המופיליה - Haemophilia

הדפס

המופיליה (דממת)
Haemophilia
Deficiency in coagulation factor VIII is the most common cause of haemophilia.
ICD-10	Chapter D 66.-Chapter D 68.
ICD-9	286
MeSH	D025861
יוצר הערך	פרופ' גילי קנת

מחלת המופיליה (בעברית - דממת) נזכרת לראשונה בתלמוד, במסכת "יבמות". בדיון בו השתתפו חכמי התלמוד בעיר ציפורי, מסופר על יולדת אשר שני בניה הקודמים דיממו למוות לאחר ביצוע ברית-מילה. בשאלה האם יש למול את הבן השלישי הכריעו חכמי התלמוד כי אין למול את הילד. זאת מאחר וקיים סיכון לחייו, לאור העובדה שבמשפחה זו ישנה, כנראה, מחלה תורשתית של הבנים הזכרים עם נטייה מוגברת לדמום.

אפידמיולוגיה

שכיחות המופיליה A (חסר פקטור 8) הנה כ-1:5,000 לידות בנים זכרים ושכיחות המופיליה B הנה 1:30,000, ללא קשר למוצא אתני.

אטיולוגיה

הגן האחראי למחלה מצוי על כרומוזום X הנקבי והמחלה מועברת בתורשה רצסיבית, ולפיכך ברוב המקרים של המופיליה משפחתית נמצא בנים חולים לאמהות נשאיות. למרות העובדה שמחלת ההמופיליה נדירה יחסית, המחלה מפורסמת מאחר ובשל נישואים של צאצאי המלכה ויקטוריה (נשאית המופיליה) עם שושלות מלוכה אירופיות אחרות, הייתה נפוצה בבתי המלוכה באירופה.

קליניקה

בארץ מתגלה ההמופיליה לרוב בדימום לאחר הברית המלווה בהפרעת קרישה. בעולם כשליש מהילדים ההמופילים אינם עוברים דימום משמעותי למפרקים לפני גיל 3 שנים, לפיכך המופיליה מתגלה בילדים עקב בירור של נטיה לדמם (המטומות ואכימוזות, שמופיעות עם תחילת הזחילה וההליכה), במקרי חבלות עם דמם רב מהרגיל, בהיווצרות המטומה שרירית לאחר חיסון או במקרי דמם בבקיעת השיניים. מיעוט המקרים מתגלה כבר בלידה עקב צפלהמטומה (Cephalhematoma) או דמם מוחי בילודים בשלים, המחייב בירור קרישה מעמיק. חולי המופיליה סובלים מדימומים לשרירים ולמפרקים. דימום למפרק מערב בדרך כלל את רקמת החיבור, העשירה בכלי דם (סינוביה) ומעורר תהליך דלקתי אשר בעקבותיו הופכת הרקמה פגיעה יותר לקראת הדימום הבא. תדירות הדימומים וחומרתם תלויים בחומרת ההמופיליה (אצל חולים עם המופיליה קשה ייתכנו גם דימומים ספונטניים ולא רק לאחר טראומה, חבלה או ניתוח), אשר מושפעת בעיקר מטיב הפגם הגנטי שגרם למחלה: חולים עם חסרים גדולים של הגן ייטו לסבול מהמופיליה קשה יותר מאשר חולים אצלם המחלה נגרמה על ידי מוטציות פחות משמעותיות, ואף ייצרו בחלקם נוגדנים לפקטורי הקרישה אליהם נחשפו, אשר יקשו עוד יותר על הטיפול בהם. גנים אחרים (Modifier genes) עלולים להשפיע על ביטוי המחלה בחולים שונים, כך למשל חולים עם נטייה גנטית לקרישיות יתר ידממו פחות ויתחילו לדמם משמעותית רק בגיל מאוחר יותר לעומת חולים הסובלים מהמופיליה באותה דרגת חומרה ובהעדר נטייה לקרישיות יתר.

אבחנה

בנוכחות תסמינים קליניים כמתואר לעיל נבדקים תפקודי הקרישה הכלליים בדם. PTT מאורך במיוחד (ללא הפרעה בבדיקת PT) הנו בדיקת סקר לנוכחות הפרעה בגורמי הקרישה, אשר יכולה להעיד על קיום המופיליה. את רמת האנטיגן והפעילות של פקטור 8 (להמופיליה A) או פקטור 9 (להמופיליה B) ניתן להעריך בבדיקות ייחודיות על ידי מעבדת קרישה. העיבוד הגנטי המשפחתי מבוצע בהתאם על ידי סריקת מוטציה ייחודית למשפחה או סמנים מתאימים.

אצל חולי המופיליה עם פעילות פקטור של מעל 5% בדם נקבעת המופיליה קלה, כאשר הפעילות 2-5% מוגדרת המופיליה בינונית ומתחת ל-1% החולים סובלים מהמופיליה קשה. לציין כי לצורך אבחנה מדויקת, בנבדקים עם חסר פקטור 8 כדאי לוודא שהנ"ל אינו נובע מבעיה איכותית או כמותית בחלבון הנשא שלו, חלבון וון וילברנד. בחולי המופיליה בהם קיים חשד לתגובה לא מספקת לטיפול, כדאי להשלים במעבדה בדיקה לנוכחות נוגדן לפקטור (1 יחידת בתסדה, בה נמדדים הנוגדנים, מורידה ב-50% פעילות הפקטור במבחנה לאחר הדגרה בת שעתיים ב-37 מעלות צלסיוס).

אבחון טרום לידתי

במשפחות בהן ידוע מקרה קודם של המופיליה ניתן לאתר נשים נשאיות ולזהות בבדיקת סיסי שליה למוטציה מסוימת בגן של פקטור 8 או 9 על כרומוזום X, או בדיקת סמנים (מרקרים) ייחודיים למוטציה במשפחה, את תקינות העובר או להמליץ על הפסקת הריון בשלב מוקדם. באחרונה נעשו בארץ ובעולם נסיונות למנוע המופיליה בנשים נשאיות על ידי שימוש בהפריה חוץ-גופית (IVF) וברירה גנטית של העוברים הבריאים ((Pregenetic determination (PGD) טרם החזרתם לרחם. תהליך (ניסיוני עדיין) זה יכול למנוע לידת ילדים המופיליים גם במשפחות אשר מסיבות דתיות ואחרות בוחרות להימנע מהפלה של עוברים חולים, ולחסוך סכומים לא מבוטלים המושקעים בהמשך הטיפול בהם על ידי מערכת הבריאות הציבורית.

טיפול

הטיפול המודרני בהמופיליה החל בשנת 1970 עם תחילת השימוש בתרכיזי פקטור שהופקו מדם של תורמים. הזרקות ביתיות וטיפול מוקדם הובילו לשליטה טובה יותר על הדימומים ולמניעת נזק כרוני של המחלה למפרקים, אולם, התפיסה האופטימית של שליטה במחלה התבדתה בשנת 1980 כאשר התברר כי שיעור ניכר מחולי המופיליה קשה במערב אירופה וארה"ב נדבקו ב-HIV, דרך שימוש בתרכיזי פקטור שמקורם בדם נגוע. בעשור שלאחר מכן התמקד הדיון בהדבקת החולים בנגיף הצהבת (דלקת כבד נגיפית מסוג בי, דלקת כבד נגיפית מסוג איי ובהמשך דלקת כבד נגיפית מסוג סי) והסתבר כי חלקם יסבלו ממחלת כבד קשה שנים לאחר ההדבקה. כיום מתמקד הדיון בבטיחות פקטורי הקרישה ההומניים כמקור פוטנציאלי להעברת נגיף הפרוו (Parvo virus), שאחראי לארתרופתיות קשות אצל החולים, או מחלות פריונים (דוגמת מחלת קרויצפלד-יעקב (Creutzfeld Jacob disease)) לחולים המטופלים בתרכיזים אלה.

במשך כ-20 השנים האחרונות הושקעו מאמצים רבים בתחומים הבאים:

• פיתוח תרופות מטוהרות ויעילות יותר שמקורן מדם תורמים.
• פיתוח פקטורי קרישה רקומביננטיים, המיוצרים בהנדסה גנטית.
• פיתוח תרכיזי קרישה בעלי זמן מחצית חיים ארוך יותר בגוף
• פיתוח תרכיזים המפעילים את מערכת הקרישה גם בחולים בהם קיים נוגדן לפקטור קרישה – מדובר בתרכיזים אשר "עוקפים" את החסר בפקטור ומקורם הומני (למשל שילוב פקטורים פעילים 2,7,9,10) או רקומביננטי (פקטור 7 רקומביננטי פעיל - רשום ומוכר לטיפול בחולי המופיליה עם נוגדנים במצבי דמם או ניתוח).
• ריפוי גנטי של מחלת ההמופיליה, על ידי ניסיונות להשתיל אצל החולים גנים בריאים, שיגרמו לייצור עצמי של הפקטור החסר. בנסיונות אלה (יותר בהמופיליה B מאחר והגן האחראי לייצור פקטור 9 קצר הרבה יותר מהגן של פקטור 8) מוזרק גן "מהונדס" בריא הנישא על גבי וקטור נגיפי (לא פתוגני) לכבד או לפיברובלסטים של החולים כדי "להדביק" את תאי החולים בגן בריא ועל ידי כך להעלות את רמת חלבון הקרישה המיוצר בדמם. עד עתה נצפתה הצלחה לטווח קצר בלבד הן בהעלאה משמעותית והן בשימור רמת פקטור הקרישה שייצרו החולים אשר השתתפו בניסויים אלה. חשוב לציין כי גם ריפוי גנטי יעיל של המחלה עדיין אינו פותר את הבעיה הטיפולית של חולים אשר מפתחים נוגדנים לפקטורי הקרישה החסר בדמם שנוצרים בכשליש מאוכלוסיית חולי ההמופיליה ומקשים מאד על הטיפול היעיל בהם. נסיונות ראשוניים להשריית ביטוי של פקטור 8 בתוך טסיות (והעדר חשיפה שלו למערכת החיסונית ההומורלית) נראים מבטיחים אך מדובר במחקרים בסיסיים בלבד בשלב התחלתי זה.

פרוגנוזה

בעבר ההמופיליה היתה מחלה שקיצרה משמעותית את תוחלת החיים. בשנים האחרונות עם התקדמות המחקר והטיפול השתנתה תוחלת החיים בחולי ההמופיליה ועלתה לרמה דומה לכלל הגברים באוכלוסיה, אם כי קיימת פגיעה משמעותית באיכות חייהם של החולים בשל הדימומים החוזרים, הפגיעה המפרקית והצורך בניתוחי החלפת מפרקים בגיל צעיר.

בנוסף לשיפור הקרישה בדם על ידי שיפור התרכיזים המיוצרים בשוק, התפתחו עזרים המוסטטיים לטיפול מקומי ומניעת דמם במהלך פרוצדורות כירורגיות (תחבושות קולגן, דבק ביולוגי וטיפולים אנטיפיברינוליטיים), השתפר המעקב אחר החולים במסגרת של מרכזי המופיליה רב-תחומיים המלווים את החולה בעזרה רפואית, הדרכה סיעודית ולימוד הזרקה עצמית, מעקב משולב עם יועצים אורטופדיים, מומחים לטיפולי שיניים, יועצי מחלות זיהומיות ומחלות כבד, יועצים גנטיים, פיזיותרפיסטים, פסיכולוגים ועובדים סוציאליים, כאשר כל אלה מנסים לתת מענה לדרישות הטיפוליות הייחודיות של המחלה על הצד הטוב ביותר. במקביל להתפתחויות אלו הושרש באוכלוסיית החולים נוהל לטיפול מוקדם ככל האפשר במצבי דימום ואף טיפול מונע בילדים עם דימומים חוזרים (שמטרתו להעלות את הרמה הבסיסית של פקטור הקרישה בדמם, ועל ידי כך להימנע לפחות מדימומים ספונטניים בין ההזרקות, המבוצעות באופן סדיר מספר פעמים בשבוע). מתן טיפול מונע סדיר מפחית משמעותית את תדירות הדימומים (כולל דימומים תת-קליניים) ומשפר את מצב המפרקים (לפי בדיקות MRI) בקבוצת חולים גדולה שנבדקה במחקר פרוספקטיבי רב מרכזי בארה"ב, אשר פורסם בעיתון הרפואי ניו אינגלנד. טיפול מונע יעיל בילדים החולים כיום יאפשר שימור של הסחוס והמפרקים וישפר משמעותית לא רק את תוחלת אלא גם את איכות החיים, תוך קיום אורח חיים רגיל ומניעה של ניתוחים אורטופדיים בעתיד.

דגלים אדומים

• טראומה משמעותית, ובייחוד חבלת ראש בחולה המופיליה, מחייבת התייחסות מיידית למניעת דימום תוך גולגלתי. במקרי דימומים משמעותיים למפרקים גדולים (למשל מפרק הירך) או דימום פנימי (צואה שחורה (מלנה), דם בשתן (המטוריה), דימום גדול לשריר האיליופסואס) נדרשים טיפול וניטור באשפוז.
• אין לתכנן התערבות ניתוחית ללא ייעוץ מומחה המופיליה!
• בחולים עם דימומים חריגים ותגובה ירודה לטיפול יש לשלול היווצרות נוגדן לפקטור קרישה אשר מצריך טיפול בתרכיזים "עוקפים" מערכת הקרישה ומגביר התחלואה והתמותה.

ביבליוגרפיה

1. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias: progress and problems. Semin Hematol. 1999 ;36(4 Suppl 7):104-17.
2. Lee CA, Lilicarp D, Astermark J. Inhibitor development in hemophiliacs: the roles of genetic versus environmental factors. Semin Thromb Hemost. 2006;32 Suppl 2:10-4.
3. Tizzano EF, Soria JM, Coll l et al The prothrombin 20210A allele influences clinical manifestations of hemophilia A in patients with intron 22 inversion and without inhibitors. Haematologica. 2002;87(3):279-85.
4. Kulkarni R, Ponder KK, James AH et al. Unresolved issues in diagnosis and management of inherited bleeding disorders in the perinatal period: a White Paper of the Perinatal Task Force of the Medical and Scientific Advisory Council of the National Hemophilia Foundation, USA. Haemophilia. 2006;12(3):205-11.
5. Kulkarni R, Lusher J. Intracranial and extracranial hemorrhages in newborns with hemophilia: a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 1999;21(4):289-95
6. Soucie JM, Canfrini C, Janco RL et al Joint range-of-motion limitations among young males with hemophilia: prevalence and risk factors. Blood. 2004;103(7):2467-73.
7. Brown SA, Aledort LM, Astermark J et al Unresolved issues in prophylaxis. Haemophilia. 2002 ;8(6):817-21
8. Mannucci PM. AIDS, hepatitis and hemophilia in the 1980s: memoirs from an insider. J Thromb Haemost. 2003;1(10):2065-9
9. Ludlam CA, Powderly WG, Bozette S et al Clinical perspectives of emerging pathogens in bleeding disorders. Lancet. 2006 21;367(9506):252-61.
10. Ponder KP. Gene therapy for hemophilia. Curr Opin Hematol. 2006;13(5):301-7.
11. High KA . The leak stops here: platelets as delivery vehicles for coagulation factors. J Clin Invest. 2006;116(7):1840-2.
12. Michaelides K, Tuddenham EG, Turner C et al Live birth following the first mutation specific pre-implantation genetic diagnosis for haemophilia A. Thromb Haemost. 2006;95(2):373-9.
13. Marilyn J. Manco-Johnson Abshire TC, Shapiro AD et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007 9;357(6 ):535-44

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' גילי קנת, מנהלת יחידת הקרישה, המרכז הארצי להמופיליה, שיבא - תל השומר, בשם החברה הישראלית לקרישת הדם