דיכאון - השוואה בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש - Depression - comparison between new generation antidepressants

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

דיכאון - השוואה בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש
Depression - comparison between new generation antidepressants
יוצר הערך	ד"ר יעל דגן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דיכאון

בעשרים השנים האחרונות הוצגו מספר תרופות חדשות לטיפול בדיכאון, רבות מהן דומות זו לזו במבנה ובמנגנון הפעולה המשוער. מידת השוני בין התרופות מבחינת יעילות (Efficacy) וסבילות לתופעות לוואי (Acceptability) אינה ברורה. מעבר לכך, חלק מהתרופות החדשות דומות מבחינה כימית לתרופות קיימות ואינן פורצות דרך מקורית וחדשה לטיפול בדיכאון. בעבר נראו הבדלים מסוימים, מבחינת יעילות, בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור השני. הקווים המנחים להחלטות טיפוליות מוצעים לפי תוצאות תיכלול (Integration) של מידע, המבוסס על 117 מאמרים, שכללו 25,928 מטופלים, אשר קיבלו באקראי אחת מתוך 12 תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש. נמצא, מהשוואות ישירות ובלתי ישירות בין תרופות, כי Escitalopram ו-Sertraline מהוות את הבחירה הטובה ביותר כאשר מתחילים טיפול בדיכאון בינוני או בדיכאון קשה (Major).

הגדרות תגובה, יעילות וסבילות של תרופה

הגדרת טיפול בשלב חריף

טיפול בן 8 שבועות, הן מבחינת היעילות והן מבחינת הסבילות לתופעות לוואי. ישנם מחקרים שבהם לא ידוע לגבי תוצאות טיפול לאחר 8 שבועות, היות והמידע נאסף לאחר 6-12 שבועות טיפול, לפי הזמן שנקבע לסיום המחקר.

הגדרת תגובה לטיפול

אחוז המטופלים שבהם חל שיפור של 50% לפחות בניקוד הבסיסי שלהם על פי: סולם המילטון להערכת דיכאון (HDRS, ‏ Hamilton Depression Rating Scale), סולם מונטגומרי-אסברג להערכת דיכאון (MADRS, ‏The Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale), או שחל שיפור גדול עד גדול מאוד מבחינת התרשמות קלינית כללית לפי סולם ההתרשמות הקלינית הכללית (CGI, ‏Clinical Global Impression) לאחר 8 שבועות טיפול.

מדד יעילות טיפול

מספר המטופלים שהגיבו לטיפול

מדד לסבילות טיפול

מספר המטופלים שנושרים מטיפול משמשים כמדד לסבילות של תופעות לוואי.

כאשר תוצאות אלו לא נתונות באופן חד-משמעי, ישנו שימוש במחקרים בהערכת מספר המטופלים שהגיבו לטיפול אחרי 8 שבועות בעזרת שיטה לתיקוף ושיוך (Validated imputation method).

נהוג במחקרים להציג תגובה לטיפול על פי הכוונה לטפל (Intention to treat), כלומר לפי כלל המטופלים שחולקו באופן אקראי בין הטיפולים השונים בתחילת המחקר, ללא התייחסות לדרך עיבוד הנתונים בהמשכו. כמו כן, גישה מקובלת, שמשתמשים בה במחקרים, היא משתתפים שלא אותרו במהלך המחקר ייחשבו כאילו לא הגיבו לטיפול.

תרופות המושוות ביניהן בספרות

ישנה מטה-אנליזה של טיפולים מרובים (Multiple-treatments meta-analysis),שנעשתה ללא מעורבות גורם מסחרי. היא כללה את כל המחקרים המבוקרים האקראיים (Randomized controlled trials), שהשוו 12 תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש מבחינת יעילות וסבילות לתופעות לוואי, כאשר אלו ניתנו כטיפול בשלב החריף (8 שבועות ראשונים) של דיכאון קשה. המאמרים המבוקרים האקראיים הישוו תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש (Bupropion,‏ Citalopram, ‏Duloxetine, ‏Escitalopram,‏ Fluoxetine, ‏Favoxil ‏(Fluvoxamine), ‏Ixel‏ (Milnacipran),‏ Mirtazapine, ‏Edronax ‏(Reboxetine),‏ Paroxetine,‏ Sertraline,‏ Venlafaxine) כטיפול יחיד בשלב החריף של דיכאון קשה חד-קוטבי. לא נכללו קבוצות שטופלו באינבו, או מחקרים של נשים הסובלות מדיכאון לאחר לידה.

המחקרים הקשורים לנושא זוהו על ידי סריקת רשומות של סקירת מחקרים מבוקרים של דיכאון, חרדה ונוירוזה של קוכרן (Cochrane collaboration depression, anxiety and neurosis group controlled trials Review) עד סוף נובמבר 2007. כמו כן, נעשתה פנייה לחברות תרופות, סוכנויות מפקחות וחוקרים בבקשה לספק כל מידע קשור בנושא. המחקרים השונים דורגו לפי איכותם (בהסתמך על אקראיות וסמיות) כמתאימים, שאינה ברורה התאמתם או כאינם מתאימים למטה-אנליזה. מחקרים שנמצאו לא מתאימים לא נכללו במטה-אנליזה. בסך הכל נכללו במטה-אנליזה 117 מאמרים מהשנים 2007-1991, שנמצאו מתאימים על פי הדרישות של העבודה. רוב המחקרים (63%) מקורם בצפון אמריקה ואירופה. הניתוח כלל 25,928 מטופלים (מתוכם 64% נשים), שקיבלו באופן אקראי אחת מתוך 12 התרופות נוגדות הדיכאון. הניקוד הבסיסי בעת הכניסה למחקר היה כדלקמן: 23.47 (סטיית תקן 4.27) בסולם המילטון-17; 25.72 (סתייקת תקן 4.62) בסולם המילטון-21; 30.09 (סטיית תקן 4.64) בסולם מונטגומרי-אוסברג.

מכיוון שאין בספרות הגדרות ברורות לצורך השוואה בין מינונים של תרופות נוגדות דיכאון מן הדור החדש, נעשה שימוש בגרסה מתוקננת של סיווג שתואר בעבר על ידי גרטלהנר ועמיתיו (טבלה 1). נעשה שימוש בסיווג זה כדי לאתר מינונים שהשוואה ביניהם עלולה להטות את תוצאות יעילות הטיפול. לעבודה הוכנסו רק מחקרים שעשו שימוש בטווח מינונים טיפוליים שהוגדרו מראש.

צורות השוואה אפשריות בין תרופות

כדי לערוך השוואה בין התרופות נעשה שימוש במטה-אנליזה במספר שיטות ודגמים:

1. השוואה ישירה בין זוגות של טיפולים.
2. השוואה ישירה ובלתי ישירה בין טיפולים לפי שיעור הסיכוי (Odds ratio), שטיפול מסוים יהיה עדיף על פני האחרים (p≤0.05).
3. הערכת סיכויו של כל אחד מהטיפולים להיות היעיל ביותר במקום הראשון, במקום השני, השלישי וכן הלאה. לגבי הסבילות ניתן לערוך חישוב דומה.
4. השוואת יעילות הטיפולים ביחס ל-Fluoxetine, התרופה הראשונה מבין השתים עשרה ששווקה בארה"ב ובאירופה.

יעילות וסבילות של תרופות

התוצאות העיקריות של המטה-אנליזה לגבי טיפולים מרובים (טבלה 2):

• Escitalopram, Mirtazapine,Sertraline ו-Venlafaxine נמצאו יעילות יותר מ-Duloxetine ,Favoxil ,Paroxetine ו-Edronax. יש לציין כי היתרון של Sertraline היה פחות משמעותי לעומת שלוש האחרות.

• Edronax היה באופן משמעותי יעיל פחות מכל 11 התרופות נוגדות הדיכאון.

• מבחינת סבילות לטיפול: Duloxetine ו-Paroxetine נסבלו פחות טוב מ-Escitalopram ו-Sertraline. ‏Favoxil נסבל פחות טוב לעומת Citalopram ,Escitalopram ו-Sertraline .Venlafaxine נסבל גם הוא פחות טוב בהשוואה ל-Escitalopram .Edronax נסבל פחות טוב מהרבה תרופות אחרות, כגון: Bupropion,‏ Citalopram Escitalopram ,Fluoxetine ו-Sertraline.

בטבלה מוצגות תוצאות המטה-אנליזה שנמצאו משמעותיות מבחינה סטטיסטית. בטבלת היעילות, ניתן לראות את שיעורי הסיכוי (Odds ratio) שהתרופה בטור השמאלי תימצא יעילה יותר על פני התרופה בטור הימני. בטבלת הסבילות ניתן לראות את שיעור הסיכוי, שהתרופה בטור השמאלי תתקבל בצורה טובה יותר מבחינת תופעות הלוואי על ידי המטופלים, בהשוואה לתרופה בטור הימני.

אופן הבחירה בתרופות נגד דיכאון

• מבחינת תגובה: Mirtazapine, Escitalopram, Venlafaxine ו-Sertraline נמצאו יעילות יותר לעומת Duloxetine, Fluoxetine ,Favoxil, Paroxetine ו-Edronax.
• מבחינת סבילות לטיפול: Escitalopram, Sertraline, Citalopram ו-Bupropion נמצאו נסבלות טוב יותר לעומת תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש.

הממצאים האלו הינם עזר בבחירת התרופה לטיפול בשלב החריף של דיכאון קשה. חלק מן התרופות נבדלות הן מבחינה קלינית והן מבחינה סטטיסטית. לפי תוצאות אלו, שתיים מתוך התרופות היעילות ביותר (Mirtazapine ו-Venlafaxine) לא נמצאו טובות מבחינת סבילות לטיפול.

אין מידע בספרות לגבי מדדים חשובים במהלך טיפול תרופתי, כגון: תופעות לוואי, השפעות רעילות, תגובה להפסקת טיפול ותפקוד חברתי. בכל זאת, ההשפעה החשובה ביותר של התוצאות היא, שנראה כי Escitalopram ו-Sertraline מהוות את הבחירה הטובה ביותר כאשר מתחילים טיפול בדיכאון בינוני או בדיכאון קשה. זאת מכיוון, שתרופות אלו מציגות איזון טוב בין יעילות הטיפול וסבילותו.

לא קיימת בדיקת עלות-תועלת רשמית. אולם, מכיוון שחלק מהתרופות מהדור החדש זמינות בצורתן הסוגנית (Generic), ללא פטנט (Patent), העלויות שלהן מופחתות. למען הדיוק, רק שתיים מבין 12 התרופות שנערכה ביניהן השוואה (Escitalopram ו-Duloxetine) עדיין רשומות כפטנט בארה"ב ואירופה. על פניו, נראה כי מבחינת עלות Sertraline עדיפה על Escitalopram מכיוון שהיא יותר זולה ברוב המדינות. אולם, ללא דגם כלכלי מלא המלצות אלו לא יכולות להינתן באופן חד-משמעי.

Edronax, Favoxil, Paroxetine ו-Duloxetine הוכחו כיעילות פחות וכנסבלות פחות על ידי המטופלים, לכן הן מהוות אפשרות טובה פחות לטיפול חריף בדיכאון קשה. מעבר לכך, מבחינת סבילות נמצאה Edronax במקום האחרון מבין 12 התרופות ונמצאה באופן משמעותי יעילה פחות לעומתן.

המלצות אלו מתאימות ליישום רק בטיפול בשלב החריף של דיכאון קשה (8 שבועות).

חסרונות וקשיים בניתוח ההבדלים בין תרופות נגד דיכאון

מבחינה קלינית, ייתכן כי הערכת יעילות הטיפול אחרי 8 שבועות, לעומת אחרי 24-16 שבועות או יותר תוביל לתוצאות שונות. בתגובה שפורסמה, הוסף כי התייחסות לגורם הזמן חשובה במיוחד לנוכח העובדה שטיפול תרופתי בדיכאון קשה ניתן לתקופה בת חצי שנה לפחות. לכן נדרשת מטה-אנליזה משלימה לבחון את הסוגיה. כמו כן, הוצגה שאלת יעילות הטיפולים השונים בשילוב עם פסיכותרפיה.

כביקורת על המדדים שבהם נעשה שימוש לצורך הערכת התוצאות, ניתן לטעון כי היום מקובל להעריך יעילות של טיפול כתגובה (Response) לפי מדד סולם המילטון פחות מ-10 וגם כהפוגה במחלה (Remission) לפי סולם המילטון קטן מ-7. הערכה זו חשובה, מאחר שנמצא כי הישנות הדיכאון שכיחה יותר אצל אנשים שהגיעו לתגובה, אך לא להפוגה. בעבודה זו ההתייחסות הייתה בעיקרה לתגובה ולא נבדקה הגעה של חולים להפוגה. נוסף על כך, נשירה מטיפול יוחסה באופן ישיר לחוסר סבילות לטיפול התרופתי. בפועל ייתכנו סיבות נוספות לנשירה שלא הוזכרו.

רוב המחקרים, שנכללו בעבודה, לא נתנו מידע מספק לגבי הסודיות בעת חלוקת המטופלים לקבוצות הטיפול. חסר זה מחליש את תוקף הממצאים, אם כי יש לציין לחיוב כי כל המחקרים שנכללו היו דומים בעיצוב ובביצוע שלהם, כך שאיכות הממצאים הייתה דומה ולא היה קושי בהעברתם למטה-אנליזה.

קיימות עדויות בספרות לכך שיש הטיה בתוצאות מחקרים על רקע מימון של חברות תרופות מסחריות. נתגלו מספר פערים בין תוצאות המטה-אנליזה לבין תוצאות ההשוואה הישירה בין תרופות, למשל במקרה של Escitalopram מול Citalopram ושל Mirtazapine מול Venlafaxine. ממצאים אלה מדגישים את היתרון של ניתוח המכיל גם השוואות ישירות וגם בלתי ישירות בין תרופות ובכך מקטין את הסיכון להטיה של הגורם המממן. לעניין זה חשיבות רבה לאור העובדה, שרוב המחקרים המשווים בין תרופות נוגדות דיכאון חדשות (Mirtazapine, Escitalopram ,Bupropion ו-Duloxetine) נעשו על ידי חברות תרופות שמשווקות את המוצרים.

עדיין נדרשים מחקרים מבוקרים מול אינבו כדי להעריך בצורה מספקת תרופות נוגדות דיכאון חדשות. אף על פי שבמחקרים אלה נדרשת כמות קטנה יותר של מטופלים לעומת במחקרים מבוקרים ללא אינבו, קשה לערוך את המחקרים כאשר מוכרים טיפולים יעילים מוכחים לדיכאון. תגובה לאינבו במחקרים שבדקו תרופות נוגדות דיכאון נמצאה במגמת עלייה בשני העשורים האחרונים, כמו גם תגובה לתרופות עצמן. הסיבה לכך אינה ברורה, אך ייתכן כי עלייה בחומרת המחלה הבסיסית יכולה להשפיע באופן זמני על עלייה בשיעור התגובה לאינבו.

המסקנה כי Sertraline טובה יותר מתרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש מבחינת יעילות וסבילות לטיפול ויכולה לשמש מדד להשוואה בשלב III לרישוי תרופות, ובמחקרים מעשיים במקום אינבו. כך האפשרות ליישום התוצאות שהוצגו משמעותית אף יותר. נוסף על כך, ישנה תקווה כי בעתיד טיפולים חדשים יצטרכו להוכיח יעילות וסבילות טובה יותר בהשוואה לטיפולים שהוכחו כיעילים בעבודה זו וכך תפחת המגמה של פיתוח תרופות נוגדות דיכאון דומות בתכונותיהן לאלו הקיימות כבר בשוק, שלא מציעות למטופלים דבר מלבד עלויות גבוהות.

ביבליוגרפיה

• Comparative Efficacy and Acceptability of 12 New-Generation Antidepressants: A Multiple-Treatments Meta-Analysis

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Lancet 2009 Feb 28;373(9665):746-58. Review

קישורים חיצוניים

• מטה-אנליזה השוואתית בין 12 תרופות אנטי דיכאוניות מהדור החדש, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יעל דגן - מתמחה במחלקה פתוחה, בי"ח ממשלתי לחולי נפש, בי”ח כפר שאול, ירושלים

פורסם בכתב העת Psychiatry Updates, אפריל 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה