56561:827-9}}{{הערה|שם=הערה33|Unger JW, Livingston JN, Moss AM. Insulin receptors in the central nervous system: localization, signalling mechanisms and functional aspects. ProgNeurobioL 1991:36(51:343-62}}. לקסקדת השפעול של רצפטור האינסולין יש תפקיד בשמירה על הסינפסות וכן ביצירת דנטריטים{{הערה|שם=הערה34|Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. EurJPharmacol. 2004/4/19:490(1-31:71-81}}{{הערה|שם=הערה35|Banks WA, Owen JB, Erickson MA. Insulin in the brain: there and back again. PharmacolTher. 2012/10:136(11:82-93}}. בניגוד לתפקידו בפריפריה, ככל הנראה במוח יש לאינסולין תפקיד במודיפיקציה של יכולות קוגניטיביות ובוויסות האכלה{{הערה|שם=הערה35}}{{הערה|שם=הערה36|Carro E, Torres-Aleman I. The role of insulin and insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms un- derlying the pathology of Alzheimer's disease. [Review] [68 refs], European Journal of Pharmacology490(1-3):127-33,. 2004/4}}{{הערה|שם=הערה37|de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. JDiabetes SciTechnol. 2008/11:2(61:1101-13}}.
+קיימים רצפטורים רבים לאינסולין במוח והם מפוזרים באזורים שלא בהכרח קשורים לפונקציות מטבוליות. כמו כן מצויים רצפטורים לאינסולין ב-BBB{{הערה|שם=הערה32|Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Natu re. 1978/4/27:272(56561:827-9}}{{הערה|שם=הערה33|Unger JW, Livingston JN, Moss AM. Insulin receptors in the central nervous system: localization, signalling mechanisms and functional aspects. ProgNeurobioL 1991:36(51:343-62}}. לקסקדת (Cascade) השפעול של רצפטור האינסולין יש תפקיד בשמירה על הסינפסות (Synapses) וכן ביצירת דנטריטים (Dendrites){{כ}}{{הערה|שם=הערה34|Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. EurJPharmacol. 2004/4/19:490(1-31:71-81}}{{הערה|שם=הערה35|Banks WA, Owen JB, Erickson MA. Insulin in the brain: there and back again. PharmacolTher. 2012/10:136(11:82-93}}. בניגוד לתפקידו בפריפריה, ככל הנראה במוח יש לאינסולין תפקיד במודיפיקציה של יכולות קוגניטיביות ובוויסות האכלה{{הערה|שם=הערה35}}{{הערה|שם=הערה36|Carro E, Torres-Aleman I. The role of insulin and insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms un- derlying the pathology of Alzheimer's disease. [Review] [68 refs], European Journal of Pharmacology490(1-3):127-33,. 2004/4}}{{הערה|שם=הערה37|de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. JDiabetes SciTechnol. 2008/11:2(61:1101-13}}.
-נעשו מספר מחקרים קצרים על סוג של אינסולין שחודר את המוח באופן סלקטיבי (intra nasal insulin). תוצאות של 4 חודשי מעקב אחר אנשים עם אלצהיימר ל-MCI שטופלו באינסולין אינטרה-נזאלי הראו שיפור ביכולות הזיכרון עם שיפור ביכולות תפקודיות{{הערה|שם=הערה38|Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yaffe T. Effect of intranasal insulin on cognitive function: a systematic review. JCIinEndocrinolMetab. 2012/2;97(2):366-76}}{{הערה|שם=הערה39|Craft 5, Baker LD, Montine TJ, Minoshima 5, Watson GS, Claxton A, et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. ArchNeurol. 2012/1:69(11:29-38}}{{הערה|שם=הערה40|Kellar D, Lockhart SN, Aisen P, Raman R, Rissman RA, Brewer J, et al. Intranasal Insulin Reduces White Matter Hyperintensity Progression in Association with Improvements in Cognition and CSF Biomarker Profiles in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2021:8(31:240-8}}.
