כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "טיפול במעכבי ארומטז בבנים צעירים עם הפרעות בגדילה או בהתבגרות המינית - Use of aromatase inhibitors in young boys with disorders of growth and adolescent development"
| שורה 77: | שורה 77: | ||
====התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים (FMPP - Familial male-limited precocious puberty)==== | ====התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים (FMPP - Familial male-limited precocious puberty)==== | ||
| − | התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ונגרמת מהפעלה בלתי פוסקת של הקולטן | + | התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ונגרמת מהפעלה בלתי פוסקת של הקולטן ל[[הורמון ההצהבה]] (LH - Luteinizing hormone) עקב מוטציות משפעלות (Activating mutations) בגן לקולטן. |
המחלה בדרך כלל מופיעה בגיל 2-4 שנים עם הגדלת נפח האשכים ואיבר המין, הופעת שיעור מיני מוקדם, האצה בגדילה, קידום משמעותי בגיל עצמות וקומה סופית נמוכה בשל סגירה מוקדמת של לוחיות הצמיחה. | המחלה בדרך כלל מופיעה בגיל 2-4 שנים עם הגדלת נפח האשכים ואיבר המין, הופעת שיעור מיני מוקדם, האצה בגדילה, קידום משמעותי בגיל עצמות וקומה סופית נמוכה בשל סגירה מוקדמת של לוחיות הצמיחה. | ||
| שורה 138: | שורה 138: | ||
===הורמונליות=== | ===הורמונליות=== | ||
| − | דיכוי ייצור אסטרוגנים גורם לעלייה בגונדוטרופינים (FSH | + | דיכוי ייצור אסטרוגנים גורם לעלייה בגונדוטרופינים: ה[[הורמון מגרה הזקיק]] (FSH - Follicle-stimulating hormone) והורמון ההצהבה. כתוצאה מכך, גורם הדיכוי לעלייה בהפרשת אנדרוגנים מהגונדות ולירידה בגירוי תלוי אסטרוגן להפרשת הורמון גדילה. |
| + | |||
| + | למרות ההשפעה על הפרשת הורמון הגדילה ועל רמות IGF-1 ({{כ}}Insulin-like growth factor 1) קצב הגדילה נשמר במהלך הטיפול במעכבי ארומטז. | ||
| + | |||
| + | העלייה בהורמון מגרה הזקיק קרוב לוודאי גורמת לעלייה בנפח האשכים במשך תחילת הטיפול. | ||
| + | |||
| + | עיכוב הפיכת האנדרוגנים לאסטרוגנים יכול להביא לרמות גבוהות מאוד של טסטוסטרון שיכולות לחרוג הרבה מעבר לתחום הערכים הנורמלי בגברים. ההשפעות של רמות גבוהות של טסטוסטרון לא נבדקו עד כה בצורה שיטתית. | ||
| + | |||
| + | חלק מהמטופלים פיתחו גינקומסטיה בזמן הטיפול במעכבי ארומטז(9), דבר שמראה כי הטיפול לא משיג חסימה מוחלטת של פעילות האנזים. בכל הדיווחים עד כה, כל השינויים ההורמונליים שנגרמו בהשפעת הטיפול במעכבי ארומטז חזרו לנורמה תוך שישה חודשים מהפסקת הטיפול(9 {{כ}},4 {{כ}},1). | ||
===מטבוליות=== | ===מטבוליות=== | ||
| − | מתוך ממצאים בגברים עם חסר מולד באסטרוגן או עם תנגודת לפעולת אסטרוגן, עולה שחסר ממושך באסטרוגן, בנוכחות ריכוז נורמלי או גבוה של טסטוסטרון, מביא הן | + | מתוך ממצאים בגברים עם חסר מולד באסטרוגן או עם תנגודת לפעולת אסטרוגן, עולה שחסר ממושך באסטרוגן, בנוכחות ריכוז נורמלי או גבוה של טסטוסטרון, מביא הן ל[[פרופיל שומנים]] לא תקין והן ל[[תנגודת לאינסולין]]. עיכוב ארומטז בבנים יכול על כן להביא ל[[תסמונת מטבולית]]. |
| + | |||
| + | מחקר שנערך בבנים במשך ההתבגרות הראה שהטיפול במעכבי ארומטז גורם לעלייה בייצור אנדרוגנים, ומשפיע לרעה על פרופיל השומנים על ידי ירידה ב[[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL - High density lipoprotein). הטיפול לא משפיע לרעה על הרגישות לאינסולין בפרטים בעלי משקל נורמלי. | ||
| + | |||
