גנטיקה באפילפסיה - Genetics of epilepsy

הדפס

אפילפסיה וגנטיקה
Genetics of epilespy
ICD-10	Chapter M 76.5
ICD-9	726.64
יוצר הערך	ד"ר מיקי דובלין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

ההנחה כי אפילפסיה הנה מחלה המועברת בתורשה, קבלה חיזוק משמעותי במאה ה-19 כאשר החלו ליצור בתקופה זו מושבות סגורות של אנשים מפרכסים. גישה זו, קבלה ביטוי בחקיקה שאסרה על אנשים אלה להתחתן מחוץ למושבות ואסרה עליהם להביא ילדים לעולם. בחלק גדול של המקרים בוצעה סטריליזציה כפויה על אותם אנשים. אחרון החוקים שאסר על נישואיי חולים אפילפטיים הוסר בארצות הברית רק בשנת 1982.

השינויים התחיקתיים, הם חלק משינוי הגישה למחלות האפילפטיות מתוך ההבנה, כי רק חלק קטן ממחלות אלו מועבר באופן גנטי. רוב הפרכוסים הנם תופעות סימפטומטיות ותגובתיות לפגיעה מוחית כלשהי.

המחקר הקלאסי הראשון שהצביע בברור על תורשה גנטית של מחלה אפילפטית פורסם ב-1960 ע"י Metrakos & Metrakos. מאז מחקר זה, הלכה וגברה ההתעניינות באספקטים הגנטיים של המחלות האפילפטיות. החידושים והטכניקות החדשות שהתפתחו בחקר הביולוגיה המולקולרית, אפשרו לנו לבודד ולזהות מוטציות גנטיות ספציפיות המהוות תפקיד חשוב באטיולוגיה של מספר מחלות אפילפטיות.

ערך זה יעסוק בארבעה היבטים של גנטיקה במחלות האפילפטיות:

1. האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות.
2. העדות הקלינית לקיום מרכיב גנטי באטיולוגיה של מחלות אפילפטיות.
3. ההתפתחויות החדשות בגנטיקה מולקולרית של המחלות האפילפטיות.
4. כיוונים עתידיים במחקרים גנטיים.

האתגר בביצוע מחקרים גנטיים של המחלות האפילפטיות

לפני שאנו שוקלים את העדויות להמצאות מרכיב הגנטי באטיולוגיה של המחלות האפילפטיות, הרי שאנו צריכים להבהיר את הידוע לנו על טבען של מחלות אלה והבעיות הכרוכות בהערכה גנטית למצבים אלו. ההפרעה האידיאלית למחקר גנטי היא פגיעה ספציפית המופיעה בלידה. התמונה הקלינית אינה משתנה לאורך החיים, אינה משתנה על ידי תנאים סביבתיים וקיימת בכל אותם חולים הנושאים גן זה. בהפרעה אידיאלית לא יחולו מוטציות ספונטניות חדשות רבות בתוך משפחות.

מעט מאד תסמונות גנטיות עונות על כל הקריטריונים האלו, לדוגמא הסינדרום על שם הנטיגנטון. לעומתם, אף אחת מן המחלות והסינדרומים האפילפטיים אינו מתנהג בצורה זו. רוב החולים באפילפסיה סובלים מסינדרומים נרכשים. רק כשליש מהילדים וחמישית מהמבוגרים הסובלים מאפילפסיה, מציגים מחלה פרימרית (על רקע גנטי). אצל חלק גדול מהחולים הסובלים ממחלה ראשונית על רקע גנטי, קיימת חדירות משתנה של הגן (עובדה המשנה את ההתבטאות הפנוטיפית של אותו גנוטיפ).

זיהוי של אפילפסיה במבוגר תהיה בעייתית (כאשר בודקים משפחה שלמה) במידה והאפילפסיה מוגבלת לגיל הרך, כמו במקרי אבסנס של גיל הילדות, שבהם קשה מאד לקבל אנמנזה על בני משפחה מבוגרים נוספים שחלו במחלה בילדותם. לחלק מהסינדרומים האפילפטיים, ישנה נטייה גבוהה למוטציות ספונטניות חדשות. משך המחלה יכול גם להציג התבטאות פנוטיפית שונה לגבי אותה מחלה.במצבים של מחלה אפילפטית ממושכת, עם שליטה גרועה בפרכוסים תרופות, הרי שניתן יהיה לראות את ההתבטאות הפנוטיפית המלאה של המחלה.