+נעשו מספר מחקרים קצרים על סוג של אינסולין שחודר את המוח באופן סלקטיבי (intra nasal insulin, אינסולין אינטרה-נזאלי). תוצאות של 4 חודשי מעקב אחר אנשים עם אלצהיימר ל-MCI שטופלו באינסולין אינטרה-נזאלי הראו שיפור ביכולות הזיכרון עם שיפור ביכולות תפקודיות{{הערה|שם=הערה38|Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yaffe T. Effect of intranasal insulin on cognitive function: a systematic review. JCIinEndocrinolMetab. 2012/2;97(2):366-76}}{{הערה|שם=הערה39|Craft 5, Baker LD, Montine TJ, Minoshima 5, Watson GS, Claxton A, et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. ArchNeurol. 2012/1:69(11:29-38}}{{הערה|שם=הערה40|Kellar D, Lockhart SN, Aisen P, Raman R, Rissman RA, Brewer J, et al. Intranasal Insulin Reduces White Matter Hyperintensity Progression in Association with Improvements in Cognition and CSF Biomarker Profiles in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2021:8(31:240-8}}.
-קיימות, אם כך, הוכחות לכך שלאינסולין יש תפקיד מגן מבחינה קוגניטיבית. לגבי ההשפעה של טיפול ארוך טווח על אנשים עם סוכרת, ההשפעה של אינסולין בזאלי מסוג גלארגין (לנטוס) על קצב ההתדרדרות הקוניגטיבי ועל הסיכוי לדמנציה נבדק בחלק הקוגניטיבי של מחקר ה-ORIGIN.
+קיימות, אם כך, הוכחות לכך שלאינסולין יש תפקיד מגן מבחינה קוגניטיבית. לגבי ההשפעה של טיפול ארוך טווח על אנשים עם סוכרת, ההשפעה של אינסולין בזאלי מסוג גלארגין (לנטוס) על קצב ההתדרדרות הקוניגטיבי ועל הסיכוי לדמנציה נבדק בחלק הקוגניטיבי של מחקר ה-ORIGIN{{כ}} (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention).
-מחקר ה-ORIGIN כלל 12,500 אנשים מכל העולם ובדק את ההשפעה של מתן אינסולין גלארגין (לנטוס) להשגת נורמוגליקמיה מול טיפול סטנדרטי וכן את ההשפעה של מתן של [[אומגה 3]] מול פלצבו בקרב אנשים עם סוכרת התחלתית ועם פרה-סוכרת על הסיכון לאירועים קרדיווסקולרים במשך מעקב של 6.2 שנים. כחלק מתת-המחקר הקוגניטיבי הועברו 2 מבחנים קוגניטיביים 4 פעמים לאורך שנות המעקב וכן נבדק הסיכוי לדמנציה. באוכלוסייה יחסית צעירה זו, לטיפול באינסולין גלארגין היה אפקט נייטרלי על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי ועל הארעות של דמנציה (11.3 אחוזים בקבוצה שטופלה בגלארגין, 12.2 אחוזים בקבוצה שטופלה בטיפול הסטנדרטי, 0.065=p). ממצא מעניין היה כי בקבוצה עם פרה-סוכרת, אלה שטופלו באינסולין גלארגין בהשוואה לאלה שטופלו באופן סטנדרטי חוו קצב ירידה מואט בתפקוד הקוגניטיבי לאורך 6.5 שנות המעקב, כפי שנמדד על ידי ה-{{הערה|שם=הערה41|Cukierman-YaffeT, Bosch J, Diaz R, Dyal L, Hancu N, Hildebrandt P, et al. Effects of basal insulin glargineand omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014:2(71:562-72}}MMSE.
+מחקר ה-ORIGIN כלל 12,500 אנשים מכל העולם ובדק את ההשפעה של מתן אינסולין [[t:Glargine|Glargine]]{{כ}} (Lantus) להשגת נורמוגליקמיה מול טיפול סטנדרטי וכן את ההשפעה של מתן של [[t:OMEGA 3|אומגה 3]] מול פלצבו (Placebo, אינבו) בקרב אנשים עם סוכרת התחלתית ועם פרה-סוכרת על הסיכון לאירועים קרדיווסקולרים במשך מעקב של 6.2 שנים. כחלק מתת-המחקר הקוגניטיבי הועברו 2 מבחנים קוגניטיביים 4 פעמים לאורך שנות המעקב וכן נבדק הסיכוי לדמנציה. באוכלוסייה יחסית צעירה זו, לטיפול באינסולין גלארגין היה אפקט נייטרלי על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי ועל הארעות של דמנציה (11.3 אחוזים בקבוצה שטופלה בגלארגין, 12.2 אחוזים בקבוצה שטופלה בטיפול הסטנדרטי, 0.065=p). ממצא מעניין היה כי בקבוצה עם פרה-סוכרת, אלה שטופלו באינסולין Glargine בהשוואה לאלה שטופלו באופן סטנדרטי חוו קצב ירידה מואט בתפקוד הקוגניטיבי לאורך 6.5 שנות המעקב, כפי שנמדד על ידי ה-{{הערה|שם=הערה41|Cukierman-YaffeT, Bosch J, Diaz R, Dyal L, Hancu N, Hildebrandt P, et al. Effects of basal insulin glargineand omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014:2(71:562-72}}MMSE.
 ==ההשפעה של שינוי באורח החיים על ליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת==
-[[פעילות גופנית]] היא אחת ההתערבויות היחידות שלגביה קיימות הוכחות כי היא מאטה את קצב הירידה הקוגניטיבי שנצפה עם הגיל. בסקירת ספרות שיטתית של ה-Cochrane נמצא כי בקרב מטופלים מעל גיל 50, פעילות אירובית האטה את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית בתחומים הבאים: מהירות עיבוד, ריכוז ויכולות מוטוריות קוגניטיביות{{הערה|שם=הערה42|Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, Aleman A, Vanhees L. Physical activity and enhanced fitness to improve cogni- tive function in older people without known cognitive impairment. CochraneDatabaseSystRev. 2008(3):CD005381}}. ייתכן כי השילוב של אימון פיסי עם אימון קוגניטיבי יהיה בעל השפעות מיטיבות אף יותר. כך, במחקר רנדומלי מבוקר שנערך בקרב אנשים מעל גיל 70, אימון של Cyber cycling שכלל רכיבה על אופניים + גירוי קוגניטיבי (תחרות, נוף מאתגר תוך שימוש במציאות מדומה) לעומת רכיבה על אופניים ללא גירוי קוגניטיבי, הראה ירידה של 23 אחוזים בסיכוי לפרה-דמנציה עם שיפור משמעותי ביכולות ניהוליות והשיפור שנצפה בחולי סוכרת היה גדול יותר{{הערה|שם=הערה43|nderson-Hanley C, Arciero PJ, Westen SC, Nimon J, Zimmerman E. Neuropsychological benefits of stationary bike exercise and a cybercycle exergame for older adults with diabetes: an exploratory analysis. JDiabetes SciTechnol. 2012/7;6(4):849-57}}. מחקר ה-FINGER, מחקר רנדומלי מבוקר שכלל התערבות מורכבת של פעילות גופנית מונחית, שיקום קוגניטיבי, ייעוץ תזונתי, הורדה מקסימלית של גורמי סיכון קרדיווסקולרים בקרב אנשים עם גורמי סיכון קרדיווסקולרים ויכולות קוגניטיביות מתחת לנורמה - הצליח להראות ששימוש בהתערבות מסוג זה מאט את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי. התוצאות המרשימות של מחקר ה-FINGER הן הבסיס למספר מחקרי FINGER שמתבצעים בעולם במטרה לבדוק אם אכן ניתן לשחזר את התוצאות הפיניות במדינות נוספות - קרי האם התערבות מולטי דיספלינארית מסוג זה תוכל להטא את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה44|NganduT, Lehtisalo J, Solomon A, Levalahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. 2015}}.