| + | לעומת זאת, ניסיון ארוך טווח (עד 3 שנים) בשימוש ב-Anastrozole עם הורמון גדילה הראה פרופיל בטוח בשימוש המשולב, עם רמות שומנים, [[תפקודי כבד]] ו[[ספירות דם]] תקינות(10). | ||
| + | |||
| + | תוך כדי הטיפול מומלץ לעקוב אחר פרופיל שומנים, תפקודי כבד, טסטוסטרון ו-IGF-1. | ||
===השפעות על העצם=== | ===השפעות על העצם=== | ||
| − | אסטרוגן ממלא תפקיד חשוב בעליית מסת העצם ובהבשלת העצם גם בגברים. גברים עם פגם בייצור אסטרוגן או שאינם יכולים להגיב לאסטרוגן בשל פגם באנזים ארומטז או בקולטן לאסטרוגן, יש להם ירידה משמעותית בצפיפות העצם למרות ריכוזי אנדרוגנים נורמלים או גבוהים. מתן אסטרוגן משפר צפיפות עצם בגברים עם חסר ארומטז, בעוד מתן טסטוסטרון אינו יעיל. מתן מעכבי ארומטז עלול על כן להשפיע על צפיפות העצם. מעכבי ארומטז גורמים לעיכוב בהבשלת העצם. טיפול במשך שנה בבנים עם איחור בהתבגרות לא הראה השפעה שלילית על צפיפות העצם וטיפול ארוך טווח ב-Anastrozole לא הראה השפעה שלילית על מרקרים של עצם (17). מכיוון שייתכן שתהיה לטיפול במעכבי ארומטז השפעה שלילית על צפיפות העצם, יש לעשות הערכת צפיפות עצם בתחילת הטיפול ולפחות לאחר שנתיים מתחילת הטיפול. | + | אסטרוגן ממלא תפקיד חשוב בעליית מסת העצם ובהבשלת העצם גם בגברים. |
| + | |||
| + | גברים עם פגם בייצור אסטרוגן או שאינם יכולים להגיב לאסטרוגן בשל פגם באנזים ארומטז או בקולטן לאסטרוגן, יש להם ירידה משמעותית בצפיפות העצם למרות ריכוזי אנדרוגנים נורמלים או גבוהים. | ||
| + | |||
| + | מתן אסטרוגן משפר צפיפות עצם בגברים עם חסר ארומטז, בעוד מתן טסטוסטרון אינו יעיל. מתן מעכבי ארומטז עלול על כן להשפיע על צפיפות העצם. מעכבי ארומטז גורמים לעיכוב בהבשלת העצם. | ||
| + | |||
| + | טיפול במשך שנה בבנים עם איחור בהתבגרות לא הראה השפעה שלילית על צפיפות העצם וטיפול ארוך טווח ב-Anastrozole לא הראה השפעה שלילית על סמנים (מרקרים) של עצם(17). מכיוון שייתכן שתהיה לטיפול במעכבי ארומטז השפעה שלילית על צפיפות העצם, יש לעשות הערכת צפיפות עצם בתחילת הטיפול ולפחות לאחר שנתיים מתחילת הטיפול. | ||
===השפעה על פוריות=== | ===השפעה על פוריות=== | ||
| − | מחקרים בחיות הראו שינויים אפשריים במבנה האשך. Turner וחב' (18) בדקו השפעת מתן כרוני של Anastrozole לחולדות ממין זכר על הפוריות. בדיקה היסטולוגית של האשכים הראתה | + | מחקרים בחיות הראו שינויים אפשריים במבנה האשך. |
| + | |||
| + | Turner וחב'(18) בדקו השפעת מתן כרוני של Anastrozole לחולדות ממין זכר על הפוריות. בדיקה היסטולוגית של האשכים הראתה יצירת זרע תקינה במרבית החיות, אך בחלקן נצפה אובדן של תאי זרע וב-10% מהחיות האשכים הכילו תאי סרטולי (Sertoli cells) בלבד. | ||
| + | |||
| + | לעומת זאת, מחקר שבדק נוזל זרע בקבוצת מתבגרים עם חסר הורמון גדילה שטופלה במשך 12 חודשים ב-Anastrozole עם הורמון גדילה, לא הראה הבדלים בריכוז, בתנועתיות ובמבנה (מורפולוגיה) של הזרע בקבוצה זו לעומת קבוצת בנים עם חסר הורמון גדילה שטופלה רק בהורמון גדילה ולעומת קבוצת בנים בריאה(19). | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
גרסה מ־13:09, 25 בספטמבר 2012
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| טיפול במעכבי ארומטז בבנים צעירים עם הפרעות בגדילה או בהתבגרות המינית | ||
|---|---|---|
| Use of aromatase inhibitors in young boys with disorders of growth and adolescent development | ||
| יוצר הערך | ד"ר אורי איל, ד"ר נעמי ויינטרוב
|
|
מעכבי ארומטז (Aromatase inhibitors) הם תרכובות המעכבות את פעילות האנזים ארומטז, שאחראי להפיכת אנדרוגנים (Androgens) לאסטרוגנים.