אחת הבעיות הגדולות במחקר גנטי של המחלות האפילפטיות, נובעת מהעובדה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במחלות עם אטיולוגיות ופרוגנוזות השונות בין מחלה למחלה. לא תמיד ברור באם אין חפיפה בין מספר סוגים של תסמונות אפילפטיות הדומות אחת לשניה, אך אינן זהות.

קשה להחליט בין קבוצות של סימפטומים, בשאלה האם לאחד אותם לסינדרום אחד או לחלקם למספר סינדרומים הדומים בהתבטאותם הפנוטיפית זה לזה.

קיימת חשיבות מרובה בביצוע מחקרים גנטיים להסתמנות הקלינית של כל סינדרום וסינדרום ולפרטים הקטנים כגון צורת הפרכוס, משך הפרכוס, זמן התחלתו וצורתו, החשובים לקביעת הפנוטיפ הספציפי של כל תסמונת.

מחקרים אשר הקיפו אוכלוסיות גדולות ניסו לאמוד באופן כמותי את גורמי הסיכון הגנטיים להתפתחות מחלות אפילפטיות, נתקלו בקשיים מתודולוגיים גדולים. Anderson & Hhuser(1986) - הציעו כי חוסר העקביות במסקנות שהוצעו ממחקרים על אוכלוסיות חולים באפילפסיה נבעו מהקשיים הבאים:

1. קשיים בהגדרת האפילפסיה במבוגרים וקרובי משפחה שאינם חולים במחלות המתבטאות בגיל הילדות.
2. מעט מאד מידע נאסף על קרובי משפחה שאינם חולים.
3. חוסר יכולת לבדוק אוכלוסייה בת השוואה לשם ביקורת.

עדויות קליניות לתרומה גנטית להתפתחות סינדרומים אפילפטיים

למרות המגבלות הרבות שהובעו בסעיף הקודם, הרי שעדויות רבות מחזקות ותומכות במרכיב גנטי לאטיולוגיה של סינדרומים אפילפטיים. הדבר נכון במיוחד לגבי אפילפסיות פרימריות כלליות, לגבי אפילפסיות חלקיות של הילדות ולגבי חלק מהסינדרומים הסימפטומטיים החלקיים.

בוצעו מספר מחקרים כדי לנסות ולקבוע את שיעורי ההארעות של מקרי האפילפסיה בקרובי משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיה. שעורי ההארעות שנתקבלו היו בין 1.3-8% באפילפסיות אידיופתיות ו-0.5-15% באפילפסיות סימפטומטיות, כתלות במבצעי המחקר.

רוב המחקרים מצביעים על שכיחות נמוכה יותר בבני משפחה לחולים הסובלים מאפילפסיות סימפטומטיות בהשוואה לאלה הסובלים מאפילפסיות אידיופתיות. שיעורי הההארעות בקרובי משפחה, בקבוצות הביקורת בניסויים אלה, הייתה 0.5%. התוצאות מצביעות על שיעורי ההארעות גבוהים במשפחות בהן חלו אחד או יותר מבני משפחה, באפילפסיה אידיופתית. עלייה זו בשיעורי ההארעות אינה מתאימה לצפוי בהתבטאות של גן דומיננטי בעל חדירות מלאה, בתורשה בין בני משפחה מדרגה ראשונה.

במספר דיווחים נרשמו שיעורי הארעותשל מחלות אפילפטיות, הנעים בין 3.5-29.7% במשפחות בהן דווח על מספר בני משפחה חולים. ברוב המחקרים מדובר ב אפילפסיות סימפטומטיות .

אחד המחקרים הגדולים ביותר, שבוצע בכדי להעריך את ההשפעה הגנטית על התפתחות אפילפסיה חלקית, נערך כחלק ממחקר פרוספקטיבי גדול שבדק רעילות של תרופות אנטיאפילפטיותבחולים מבוגרים שסבלו מאפילפסיה חלקית סימפטומטית (1985 - Mattson). ב-1989 תואר ע"י Treiman המרכיב הגנטי של עבודה זו.

המחקר הקיף 612 חולים, מהם 87% גברים. 351 מהם סבלו מפרכוסים משניים כלליים טונים-קלונים, 200 סבלו מפרכוסים חלקיים מורכבים ו61 סבלו מפרכוסים חלקיים פשוטים. 34% מהחולים החלו לסבול מהתקפים אפילפטיים לאחר חבלה, ב 14% מהמקרים הפרכוסים החלו לאחר מאורע צרברו-ואסקולרי, ב 18% מהם נמצא גורם לפרכוסים וב 34% הנותרים, לא נמצאה אטיולוגיה.

ל-27.7% מתוך 612 החולים, היו קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שסבל מפרכוסים. ל 9.2% מכלל החולים, היה ילד אחד או יותר שסבלו מפרכוסים.

כארבע שנים לאחר פרסום העבודה המקורית, שפורסמה ע"י Treiman ב-1989, בוצעו מבחנים סטטיסטיים ובהם נמצא שהורים או בני משפחה של חולים הסובלים מאפילפסיה חלקית סימפטומטית, הסובלים מפרכוסים אף הם, מהווים מדד טוב לקשר גנטי בהתפתחות אפילפסיות מסוג זה.

התמיכה החזקה ביותר לתורשה הגנטית של אפילפסיות, הושגה במחקרים שבוצעו על תאומים. בתאומים זהים, אצלם הגנוטיפ זהה לחלוטין, ובתאומים דיזיגוטיים, אצלם הגנוטיפ דומה כמו בין שני אחים לא תאומים. נמצאה התאמה חזקה הרבה יותר בהתפתחות מחלות אפילפטיות בין תאומים זהים מאשר אצל התאומים לא זהים. התאמה המצביעה בבירור על הקשר הגנטי החזק בהעברה גנטית של מחלות אפילפטיות.

גנטיקה מולקולרית של מחלות פרכוסיות

חלק גדול מההתקדמות הניכרת שהושגה בשנים האחרונות בגנטיקה מולקולרית, מקורה בפתוח טכנולוגיות חדשות המאפשרות לאתר ולמצוא בקלות רבה יותר פגיעות נקודתיות בגנום האנושי. המטרות העיקריות של הגנטיקה המולקולרית הן לאתר גן אחד או יותר, האחראים למחלה הגנטית ולהבין את המנגנון בו גורמת המוטציה הגנטית להפרעה בתפקוד התקין. השלבים בבידוד הגן כרוכים בשיבוט אזורים מסוימים בגנים ומיפויים בצורה מדויקת, כך שבכל חלק וחלק נדע את מבנהו ותפקידו. מיפוי הגנים הפך בשנים האחרונות לפריצת הדרך בעבודתם של הגנטיקאים בהבנת המנגנון של מחלות גנטיות.

התהליך בו בודקים את העברתו של הגן הפגוע, במחלות בעלות תורשה גנטית, מבוצע ע"י מציאת גן ידוע המשמש אותנו כסמן גנטי ובדיקת העברת חלקים הסמוכים אליו. הסמן חייב להיות קרוב מאד לאזור אותו רוצים לבדוק, כדי שבשעת הרקומבינציה, לא תבוצע הפרדה אקראית.

ניתן לומר כי הגנים מועברים יחדיו, כאשר מוציאים צימוד של מספר גנים, בכמות העולה על הצפוי להתקבל בצורה אקראית (Consegregate). בדיקות להעברה של גנים מוצמדים, תורמות בהבנה של מבנה הגן האפשרי המועבר בתורשה מהורה לילדו, כאשר בודקים את רצפי הגנים האפשריים שהועברו מדור לדור.

הקשר בין גנים נקבע ע"י לוגריתם הסיכויים לקשר בין שני גנים, אשר הוא למעשה, הלוגריתם של הסיכויים למציאת שני אללים ידועים אשר היו קשורים קרוב על אותו כרומוזום והושוו לסיכוי מציאת אותו רצף כאשר שני האללים לא היו קשורים.כאשר צורת ההעברה של המחלה ידועה, דומיננטי או רצסיבי, הרי שהוכחת הרצף מחייבת השגת לוגריתם של 3 (1:1000) לפחות, (כאשר מתקבלת תוצאה של לוגריתם של 2, הרי שזו הוכחה כי 2 הגנים אינם קשורים האחד לשני).

ניתן לראות כי קיימת חשיבות רבה במציאת סמנים גנטיים ידועים לאורך הגנום כולו. עד היום, מספרם של הסמנים הגנטיים מוגבל. מציאת סמנים נוספים תספק מידע רב יותר על העברת רצפים גנטיים. למעשה, יש צורך במינימום של 85 סמנים גנטיים המפוזרים באופן שווה בגנום, כדי שנוכל להגדיר בצורה טובה את העברת הרצפים הגנטיים.

השיטה השנייה המקובלת כיוםהיא מיפוי אלקטרו כרומטוגרפי של קטעי D.N.Aשנלקחו מחולים במחלה גנטית, להם נעשה מיפוי מראש, והשוואתו למיפוי כרומטוגרפי מאנשים בריאים. שינוי נראה לעיןבמיפוי הגנטי, יכול להצביע על מיקום מדויק של הפגיעה הגנטית. הטכניקה משתמשת באנזימי רסטריקציה, הידועים כקוטעי רצפים קבועים או של בסיסים קבועים.

המיפוי הגנטינעשה בעזרת מחשב, הבודק את הסיכויים לחיתוך בכל נקודה ע"י האנזימים השונים. הוא גם קובע את הסיכוי לקבלת רצף מסוים בכל חיתוך. שיטה זו תרמה רבות למיפוי הגנטי, זאת ע"י מציאת קטעים בגנום להם אין תפקיד ספציפי Anonymous, Nonsense)) אשר שמשו כסמן גנטי.

פריצת הדרך המשמעותית נתרמה בהמצאת ה-Polymerase Chain Reaction (P.C.R). בעזרתוניתן להרבות כמות קטנה מאד של D.N.A ולבדוק רצפים קטנים מאד של D.N.A המועברים בתורשה. הרצפים הנבדקים ע"י מכשור זה הם דינוקליאוטידים (ציטוזין-אדנין וגואנין-טימין). רצפים אלה מועברים כצמדים. מעריכים כי ניתן למצוא כ 100,000 אזורים בגנום שהנם רצפים של צמדים אלה. הם, למעשה, הסמנים הגנטיים היכולים לעזור במציאת רצפים גנטיים. ברגע שזוהה המיקום המדויק של הפגיעה הגנטית בין שני סמנים, בבדיקות פיסיות של מבנה הגן, ניתן למצוא בקלות את הרצף הפנוטיפי המוטנטי האחראי למחלה (Leppert 1990).

אפילפסיות ממופות גנטית

אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים (JME - Juvenile Myoclonic Epilepsy)

אפילפסיה משפחתית המאופיינת בהתקפים מיוקלוניים בזמן התעוררות, בהתקפי אבסנס, בהתקפים טוניים-קלוניים ובהתקפים קלוניים-טוניים-קלוניים. שיעור ההארעות המכסימלי בגיל ההתבגרות עם פגיעה שווה בזכרים ונקבות.

Greenberg & Coworkers, 1988 - אתרו את הגן המוטנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 6.

אפילפסיה משפחתית טבה של הינקות (Benign Familial Neonatal Convulsions)

תסמונת זו הנה יחסית נדירה, ומועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. התסמונת תוארה לראשונה ע"י Rett & Tubel (1964) . הפרכוסים מתחילים ביום השני או השלישי לחיים ונעלמים ספונטנית בחודש השישי לחיים. ההתפתחות הנוירולוגית והמנטלית הסופית, תקינה. Leppert וחבריו (1989) הצליחו לזהות את הגן הפגוע על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 20.

אפילפסיה מיוקלונית פרוגרסיבית (PME - Progressive Myoclonic Epilepsy)

מדובר בקבוצת מחלות המכונות בשם זה, הכוללת:

1. Unverlicht & Lundborg disease
2. Lafora disease
3. Neuronal Ceroid Lipofuscinoses
4. Mitochondrial Disorders
5. Silaidoses

מחלה זו תוארה לראשונה ע"י Unverlicht (1891) וע"י Lundborg (1903). המחלה נודעה גם בשם פרכוסים מיוקלוניים בלטיים, בשל שכיחות גבוהה סביב הים הבלטי ובארה"ב. תסמונת נוספת, דומה מאוד לתסמונת זו, תוארה ע"י Ramsay Hunt - מחלה זו שכיחה יותר באגן הים התיכון.

קרוב לודאי כי שתי המחלות הנ"ל הן התבטאות למוטציות שונות על אותו לוקוס בגנום. שיעור ההארעות המכסימלי בגילאי 6-15 שנים, התסמונת מאופיינת בפרכוסים מיוקלוניים, טוניים-קלוניים, ירידה אינטלקטואלית פרוגרסיבית, חוסר יציבות נפשית, טרמור ואטקסיה בהתקדמות המחלה. המחלה מועברת בצורה אוטוזומלית רצסיבית ומיקום הגן הפגוע נמצא כל כרומוזום מספר 21 (ראה פרק 15).

אפילפסיות העתידות להיות ממופות בעתיד הקרוב:

1. התקפי אבסנס של הילדות - ידוע כי הגן נמצא על כרומוזום מספר 20.
2. התקפי אבסנס של גיל הנעורים - ידוע כי הגן נמצא על כרומוזום מספר 20.
3. אפילפסיה חלקית טבה של גיל הילדות עם התפרצויות צנטרוטמפורליות.
4. אפילפסיה חלקית טבה של גיל הילדות עם התפרצויות אוקסיפיטליות.
5. אפילפסיה של הילדות עם התקפים טוניים-קלוניים בזמן התעוררות משינה.

מיפוי האפילפסיות האלה מתעכב בשל הקושי הניכר להפריד בין סינדרומים אלה. רובן הגדול של התסמונות חופף זה את זה. כיום מנסים להגדיר האם מדובר בגן פגוע בכל תסמונת או בקבוצת גנים פגועה המועברת יחדיו, וההתבטאות הפנוטיפית תלויה במספר הגנים הפגועים.

תסמונות גנטיות נוספות הגורמות לאפילפסיה

1. טריזומיות

• Down Syndrome -טריזומיה 21. כ 15% מהחולים סובלים מפרכוסים (חלקם סובלים מסינדרום על שם WEST).
• טריזומיות 13,18,22 - כ 25% סובלים מפרכוסים.
• סינדרום ע"ש Wolf - כ 70% סובלים מפרכוסים.

1. הרס חלקי של כרומוזום מספר 4.
2. פגיעות טבעתיות בכרומוזום מספר 14.
3. תוספות בכרומוזומים מספר 15,21,28.

כיוונים לעתיד

טכניקות של גנטיקה מולקולרית, בצירוף מחקרים על אוכלוסיות ומשפחות ספציפיות הסובלות מסינדרומים אפילפטיים מולדים, מהווים חלק מההבנה הגדלה והולכת על הקליניקה והמהלך הטבעי של האפילפסיות. המחקר הביו-גנטי יתרום רבות בזיהוי נקודות פגיעה מוקדיות בגנום, ובהבנת ההשפעה של פגיעות אלה על תהליכים תוך תאיים המתבטאים, בסופו של דבר, בפרכוסים. התקווה היא כי הבנת תהליכים תתרום בהכרח ליצירת תרופות חדשות, שיהוו פתרון טוב יותר לחלק מהסינדרומים האפילפטיים .הפתרונות הטובים ביותר יהיו ע" זיהוי נקודתי של פגיעה בגנום, הגורמת לפרכוסים והחלפתו בגן חדש ותקין. ניסיונות טיפוליים כאלה מבוצעים כבר בבעלי חיים.