+[[פעילות גופנית]] היא אחת ההתערבויות היחידות שלגביה קיימות הוכחות כי היא מאטה את קצב הירידה הקוגניטיבי שנצפה עם הגיל. בסקירת ספרות שיטתית של ה-Cochrane נמצא כי בקרב מטופלים מעל גיל 50, פעילות אירובית האטה את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית בתחומים הבאים: מהירות עיבוד, ריכוז ויכולות מוטוריות קוגניטיביות{{הערה|שם=הערה42|Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, Aleman A, Vanhees L. Physical activity and enhanced fitness to improve cogni- tive function in older people without known cognitive impairment. CochraneDatabaseSystRev. 2008(3):CD005381}}. ייתכן כי השילוב של אימון פיסי עם אימון קוגניטיבי יהיה בעל השפעות מיטיבות אף יותר. כך, במחקר רנדומלי מבוקר שנערך בקרב אנשים מעל גיל 70, אימון של Cyber cycling שכלל רכיבה על אופניים + גירוי קוגניטיבי (תחרות, נוף מאתגר תוך שימוש במציאות מדומה) לעומת רכיבה על אופניים ללא גירוי קוגניטיבי, הראה ירידה של 23 אחוזים בסיכוי לפרה-דמנציה עם שיפור משמעותי ביכולות ניהוליות והשיפור שנצפה בחולי סוכרת היה גדול יותר{{הערה|שם=הערה43|nderson-Hanley C, Arciero PJ, Westen SC, Nimon J, Zimmerman E. Neuropsychological benefits of stationary bike exercise and a cybercycle exergame for older adults with diabetes: an exploratory analysis. JDiabetes SciTechnol. 2012/7;6(4):849-57}}. מחקר ה-FINGER{{כ}} (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability), מחקר רנדומלי (Randomised) מבוקר שכלל התערבות מורכבת של פעילות גופנית מונחית, שיקום קוגניטיבי, ייעוץ תזונתי, הורדה מקסימלית של גורמי סיכון קרדיווסקולרים בקרב אנשים עם גורמי סיכון קרדיווסקולרים ויכולות קוגניטיביות מתחת לנורמה - הצליח להראות ששימוש בהתערבות מסוג זה מאט את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי. התוצאות המרשימות של מחקר ה-FINGER הן הבסיס למספר מחקרי FINGER שמתבצעים בעולם במטרה לבדוק אם אכן ניתן לשחזר את התוצאות הפיניות במדינות נוספות - קרי האם התערבות מולטי דיספלינארית (Multidisciplinar) מסוג זה תוכל להטא את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה44|NganduT, Lehtisalo J, Solomon A, Levalahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. 2015}}.
 ==משמעות הקשר בין סוכרת לליקויים קוגניטיביים בנוגע לטיפול בחולה הסוכרתי==
@@ שורה 90: / שורה 90: @@
 # האם עלינו לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת, שכן קיימות הוכחות לכך שליקויים קוגניטיביים יכולים לחבל ביכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת
-# האם כפי שאנו עוקבים אחר סימנים פרה-קליניים של סיבוכי הסוכרת במטרה לעצור את המשך ההתדרדרות שלהם (כמו בעיניים), רצוי היה שכחלק מהמעקב השגרתי אחר האדם המבוגר עם סוכרת תתבצע הערכה קוגניטיבית שגרתית
+# האם כפי שאנו עוקבים אחר סימנים פרה-קליניים (pre clinical) של סיבוכי הסוכרת במטרה לעצור את המשך ההתדרדרות שלהם (כמו בעיניים), רצוי היה שכחלק מהמעקב השגרתי אחר האדם המבוגר עם סוכרת תתבצע הערכה קוגניטיבית שגרתית
 ==הצורך לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת==
 שאלה חשובה בעידן בו אוכלוסיית האנשים מעל גיל 65 הולכת וגדלה, היא האם יש לבצע סינון (screening) לליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת מעל גיל 60. במחקר שביצענו במרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר בקרב 119 מטופלים שהופנו בשל קשיים בניהול המחלה, ל-16 אחוזים מהמטופלים היו ליקויים קוגניטיביים משמעותים ול-42 אחוזים ליקויים קוגניטיביים קלים{{הערה|שם=הערה45|Natovich R, Gayus N, Azmon M, Michal H, Twito OG, YairT, et al. SUCCEED- Supporting a Comprehensive & Coordinated Evaluation of the Elderly with Diabetes: Integrating Cognitive & Physical assessment into the Evaluation Process. Diabetes/ metabolism research and reviews. 2018:e3030}}.
-הטיפול במחלת הסוכרת הוא מורכב ודורש יכולות טיפול עצמי. טיפול נכון במחלה דורש הבנה של משמעות ה[[תזונה - Nutrition|תזונה]], הפעילות הגופנית, מצבי הדחק והטיפול התרופתי על מאזן הסוכר. כיוון שרמות הסוכר בגופנו דינמיות לצורך איזון רמות הסוכר בצורה מיטבית בסביבה משתנה (קרי איזון טוב של רמות הסוכר תוך הימנעות מאירועי [[היפוגליקמיה]] חמורה), נדרשת הבנה של המחלה ויכולות קוגניטיביות: יכולת קליטה והבנה של המצב, זיכרון, אינטגרציה ועיבוד. נתונים משני המחקרים הרנדומלים המבוקרים הגדולים, ACCORD ו-ADVANCE, תומכים בכך שסינון לליקויים קוגניטיביים הוא חשוב שכן יסייע למטפל להחליט על יעדי האיזון וכן על הטיפול המתאים. במחקר ה-ADVANCE ביצעו משתתפי המחקר בתחילתו מבחן קוגניטיבי בשם Mini Mental state Examination) [[MMSE]]) - מבחן קוגניטיבי הבודק יכולות קוגניטיביות כלליות והוא רגיש וספציפי לזיהוי של דמנציה (בציון של פחות מ-24) אך פחות רגיש לזיהוי של לקות קוגניטיבית בדרגות פחותות. דווח כי אנשים עם MMSE מתחת ל-24 היו בעלי סיכון מוגבר בצורה משמעותית לחוות אירוע של היפוגליקמיה חמורה שהצריכה אשפוז{{הערה|שם=הערה46|de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J, Anderson C, Dufouil C, Pillai A, et al. Cognitive function and risks of cardiovascular dis- ease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009/11:52(1 !):2328-36}}. במחקר ה-ACCORD MIND נבדקו תפקודים קוגניטיביים בקרב כ-3,000 ממשתתפי המחקר מעל גיל 55. במחקר זה נעשה, בין היתר, שימוש ב-Digit Symbol Substitution Test מבחן היכול להבדיל בין אנשים בספקטרום שנחשב תקין קוגניטיבית. ציון ה-DSS של כל אוכלוסיית המחקר חולק לשלישונים. במעקב של 3.5 שנים חוו אלה בשלישון התחתון פי 2 יותר אירועי היפוגליקמיה מאשר אלה שבשלישון האמצעי או העליון{{הערה|שם=הערה47|Punthakee Z, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Lazar RM, Cukierman-Yaffee T, et aL Poor cognitive function and risk of se- vere hypoglycemia in type 2 diabetes: post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial. Diabetes care. 2012/4;35(4):787-93}}.
+הטיפול במחלת הסוכרת הוא מורכב ודורש יכולות טיפול עצמי. טיפול נכון במחלה דורש הבנה של משמעות ה[[תזונה - Nutrition|תזונה]], הפעילות הגופנית, מצבי הדחק והטיפול התרופתי על מאזן הסוכר. כיוון שרמות הסוכר בגופנו דינמיות לצורך איזון רמות הסוכר בצורה מיטבית בסביבה משתנה [קרי איזון טוב של רמות הסוכר תוך הימנעות מאירועי [[היפוגליקמיה]] (hypoglycemia) חמורה], נדרשת הבנה של המחלה ויכולות קוגניטיביות: יכולת קליטה והבנה של המצב, זיכרון, אינטגרציה (integration) ועיבוד. נתונים משני המחקרים הרנדומלים המבוקרים הגדולים, ACCORD ו-ADVANCE, תומכים בכך שסינון לליקויים קוגניטיביים הוא חשוב שכן יסייע למטפל להחליט על יעדי האיזון וכן על הטיפול המתאים. במחקר ה-ADVANCE ביצעו משתתפי המחקר בתחילתו מבחן קוגניטיבי בשם MMSE  (הבודק יכולות קוגניטיביות כלליות והוא רגיש וספציפי לזיהוי של דמנציה, בציון של פחות מ-24) אך פחות רגיש לזיהוי של לקות קוגניטיבית בדרגות פחותות. דווח כי אנשים עם MMSE מתחת ל-24 היו בעלי סיכון מוגבר בצורה משמעותית לחוות אירוע של היפוגליקמיה חמורה שהצריכה אשפוז{{הערה|שם=הערה46|de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J, Anderson C, Dufouil C, Pillai A, et al. Cognitive function and risks of cardiovascular dis- ease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009/11:52(1 !):2328-36}}. במחקר ה-ACCORD MIND נבדקו תפקודים קוגניטיביים בקרב כ-3,000 ממשתתפי המחקר מעל גיל 55. במחקר זה נעשה, בין היתר, שימוש ב-DSS Test, מבחן היכול להבדיל בין אנשים בספקטרום שנחשב תקין קוגניטיבית. ציון ה-DSS של כל אוכלוסיית המחקר חולק לשלישונים. במעקב של 3.5 שנים חוו אלה בשלישון התחתון פי 2 יותר אירועי היפוגליקמיה מאשר אלה שבשלישון האמצעי או העליון{{הערה|שם=הערה47|Punthakee Z, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Lazar RM, Cukierman-Yaffee T, et aL Poor cognitive function and risk of se- vere hypoglycemia in type 2 diabetes: post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial. Diabetes care. 2012/4;35(4):787-93}}.
 '''לסיכום''': קיימות הוכחות לכך שהתפקוד הקוגניטיבי יכול להשפיע על יכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת. מספר גופים מקצועיים יצאו בקווים מנחים לטיפול בסוכרת בגיל המבוגר, על פיהם יש המלצה חד משמעית לבצע הערכה קוגניטיבית בכל אדם מבוגר עם סוכרת{{הערה|שם=הערה48|Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in older adults. Diabetes care. 2012/12;35(12):2650-64}}{{הערה|שם=הערה49|Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Manas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAmMedDirAssoc. 2012/7;!3(6):497- 502}}{{הערה|שם=הערה50|American Diabetes A. 11. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes care. 2018:41 (Suppi 1):S119-S25}}{{הערה|שם=הערה51|LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, Casanueva FF, Draznin B, Halter JB, et al. Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society• Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2019:104(5):!520-74}}. בשנת 2020 אישרה המועצה הלאומית לסוכרת קווים מנחים לטיפול בסוכרת בגיל המבוגר שאף הם ממליצים על הערכה קוגניטיבית כחלק מרוטינת המעקב אחר האדם המבוגר עם סוכרת (ראה פרק על טיפול בסוכרת בגיל המבוגר).
 ==הצורך לבצע ניטור תקופתי של היכולות הקוגניטיביות של המטופל המבוגר עם סוכרת במטרה לזהות שלבים פרה-קליניים של המחלה==
-בהינתן שליקויים קוגניטיביים הם סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת, האם יש לבצע ניטור של סיבוך זה (כפי שמבצעים בדיקת עיניים שנתית על מנת לזהות את השלבים הפרה-קליניים של [[רטינופתיה סוכרתית - Diabetic retinopathy|רטינופתיה סוכרתית]]).
+בהינתן שליקויים קוגניטיביים הם סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת, האם יש לבצע ניטור של סיבוך זה (כפי שמבצעים בדיקת עיניים שנתית על מנת לזהות את השלבים הפרה-קליניים של רטינופתיה סוכרתית).
 במרכז הרפואי על שם שיבא החליטו להרים את הכפפה ולהקים מרכז ייחודי בישראל ומחוץ לה: המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר (The center for Successful Aging with Diabetes). סוכרת 360° לבני 60+ (ליצירת קשר: טלפון 03–5307493, D360@sheba.health.gov.il). במרכז מבוצעים ימי הערכה הוליסטיים מתוך הבנה כי תפקוד קוגניטיבי הוא רק אחד מהמרכיבים בשמירה על תפקוד ועצמאות בגיל המבוגר, זאת לצד הוכחות כי לאנשים מבוגרים עם סוכרת יש יותר מגבלות תפקודיות, יותר ירידה ביכולות הפיזיות ואיבוד מוגבר של מסת שריר.

המדריך לטיפול בסוכרת

שם המחבר	ד"ר טלי צוקרמן־יפה
שם הפרק	סוכרת כמחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת - הקשר בין סוכרת, דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614