השימוש במעכבי ארומטז דווח במגוון רחב של מצבים, החל מסרטן שד בעל תגובה לאסטרוגן ואנדומטריוזיס (Endometriosis) בנשים, ועד התבגרות מוקדמת פריפרית (Peripheral precocious puberty), שגשוג מולד של האדרנל (Congenital adrenal hyperplasia), גינקומסטיה (Gynecomastia) של גיל ההתבגרות וקומה נמוכה בבנים.
אסטרוגן ממלא תפקיד חשוב ועיקרי בהבשלת השלד ובאיחוי לוחיות הצמיחה הן בבנות והן בבנים. לכן, עיכוב ההפיכה של אנדרוגנים לאסטרוגן בעזרת מעכבי ארומטז עשוי להגדיל את הגובה הסופי בבנים עם התבגרות מוקדמת או עם קומה נמוכה(1).
מעכבי ארומטז נוספו בשנים האחרונות לקבוצת התרופות שמטרתה הגדלת גובה סופי בילדים, במיוחד באותם ילדים עם תחזית גובה סופי נמוך, המצויים בתהליך התבגרות פעיל. נתונים ממחקרים מראים השפעות משמעותיות בהגדלת הגובה החזוי הן בבנים מתבגרים עם חסר הורמון גדילה והן באלו עם קומה נמוכה ואיחור בהתבגרות או מסיבה לא ידועה. עם זאת, עד שיהיו מחקרים נוספים נרחבים, לא ניתן להמליץ על שימוש שגרתי בילדים אלא רק במסגרת מחקרית או באישור הלסינקי למקרים מיוחדים.
מנגנון הפעולה
הארומטז הוא אנזים P450 מיקרוזומאלי (Microsomal), תוצר הגן CYP19, שמזרז את הפיכת האנדרוגנים לאסטרוגן, כלומר: הפיכת טסטוסטרון ל-Estradiol, ו-Androstenedione ל-Estrone.
במשך העשורים האחרונים פותחו מספר סוגים של מעכבי ארומטז:
- סוג אחד, מעכבים מהדור הראשון והשני, הן תרכובות שהמבנה שלהן דומה לזה של ההורמונים הסטרואידיים, בעיקר ל-Androstenedione (Testolactone ,Fadrozole וכו'). סוג זה נקשר באופן בלתי הפיך לאתר הפעיל של האנזים.
- סוג שני שייך לדור השלישי של המעכבים, שפותחו בעשור האחרון. מעכבים אלו הן נגזרות של התרכובת Triazole (Letrozole ו-Anastrozole), והם נקשרים באופן הפיך לחלק P450 של האנזים.
- תכשיר נוסף מהדור השלישי הוא אנלוג של Androstenedione בשם Aromasin (Exemestane), ומנגנון פעילותו דומה לזה של התכשירים הישנים.
לדור הראשון והשני של המעכבים הייתה פעילות חלשה יחסית, עם עיכוב של פחות מ-90% בפעילות האנזים ותופעות לוואי משמעותיות, אבל המעכבים מהדור השלישי מורידים את פעילות האנזים ביותר מ-97%, וגורמים לכן לירידה משמעותית בריכוזי האסטרוגן ברקמות.
הפעילות החלשה וזמן מחצית החיים של התכשירים הישנים חייבו לקיחת כמות גדולה של כדורים מספר פעמים ביום, דבר שיצר בעיות היענות, ולכן יעילות מופחתת של הטיפול. יעילות המעכבים החדשים וזמן מחצית החיים הארוך שלהם (כ-45 שעות) מאפשרים מתן של כדור אחד פעם ביום, דבר שמגביר את ההיענות לטיפול(2).
השימוש בדור שלישי של מעכבי ארומטז ימלא, ככל הנראה, תפקיד בטיפול בהפרעות אנדוקריניות ספציפיות בילדים. תכשירים אלו נסבלים היטב וניתנים בצורה נוחה כמנה חד-יומית דרך הפה. יש צורך במידע בטיחותי על השפעות לטווח ארוך של מעכבי ארומטז על צפיפות עצם, יצירת זרע וחשיפה לרמות גבוהות של טסטוסטרון.
יעילות הטיפול
מידע חד-משמעי לגבי יעילות הטיפול ברוב המצבים שבהם נוסה עדיין חסר. מעכבי ארומטז בשילוב נוגדי אנדרוגנים הם טיפול הבחירה בהתבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים (FMPP - Familial male-limited precocious puberty).
שימוש בטיפול משולב דומה בשגשוג מולד של האדרנל מאפשר הורדה של מינון הגלוקוקורטיקואידים, ויכול על ידי כך להביא לעלייה בגובה הסופי.
יעילות של מעכבי ארומטז בבנות עם תסמונת מק'קון-אולברייט (McCune-Albright syndrome) נראית מוגבלת.
שימוש במעכבי ארומטז בבנים עם קומה נמוכה מסיבה לא ידועה, קומה נמוכה בשל חסר בהורמון גדילה או בשל עיכוב בגדילה ובהתבגרות, יכול כנראה להביא להגדלת הגובה הסופי, אך נתונים על גובה סופי חסרים, ואין מידע המגדיר אילו ילדים עשויים ליהנות מהטיפול. מתוך המחקרים הקיימים עולה שלא בכל הילדים תהיה האטה בקידום הבשלת העצם, ובחלק תיתכן עלייה בהתקדמות גיל העצמות ואף ירידה בגובה הסופי החזוי. יש צורך במחקרים מבוקרים נוספים לפני שניתן יהיה להמליץ באופן שגרתי על הטיפול לצורך הגדלת הגובה הסופי.
חשוב להדגיש שקיימת התוויה לטיפול במעכבי ארומטז בסוגים רגישים לאסטרוגן של סרטן השד. לעומת זאת, השימושים הקליניים שיתוארו לעיל הם מחקריים בלבד, ואין עדיין מידע חד-משמעי על יעילותם במצבים אלו, אף כי בחלק מהמקרים תוצאות המחקרים הקיימים מעודדות לגבי השימוש בהם.
קומה נמוכה מסיבה לא ידועה
ילדים עם קומה נמוכה מהווים חלק נכבד מהפניות לאנדוקרינולוג ילדים. גישות טיפוליות להגדלת הגובה הסופי כוללות הורמון גדילה לבד או יחד עם אנלוג להורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH analog - Gonadotropin releasing hormone analog) במטרה לעכב את ההתפתחות המינית וסגירת לוחיות הגדילה. גישות אלו הן יקרות וחודרניות.
מעכבי ארומטז נותנים אפשרות חלופית לעיכוב איחוי לוחיות הצמיחה ובכך להארכת הצמיחה לגובה. המידע מהספרות המקצועית בנוגע לשימוש במעכבי ארומטז לטיפול בבנים נמוכים הוא מצומצם, אך הנתונים הקיימים מעודדים לגבי הגדלת הגובה הסופי, כנראה על ידי שמירת קצב הגדילה עם ירידה בקצב קידום גיל העצמות(3).
מחקר שנעשה בבנים עם קומה נמוכה מסיבה לא ידועה הראה עלייה של 0.9 סטיות תקן (5.9 ס"מ) בגובה הסופי החזוי לאחר טיפול במשך שנתיים עם Letrozole. לפי מחקר זה, הטיפול ב-Letrozole בבנים עם קומה נמוכה מסיבה לא ידועה הוא בעל יעילות דומה לטיפול בהורמון גדילה יחד עם אנלוג להורמון משחרר גונדוטרופינים. לעומת זאת, מחקר פתוח שכלל 40 בנים עם קומה נמוכה, ש-20 מתוכם קיבלו Anastrozole במשך שנתיים, לא הראה האטה בהבשלת העצם ולא עלייה בגובה הסופי החזוי(4 ,2).
חסר הורמון גדילה
מחקר שבדק את השפעת הטיפול במעכבי ארומטז, נוסף על הטיפול בהורמון גדילה, על בנים עם חסר הורמון גדילה במשך שנה, לא מצא הבדל בגובה החזוי הממוצע בקרב אלו שטופלו במעכבי ארומטז(5).
מחקר מבוקר שעדיין לא הסתיים, כולל 52 בנים עם חסר בהורמון גדילה שנבחרו באופן אקראי לקבל הורמון גדילה ואינבו (פלסבו) או הורמון גדילה ו-Anastrozole. תוצאות ביניים של מחקר זה מדגימות האטה משמעותית בקידום גיל העצמות ועלייה משמעותית בגובה הסופי החזוי לאחר שנה עד שלוש שנים של טיפול ב-Anastrozole לעומת קבוצת הביקורת(7 ,6).
בנים עם עיכוב בהתבגרות ובצמיחה (Delayed puberty)
ילדים עם עיכוב בהתבגרות ובצמיחה בדרך כלל לא מגיעים לגובה היעד שלהם לפי גובה ההורים.
Hero וחב'(8) השוו טיפול בטסטוסטרון ואינבו לטסטוסטרון ו-Letrozole. הטיפול ניתן למשך שנה ולאחר מכן עקבו אחר הבנים עד קרוב לגובה הסופי. הבנים שטופלו ב-Letrozole היו גבוהים יותר יחסית לקבוצת האינבו והשיגו גובה קרוב לגובה היעד שלהם, בעוד אלו שטופלו באינבו לא השיגו את גובה היעד שלהם.
העיכוב בגיל העצמות שהושג בזמן הטיפול ב-Letrozole לא לווה בהתקדמות מואצת של גיל העצמות לאחר הפסקת הטיפול. אלו שטופלו ב-Letrozole גיל העצמות שלהם היה צעיר יותר גם סמוך לגובה הסופי. המחקר הראה שבהשוואה לאינבו טיפול ב-Letrozole במשך שנה מביא לעלייה של 0.6 סטיות תקן בגובה הסופי. השפעה זו דומה לזו שהושגה בטיפול ארוך טווח בהורמון גדילה או באנלוג להורמון משחרר גונדוטרופינים בילדים עם קומה נמוכה(10 ,9).
התבגרות מינית מוקדמת היקפית
התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים (FMPP - Familial male-limited precocious puberty)
התבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ונגרמת מהפעלה בלתי פוסקת של הקולטן להורמון ההצהבה (LH - Luteinizing hormone) עקב מוטציות משפעלות (Activating mutations) בגן לקולטן.
המחלה בדרך כלל מופיעה בגיל 2-4 שנים עם הגדלת נפח האשכים ואיבר המין, הופעת שיעור מיני מוקדם, האצה בגדילה, קידום משמעותי בגיל עצמות וקומה סופית נמוכה בשל סגירה מוקדמת של לוחיות הצמיחה.
רמות הטסטוסטרון גבוהות למרות רמות נמוכות של גונדוטרופינים. היות ומדובר בהתבגרות היקפית ולא מרכזית, טיפול עם אגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופינים אינו יעיל כל עוד לא החלה נוסף על כך התפתחות ממקור מרכזי, לכן הטיפול הוא במעכבי יצירה או פעולה של אנדרוגנים ומעכבי ארומטז.
בטיפול משולב של מעכבי ארומטז מהדור הראשון, Testolactone, עם Spironolactone, תרופה נוגדת אנדרוגנים, נצפו ירידה משמעותית בקצב הגדילה ובקצב התקדמות הבשלת השלד, ירידה בהתנהגות אגרסיבית ושיפור בחטטת (Acne).
תכשיר נוסף שנוסה במצב זה הוא Ketoconazole, תכשיר נוגד פטריות הנמצא בשימוש נגד זיהומים פטרייתיים, ופעיל גם בעיכוב ייצור סטרואידים ברמת האנזים P450c17, שמעורב בייצור גלוקוקורטיקואידים ואנדרוגנים. פרוטוקול הטיפול המקובל כיום הוא שילוב של Spironolactone עם אחד מתכשירי הדור השלישי של מעכבי ארומטז(11).
תסמונת מק'קון-אולברייט (McCune-Albright syndrome)
תסמונת מק'קון-אולברייט היא תסמונת שמתאפיינת בטריאדה:
- התבגרות מוקדמת בלתי תלויה בגונדוטרופינים
- נגעים בעצמות מסוג Polyostotic fibrous dysplasia
- כתמי עור בצבע קפה בחלב (Café-au-lait spots) עם גבול לא סדיר.
התסמונת נגרמת ממוטציות שפעול בגן לתת-היחידה אלפא של חלבוני G, שמובילות לשפעול בלתי פוסק של האנזים אדניליל-ציקלאז (Adenylcyclase).
הפרעות אנדוקריניות נוספות שתוארו בתסמונת מק'קון-אולברייט כוללות:
- גידולים מפרישים הורמון גדילה ו/או פרולקטין בבלוטת יותרת המוח (אדונומות היפופיזריות)
- פעילות יתר של בלוטת התריס
- שגשוג עצמוני והפרשת יתר של קורטיזול בבלוטת האדרנל
- הפרשת יתר של זרחן בכליה הגורמת לרככת של העצמות (אוסטאומלציה היפופוספטמית)
הסימן הכי שכיח הוא התבגרות מוקדמת בלתי תלויה בגונדוטרופינים, והיא מאובחנת בגיל מוקדם, לרוב בבנות. מגוון תרופות נוסו לטיפול בהתבגרות המוקדמת בתסמונת מק'קון-אולברייט:
- Tamoxifen, תרופה נוגדת אסטרוגן, נמצאה יעילה לפי תיאורי מקרה.
- Ketoconazole נוסתה בשתי בנות עם תסמונת מק'קון-אולברייט, ונמצאה יעילה בהפסקת המחזור והתקדמות סימני ההתבגרות המינית במשך שנה של טיפול. אין עדיין מידע לגבי יעילות התכשיר בעיכוב הבשלת השלד והגדלת הגובה הסופי. טיפול באגוניסטים של הורמון משחרר גונדוטרופינים מוסף באלו שעבורם החלה התבגרות מוקדמת אמיתית בשל קידום בגיל עצמות.
- Testolactone נוסה עם שיעור הצלחה משתנה(12).
- Anastrozole נמצא לא יעיל בעצירת הדימום הנרתיקי, הורדת קצב הקידום בגיל העצמות והצמיחה לגובה בבנות עם תסמונת מק'קון-אולברייט(13).
- Letrozole הביא להאטה בקצב הגדילה ובקידום גיל העצמות וכן הפחית את שיעור אירועי הדמם הנרתיקי. בשנה השלישית לטיפול נצפו עלייה בנפח השחלות וגדילת הציסטות(14).
לסיכום, תוצאות המחקרים בדבר יעילות הטיפול במעכבי ארומטז במצב זה סותרות ואינן חד-משמעיות.
שגשוג מולד של האדרנל (Congenital adrenal hyperplasia)
בהפרעה זו, כתוצאה מהפרשה כרונית מוגברת של אנדרוגנים או מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים, יכולה להיות פגיעה בגובה הסופי.
לאחרונה נעשה מחקר על השימוש במעכבי ארומטז, כמו Testolactone ותכשיר נוגד פעולת אנדרוגנים, כמו Flutamide, נוסף על טיפול הורמונלי תחליפי(15). גישה זו מבוססת על ההצלחה בהאטת הקידום המהיר של גיל העצמות בהתבגרות מוקדמת משפחתית המוגבלת לזכרים.
התוספת של מעכבי ארומטז ותרופה נוגדת אנדרוגנים מאפשרות הורדה במינון ה-Hydrocortisone ממינון יתר הניתן כדי לדכא את ייצור היתר של האנדרוגנים למינון פיזיולוגי.
שילוב זה מונע, מצד אחד, את הקידום בגיל העצמות הנגרם מהפרשת יתר של אנדרוגנים על ידי הבלוטה, ומצד שני, את דיכוי הגדילה הנגרם על ידי מינון יתר של Hydrocortisone, ומאפשר בכך גדילה תקינה עם צפי טוב יותר לגובה סופי. עדיין אין מחקרים ארוכי טווח על יעילות הטיפול בשיפור גובה סופי.
גינקומסטיה (Gynecomastia) של גיל ההתבגרות
התפתחות זמנית של רקמת שד מופיעה ביותר מ-40% מהבנים בזמן ההתבגרות. חלק ניכר מהמתבגרים סובלים מפגיעה בתדמית הגוף, ולכן הפרעה באיכות חייהם. ברוב המקרים יש נסיגה של רקמת השד תוך שנתיים, אך במקרים קיצוניים יש צורך בטיפול רפואי.
הסרה כירורגית היא טיפול הבחירה במקרים קיצוניים שבהם אין נסיגה של הרקמה. עד כה נוסו מספר תרופות במצב זה, כמו Danol (Danazol), Ikaclomin (Clomifene citrate), Tamoxifen, אך אף תכשיר לא נמצא יעיל בהשגת נסיגת רקמת השד.
מעכבי ארומטז נוסו בגינקומסטיה של גיל ההתבגרות(16) בהנחה שהורדה ביצירת האסטרוגן תפחית את גדילת רקמת השד. נכון לעכשיו אין עדות ליעילותם במצב זה.
מינון
המינון של Anastrozole כפי שהשתמשו בו במחקרים, הוא 1 מ"ג ליום וזה של Letrozole הוא 2.5 מ"ג ליום. חשוב להדגיש שדרוש טיפול יום-יומי ממושך כדי לראות השפעות חיוביות על הגובה החזוי במשך 2-3 שנים.
תופעות לוואי
הורמונליות
דיכוי ייצור אסטרוגנים גורם לעלייה בגונדוטרופינים: ההורמון מגרה הזקיק (FSH - Follicle-stimulating hormone) והורמון ההצהבה. כתוצאה מכך, גורם הדיכוי לעלייה בהפרשת אנדרוגנים מהגונדות ולירידה בגירוי תלוי אסטרוגן להפרשת הורמון גדילה.
למרות ההשפעה על הפרשת הורמון הגדילה ועל רמות IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) קצב הגדילה נשמר במהלך הטיפול במעכבי ארומטז.
העלייה בהורמון מגרה הזקיק קרוב לוודאי גורמת לעלייה בנפח האשכים במשך תחילת הטיפול.
עיכוב הפיכת האנדרוגנים לאסטרוגנים יכול להביא לרמות גבוהות מאוד של טסטוסטרון שיכולות לחרוג הרבה מעבר לתחום הערכים הנורמלי בגברים. ההשפעות של רמות גבוהות של טסטוסטרון לא נבדקו עד כה בצורה שיטתית.
חלק מהמטופלים פיתחו גינקומסטיה בזמן הטיפול במעכבי ארומטז(9), דבר שמראה כי הטיפול לא משיג חסימה מוחלטת של פעילות האנזים. בכל הדיווחים עד כה, כל השינויים ההורמונליים שנגרמו בהשפעת הטיפול במעכבי ארומטז חזרו לנורמה תוך שישה חודשים מהפסקת הטיפול(9 ,4 ,1).
מטבוליות
מתוך ממצאים בגברים עם חסר מולד באסטרוגן או עם תנגודת לפעולת אסטרוגן, עולה שחסר ממושך באסטרוגן, בנוכחות ריכוז נורמלי או גבוה של טסטוסטרון, מביא הן לפרופיל שומנים לא תקין והן לתנגודת לאינסולין. עיכוב ארומטז בבנים יכול על כן להביא לתסמונת מטבולית.
מחקר שנערך בבנים במשך ההתבגרות הראה שהטיפול במעכבי ארומטז גורם לעלייה בייצור אנדרוגנים, ומשפיע לרעה על פרופיל השומנים על ידי ירידה בליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה (HDL - High density lipoprotein). הטיפול לא משפיע לרעה על הרגישות לאינסולין בפרטים בעלי משקל נורמלי.
לעומת זאת, ניסיון ארוך טווח (עד 3 שנים) בשימוש ב-Anastrozole עם הורמון גדילה הראה פרופיל בטוח בשימוש המשולב, עם רמות שומנים, תפקודי כבד וספירות דם תקינות(10).
תוך כדי הטיפול מומלץ לעקוב אחר פרופיל שומנים, תפקודי כבד, טסטוסטרון ו-IGF-1.
השפעות על העצם
אסטרוגן ממלא תפקיד חשוב בעליית מסת העצם ובהבשלת העצם גם בגברים.
גברים עם פגם בייצור אסטרוגן או שאינם יכולים להגיב לאסטרוגן בשל פגם באנזים ארומטז או בקולטן לאסטרוגן, יש להם ירידה משמעותית בצפיפות העצם למרות ריכוזי אנדרוגנים נורמלים או גבוהים.
מתן אסטרוגן משפר צפיפות עצם בגברים עם חסר ארומטז, בעוד מתן טסטוסטרון אינו יעיל. מתן מעכבי ארומטז עלול על כן להשפיע על צפיפות העצם. מעכבי ארומטז גורמים לעיכוב בהבשלת העצם.
טיפול במשך שנה בבנים עם איחור בהתבגרות לא הראה השפעה שלילית על צפיפות העצם וטיפול ארוך טווח ב-Anastrozole לא הראה השפעה שלילית על סמנים (מרקרים) של עצם(17). מכיוון שייתכן שתהיה לטיפול במעכבי ארומטז השפעה שלילית על צפיפות העצם, יש לעשות הערכת צפיפות עצם בתחילת הטיפול ולפחות לאחר שנתיים מתחילת הטיפול.
השפעה על פוריות
מחקרים בחיות הראו שינויים אפשריים במבנה האשך.
Turner וחב'(18) בדקו השפעת מתן כרוני של Anastrozole לחולדות ממין זכר על הפוריות. בדיקה היסטולוגית של האשכים הראתה יצירת זרע תקינה במרבית החיות, אך בחלקן נצפה אובדן של תאי זרע וב-10% מהחיות האשכים הכילו תאי סרטולי (Sertoli cells) בלבד.
לעומת זאת, מחקר שבדק נוזל זרע בקבוצת מתבגרים עם חסר הורמון גדילה שטופלה במשך 12 חודשים ב-Anastrozole עם הורמון גדילה, לא הראה הבדלים בריכוז, בתנועתיות ובמבנה (מורפולוגיה) של הזרע בקבוצה זו לעומת קבוצת בנים עם חסר הורמון גדילה שטופלה רק בהורמון גדילה ולעומת קבוצת בנים בריאה(19).
ביבליוגרפיה
- Faglia G, Arosio M, Porretti S. Delayed closure of epiphyseal cartilages induced by aromatase inhibitor anastozole: whould it help short children grow up? J Endocrinol Invest 2000;23:721-723
- Shulman DI, Francis GL, Palmert MR, et al. Use of aromatase inhibitors in children and adolescents with disorders of growth and adolescent development. Pediatrics 2008;121:975-983
- Cernich J, Jacobson JD, Moore WV, et al. Use of aromatase inhibitors in children with short stature. Pediatr Endocrinol Rev 2004;2(1):2-7
- Hero M, Norjavaara E, Dunkel L. Inhibition of estrogen biosynthesis with a potent aromatase inhibitor increases predicted adult height in boys with idiopathic short stature: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;9:6396-6402
- Mauras N, Welch S, Rini A, et al. An open label 12-month pilot trial on effects of the aromatase inhibitor anastrozole in growth hormone-treated GH deficient adolescent boys. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:1597-1606
- Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang H, et al. Placebo controlled, double blind, randomized trial of the safety and efficiency of arimidex in delaying epiphyseal fusion in growth hormone deficient males in puberty, 88th Annual Meeting of the Endocrine Society, Boston, MA 2006:24-28
- Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang H, et al. Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial for one to three years. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:823-831
- Hero M, Wickman S, Dunkel L, et al. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:510-513
- Wickman S, Sipila I, Ankarberg-Lindgren C, et al. A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty: a randomized controlled trial. Lancet 2001;357:1743-1748
- Hero M, Ankarberg-Lindgren C, Taskinen MR, et al. Blockade of oestrogen biosynthesis in peripubertal boys: effects on lipid metabolism, insulin sensitivity, and body composition. Eur J Endocrinol 2006;155:453-460
- Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, et al. Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr 2006;149:416-420
- Feuillan P, Jones J, Culter GJ. Long term testolactone therapy for precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:647
- Mieszczak J, Lowe ES, Plourde P, et al. The aromatase inhibitor anastrozole is ineffective in the treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2751-2754
- Feuillan P, Calis K, Hill S, et al. Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 2100-2106
- Merke DP, Keil Mf, Jones JV, et al. Flutamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1114-1120
- Riepe FG, Baus I, Wiest S, et al. Treatment of pubertal gynecomastia with the specific aromatase inhibitor anastrozole. Horm Res 2004;62:113-118
- Wickman S, Kajantie E, Dunkel L. Effects of suppression of estrogen action by the p450 aromatase inhibitor letrozole on bone mineral density and bone turnover in pubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3785-3793
- Turner KJ, Morley M, Atanassova N, et al. Effect of chronic administration of an aromatase inhibitor to adult male rats on pituitary and testicular function and fertility. J Endocrinol 2000;164:225-238
- Mauras N, Bell J, Snow BG, et al. Sperm analysis in growth hormone-deficient adolescents previously treated with aromatase inhibitor: comprasion with normal controls. Fertil Steril 2005;84:239-242
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי איל וד"ר נעמי ויינטרוב, היחידה לאנדוקרינולוגיה וסוכרת ילדים, בי"ח דנה, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב