מדידת חנקן חמצני באוויר הננשף לאבחון וניטור הטיפול בגנחת הסימפונות - Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מדידת חנקן חמצני באוויר הנשאף לאבחון וניטור הטיפול בגנחת הסימפונות
Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma
יוצר הערך	פרופ' יעקב סיון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אסתמה

גנחת סימפונות היא מחלה דלקתית ממושכת, השכיחה הן במבוגרים והן בילדים. אבחון אסתמה אינו תמיד קל. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של אסתמה באוכלוסייה. בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות (5): בדיקת ה"כיח המגורה" ומדידת מקטע נשאף של חנקן חמצני (FENO, ‏Fraction of Exhaled Nitric Oxide). היתרונות של מדידת חנקן חמצני נשאף לאבחון אסתמה זכו להוכחות חיוביות חוזרות וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.

דרכי אבחנה מקובלות של גנחת סימפונות

אסתמה היא מחלה דלקתית ממושכת, שבבסיסה פעילים תאי דלקת ומתווכים דלקתיים בדרכי האוויר. התהליך הדלקתי גורם להתכווצות השריר החלק בסימפונות, להפרשת ליחה מרובה, לבצקת בדרכי האוויר ולתגובתיות יתר שלהן. כל אלו מובילים לחסימת דרכי האוויר ומכאן לתסמינים של קוצר נשימה, שיעול וצפצופים (תרשים 1).

אבחון אסתמה אינו תמיד קל ולעתים חולף זמן רב בין התחלת התסמינים עד לאבחון ולהתחלת טיפול מסודר. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים בגנחת הסימפונות, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של גנחת סימפונות באוכלוסייה, קרוב ל-10% מהילדים סובלים מגנחת הסימפונות (1).

באופן רגיל, אבחון אסתמה מבוסס על שילוב של תסמינים אופייניים ובדיקות עזר ובכלל זה תפקודי ריאות ובעיקר ספירומטריה (Spirometry), תגובה לתרופות מרחיבות סימפונות ומבחני תגר, שהשימושיים בהם כוללים תגר מטכולין (Methacholine сhallenge), ‏Adenosine וריצה (2). העיקרון במבחני התגר הוא גרימת התכווצות קלה של הסימפונות (Bronchoconstriction), כלומר התקף גנחת סימפונות קל, הניתנת למדידה ע"י ספירומטריה ובדיקת הפיכות התכווצות הסימפונות בתגובה למרחיבי סימפונות. נותנים לנבדק לשאוף ריכוזים הולכים וגדלים של מטכולין או Adenosine או מאתגרים אותו בריצה. חולה גנחת סימפונות יגיב בירידה בעוצמות המירביות של זרימת האוויר הנשוף בשיעור של 20% לפחות, ירידה שהיא הפיכה בשאיפת מרחיבי סימפונות שמתבצעת מיד אחר כך. באדם שאינו סובל מגנחת סימפונות לא תחול ירידה כזו בעוצמת זרימת האוויר המירבית, גם לאחר שמגיעים לריכוזים גבוהים של התגר. אמצעים אלו, דהיינו השכיחות והחומרה של ההסתמנות הקלינית ובדיקות העזר, משמשים גם למעקב אחרי יעילות הטיפול והצורך בו.

ניטור מקובל של תגובה לטיפול באסתמה

בהתאם לכך שאסתמה היא מחלה דלקתית של דרכי האוויר, הטיפול המונע העיקרי הוא סטרואידים בשאיפה. טיפול שכיח נוסף הוא חוסמי קולטני לויקוטריאנים. אולם, למרות הטיפול התרופתי היעיל שקיים, מתברר שאצל רבים מהחולים השליטה במחלה היא תת-אופטימלית, ולהפך, לא נדיר לפגוש חולים שמטופלים ביתר ושיכולים להיות מיוצבים במינונים נמוכים יותר ואף להיות פטורים מטיפול מונע קבוע.

ניטור האסתמה וקביעת הטיפול נעשים על פי הסימפטומים ובדיקות העזר. אולם, לא נדיר שטיפול משיג שיפור בסימפטומים ובתפקודי הריאות בעוד התהליך הדלקתי נמשך, דהיינו: הטיפול מצליח להביא לשיפור סימפטומטי, אבל אם נבדוק את התהליך הדלקתי בדרכי האוויר, יתברר שהוא נמשך ואינו מדוכא ("על אש קטנה" ואינו "רותח"). ולהפך, ייתכן שגם במינונים נמוכים יותר של טיפול נוגד דלקת, ניתן להשיג דיכוי הדלקת או אפילו שהדלקת כלל לא פעילה גם ללא טיפול תרופתי בעוד החולה ממשיך בטיפול במינונים מעבר לצורך. הגישה המקובלת והמובילה היום באיזון אסתמה היא להציב את מטרת הטיפול כשליטה וניטרול של התהליך הדלקתי בדרכי האוויר ולאו דווקא, או לא רק להגיע לתפקודי ריאות תקינים או לרגיעה סימפטומטית (4,3,1).

מצד שני, האמצעים השגרתיים העומדים כיום לרשותנו, עוסקים בסימפטומים הקליניים ובמדידת ההתנגדות לזרימת אוויר בסימפונות, ואינם מספקים תשובה לגבי התהליך הדלקתי. יתר על כן, אסתמה שכיחה מאוד בילדים צעירים מהגיל שבו הם מסוגלים לבצע תפקודי ריאות (סביבות גיל 7 שנים), ובאלו אין בידנו אמצעים אובייקטיביים וכלי עזר נוחים לאבחון ולמעקב.

בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי האסתמטי בסימפונות (5).

שתי שיטות עיקריות משמשות הן במחקר והן בעבודה הקלינית

1. בדיקת ה"כיח המגורה" שמבוססת על קבלת חומר מדרכי האוויר הקטנות ע"י שיעול עמוק שמגורה ע"י אינהלציה של תמיסת היפרטונית של מלח פיזיולוגי (6). אנליזה של התאים מהכיח המגורה נמצאת בהתאמה טובה עם זו המתקבלת משטיפת בועיות הריאה (Broncho-Alveolar Lavage). מהרכב התאים ניתן ללמוד על המצב הדלקתי והאטופי של דרכי הנשימה. נוכחות אאוזינופילים, ולו באחוזים בודדים (מעל 3%), מצביעה על תהליך דלקתי אאוזינופילי פעיל, ומכאן מעידה על דלקת אטופית קיימת. כאשר רוב התאים הם נויטרופילים, הממצא מצביע לרוב על דלקת ממקור זיהומי בדרכי האוויר. היעדר תאי דלקת תומך בכך שאין תהליך דלקתי פעיל בסימפונות (7,6).
2. שיטה בלתי פולשנית נוספת, שזכתה לאחרונה בהכרה כאמצעי מחקר וככלי קליני מעשי להערכת חומרת הדלקת בדופן הסימפונות, מבוססת על מדידת רמות הגז NO (Nitric Oxide) באוויר הננשף - FENO (Fraction of Exhaled Nitric Oxide). ONEF אף זכה לכינוי "מד דלקת" (Inflammometer). שתי שיטות אלה הן כלים מעבדתיים שיש בהם עזר רב באבחון ובאיזון הטיפול באסתמה (9,8).

NO הוא מתווך ביולוגי חשוב במערכת הנוירו-טרנסמיטורים, בהרפיית שריר חלק וב-Oxidative Stress Pathway. NO מיוצר מ-L-Arginine בעזרת קבוצת אנזימי NOS (Nitric Oxide (Synthase, ומשוחרר מתאי דופן מערכת הנשימה החל בבועיות הריאה וכלה באזור האורופארינקס. ריכוז ה-NO בבועיות עצמן הוא, ככל הנראה, נמוך יחסית בגלל הדיפוזיה הקבועה לקפילרות הריאתיות. בחלל האף ובמערות הפנים ריכוז NO גבוה יחסית, בעיקר בהשוואה לריכוזו במערכת הנשימה התחתונה. ייצור יתר של NO אופייני במהלך דלקת אאוזינופילית, ולכן מקטע ה-FENO באוויר הננשף הוא מדד לעוצמת הדלקת באסתמה.

המחקר ב-FENO התפתח מאוד ב-15השנים האחרונות. מחקרים הראו שה-FENO עולה ביחס ישר למידת הדלקת בדופן דרכי האוויר. מדדים נוספים שמשתנים ביחס ישר למידת הדלקת הם תגובתיות היתר (Hyperresponsivness) של הסימפונות ומדדים דלקתיים בכיח המגורה. יתרה מזאת, כל המדדים הללו משתפרים עם טיפול אנטי-דלקתי באסתמה, ועלייה ברמות FENO בחולי אסתמה מעידה על החמרה בדלקת בדופן דרכי הנשימה וקשורה להחמרה בסימפטומים. אכן, מחקרים רבים הצביעו על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא רק על פי סימפטומים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או של טיפול חסר. זאת, לעומת המצב הרווח כיום, שבו הסטטוס הדלקתי אינו נמדד, ולכן אינו נלקח בחשבון (11,10). פיתוח של אמצעים טכניים הביא לכך שכיום, בדיקת רמות FENO היא שיטה קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים (4).

התיאורים הראשונים של NO המיוצר בדרכי הנשימה, ונפלט תוך כדי נשיפה, הופיעו בסוף שנות השמונים והתבססו על מדידות בבעלי חיים ובני אדם. בהמשך הופיעו מחקרים שתיעדו רמות גבוהות של NO בנשיפה אצל חולי אסתמה בהשוואה לנבדקים בריאים (12).

למדידת FENO שני שימושים עיקריים:

1. איזון החולה והטיפול התרופתי על פי המצב הדלקתי בדרכי הנשימה
2. כלי אבחון לאסתמה

ניטור ואיזון טיפול בעזרת FENO

במחקר שבדק 100 חולי אסתמה כרונית (מבוגרים ובני נוער) התברר, כי בקבוצה שבה ניטור הטיפול התבסס על רמות FENO, נדרש מינון נמוך יותר של סטרואידים נשאפים; זאת ביחס למינון הממוצע בקבוצת הביקורת, שבה ניטור הטיפול התבסס על סימפטומים בלבד (11). הפחתה של 40% במינון הסטרואידים לא הביאה להחמרה קלינית או לעלייה בצריכת סטרואידים פומיים. בקבוצה שנוטרה בעזרת FENO נדרש מינון סטרואידים נשאפים נמוך ב-25% כדי להשיג טיפול מונע יעיל לעומת קבוצת הביקורת שנוטרה על פי ההנחיות המקובלות ללא ניטור הדלקת. ברור כי הירידה במינון התרופתי מסייעת לצמצם את תופעות הלוואי לטווח ארוך של הטיפול התרופתי. ניטור הטיפול באסתמה ע"י FENO הביא לירידה מרשימה בתגובתיות-היתר של דרכי האוויר (Airways Hyperresponsivness) ביחס לקבוצת הביקורת, בשיעור של פי 2.5. שינוי כזה הוא משמעותי מכיוון ש-FENO מבטא את עוצמת הדלקת בדופנות הסימפונות, טיפול אופטימלי בדלקת בעזרת ניטור FENO עשוי, לפחות באופן תאורטי, למנוע את תהליך ה-Remodeling וההידרדרות בתפקוד הריאתי. לפיכך, לניטור בעזרת FENO יש חשיבות גם בנוגע לפרוגנוזה לטווח ארוך. גם בהיעדר תסמינים קליניים, עלייה בערכי FENO בחולה אסתמה היא עדות לדלקת מחמירה, ומנבאת צורך בטיפול מקומי (סטרואידים נשאפים).

מחקר אחר במבוגרים בדק אם רמת ה-FENO בחולה יחיד עשויה לנבא כישלון בהורדת המינון של סטרואידים נשאפים, ונמצא שרמת NO גבוהה הייתה מנבא טוב לכישלון. יכולת ניבוי זו נמצאה גם בילדים. התוצאות הראו שאם החוקרים היו מסתמכים גם על רמות FENO, ולא רק על סימפטומים, הייתה נמנעת החמרה ב-78% מילדי המחקר (13). באותו מחקר, רמות גבוהות של אאוזינופילים בכיח מגורה ניבאו בהצלחה כישלון הורדת מינון ב-72% מהאסתמטים. קבוצת חוקרים אחרת הוכיחה כי בחולי אסתמה שבהם הופסק לחלוטין הטיפול בסטרואידים, מדידות FENO גבוהות שבועיים וארבעה שבועות לאחר הפסקת הטיפול ניבאו בצורה מהימנה החמרה קלינית שאכן הקדימה את הופעתם המחודשת של הסימפטומים (14). הממצאים מעבודות אלו מצביעים על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא (רק) על פי סימפטומים עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או טיפול חסר; זאת, לעומת המצב הרווח כיום, שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ואינו נלקח בחשבון. רמת FENO כמד לדלקת בדרכי האוויר, הוצעה כמשתנה שנותן את השילוב הטוב ביותר של הערכת החומרה של המחלה ושל היישום המעשי של הטיפול (4). עם זאת, חשוב להבהיר שקיימים מחקרים שהראו תוצאות נוגדות, דהיינו שלמרות היתרונות התאורטיים והפרקטיים של מדידת FENO לא תמיד מושגות תוצאות המצביעות על יתרון מעשי בעל משמעות בניטור ובאיזון חולים אסתמטיים ע"י מדידת רמות FENO. בעולם מתקיימים עתה מחקרים חדשים ודי מוסכם היום שלמדידת FENO יש ערך משמעותי באבחון אסתמה (פירוט בהמשך). ערכי FENO נמוכים תומכים מאוד בכך שאין מדובר באסתמה, בעוד ערכים גבוהים תומכים בכך שאכן מדובר באסתמה. מצד שני, הערך של ניטור חוזר לצורך מעקב ואיזון הטיפול עשוי להתאים לחולים מסוימים, אבל עדיין לא עבר את סף ההוכחה הפרקטית המלאה בקבוצות מחקר גדולות.

מצד שני, בניגוד למחקר, בעבודתנו היום-יומית אנו זקוקים לסיוע להחלטה טיפולית בחולה הספציפי ולא בקבוצת של חולים אסתמטים. כאן ניתן לומר שהשימוש בניטור FENO עשוי לסייע, אם כי התרומה של ה-FENO עלולה להיות קטנה יותר מאשר בנושא אבחון (שם היא כאמור מוכחת יותר). לכן, אין עדיין מקום לטיפול גורף בכל חולה על פי עוצמת הדלקת בדרכי האוויר כפי שנמדדת ע"י FENO. הדרך הנכונה היא לאתר את החולים שעשויים ליהנות מבדיקה זו. אלה הם החולים שקשה לייצבם, או שלמרות תפקודי ריאות לא תקינים מדווחים שהם מרגישים מצוין וטוענים שאין להם סימפטומים כלל. במקרים אלו, מדידת רמת FENO תצביע על מידת הדלקת האאוזינופילית בדרכי האוויר ותהווה מרכיב נוסף בעל ערך בקבלת ההחלטות. דוגמה נוספת שכיחה היא החולה הנמצא בטיפול מונע בסטרואידים בשאיפה למשך תקופה ארוכה. לאור התייצבות סבירה ואולי גם עונת השנה אנו מעוניינים לרדת במינון ואף להפסיק טיפול. שבועיים לאחר הפסקת טיפול אנו מעריכים שוב את החולה שמדווח על שיעול זה מספר ימים. האם השיעול מצביע על חזרת התהליך הדלקתי? האם הוא מצביע על יציאה משליטה ומצב התקפי? האם לחדש טיפול מונע? האם ייתכן שמדובר בדלקת ויראלית בדרכי הנשימה שאינה ביטוי להתלקחות אסתמטית ואין מקום לחדש טיפול מונע קבוע? במקרה זה בדיקת FENO תסייע לנו בהחלטה טוב יותר מכל אמצעי אחר, מה עוד שמדובר בבדיקה קלה, פשוטה וזולה. דוגמה נוספת היא חולה שקיבל מינון גבוה של סטרואידים בשאיפה, ואנו מעוניינים לרדת במינון או לעבור למעכבי לויקטוריאנים, וחשוב לנו לדעת אם אין התלקחות דלקתית.

לעומת הספקות שעדיין קיימים לגבי ההסתמכות על מדידת FENO באיזון התרופתי, היתרונות של הבדיקה באבחון כבר די מקובלים, וזכו להוכחות חיוביות חוזרות, וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.

אבחון בעזרת FENO

מחקר שבדק אבחון אסתמה על פי FENO הראה כי בחולים עם סימפטומים לא ספציפיים של מערכת הנשימה השימוש ב-FENO לצורך אבחון יעיל יותר מאשר מבחן תגר ע"י מאמץ גופני, ורגיש לפחות כמו מבחני תגר בעזרת Methacholine ו-Adenosine 5-Monophosphate‏ (5,51). מחקרים אחרים הן במבוגרים והן בילדים הוכיחו כי בנוגע לאבחנה של אסתמה, FENO עדיף על פני ספירומטריה ומקביל ביכולתו לבדיקת אאוזינופילים בכיח מגורה (17,16). יש לציין את הסכנה המסוימת במבחני תגר, המשרים התקף אסתמה, בעוד בדיקת NO היא בדיקה ללא כל תופעות לוואי.

השוואה של שני הסמנים הביולוגיים לדלקת, FENO וכיח מגורה, הראתה כי בחולי אסתמה קיים מתאם חיובי משמעותי בין השניים. שתי הבדיקות הן מדד טוב לפעילות דלקתית פתולוגית בדרכי האוויר (17,5). ערכי הרגישות והסגוליות הגבוהים של רמת FENO באסתמה נותנים לקלינאי כלי מעשי אמין. ערכים נמוכים של FENO בנוכחות הסתמנות קלינית "אסתמטית" צריכים להעלות ספק לגבי האבחנה של אסתמה, ולכוון לאפשרויות אחרות, כגון: Cystic Fibrosis ,Primary Cilia Dyskinesis או דיווח מוגזם של הסימפטומים. ערכים גבוהים מהתקין של FENO תומכים מאוד באבחנה של אסתמה הן במבוגרים והן בילדים (18,7).

חשיבות הבדיקות בילדים קטנים

בילדים, לא ניתן להשתמש בבדיקות תפקודי ריאות עד גיל 7-6 שנים אלא במעבדות ייעודיות בשל הצורך בשיתוף פעולה. בגילאים הצעירים קיימת, לפיכך, חשיבות מיוחדת בזיהוי בדיקות עזר נוספות. מספר המחקרים בקבוצת הילדים הקטנים, תינוקות וילדי גן עדיין קטן, אך גם באלו נמצא שרמת FENO נמצאת בהתאמה טובה לעוצמת הדלקת בדרכי האוויר, לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול בסטרואידים בשאיפה ובנוגדי לויקוטריאנים (21,20,19). בילדים חולי אסתמה קיימת התאמה חיובית בין תכיפות שיעול ורמת FENO (ומכאן, דלקת בדרכי האוויר) ללא התאמה לתוצאות בדיקת הספירומטריה. מחקר אחר, בקבוצת ילדים חולי אסתמה, הראה כי FENO הוא מדד מדוייק יותר לפעילות המחלה מאשר תפקודי ריאות ותיעוד סימפטומים. גם בקבוצות ילדים חולי אסתמה, כמו במבוגרים, הוכח הקשר בין רמת NO לאחוז אאוזינופילים בכיח מ-Bronchial Lavage.

יתרונות הבדיקה רבים: קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש בילדים ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים וזולה. עם זאת, אי אפשר שלא להזכיר חסרונות של הבדיקה: במעשנים, ועל פי חלק מהמחקרים, גם במעשנים לשעבר, רמות FENO נמוכות. למרות זאת, למעשנים חולי אסתמה עדיין נמדדות רמות NO גבוהות, כך שמהימנות הבדיקה בקבוצה זו עדיין לא הובהרה. קיימים מצבים נוספים, פרט לאסתמה, שבהם נמדדת רמת FENO גבוהה (טבלה 1): זיהומים ויראליים של דרכי הנשימה (משמעות בדיקת FeNO בילדים עם זיהומים ויראליים נבדקת כיום במספר מחקרים בעולם), ב-Chronic Obstructive Pulmonary Disease, ריניטיס אלרגית, לופוס, צירוזיס של הכבד, דחייה חריפה של ריאה מושתלת וב-Bronchiolitis Obliterans לאחר השתלה. עדויות סותרות קיימות לגבי ברונכיאקטזיות והשפעתן על FENO. רמות FENO נמוכות מאפיינות ציסטיק פיברוזיס, Congenital Primary Cilia Dyskinesia, זיהום ב-HIV ויתר לחץ דם ריאתי. לרמה הנמוכה ב-Congenital Primary Cilia Dyskinesia נודעת משמעות קלינית מעשית. מציאת רמות נמוכות של FENO בילדים ותינוקות עם מחלת דרכי אוויר כרונית שאינה מתנהגת כאסתמה אופיינית צריכה להעלות את האפשרות של מחלה זו. מחקרים בילדים הראו שריכוז ה-NO באוויר הננשף עולה עם הגיל.

בדיקת FENO

מדידת FENO מבוטאת ב-PPB (Parts Per Billion). קיימות שתי דרכי מדידה (תמונות 1א, 1ב):

1. נשיפה אחת (Single Breath) - ביצוע הבדיקה דומה לביצוע ספירומטריה ודורש שיתוף פעולה של הנבדק. הנבדק נדרש לנשוף בקצב קבוע במשך כ-12 שניות (בילד) או 20 שניות (מתבגר או מבוגר), ונקודה על צג שאותה יש לשמור בין שני קווים אופקיים מסייעת לכך. המכשיר מודד את ריכוז ה-NO בזמן אמת.
2. ילדים קטנים ותינוקות שאינם מסוגלים לשתף פעולה נבדקים בשיטת ה-Multiple Breath שבה הם נושמים לתוך מסכה במשך דקה אחת.

הגז הננשם בעת הבדיקה מגיע ממקור גז נקי מזיהום ב-NO סביבתי. ערכי הנורמה בשתי השיטות שונים. אומנם כל מעבדה בונה לעצמה את הערכים התקינים, אבל ערכי הנורמה המקובלים מופיעים בטבלה 2.

מכשיר המדידה המקובל כאמין ומדויק פועל בשיטת ה-Chemiluminescence. קיימת גם שיטה המבוססת על ריאקציה כימית, אך דיוקה קטן יותר. היתרון של האחרונה הוא שהיא ניתנת ליישום במכשירים ניידים.

במעבדה לתפקודי ריאות בבי"ח "דנה" לילדים במרכז הרפואי תל אביב מתבצעות בדיקות למדידת FENO בכל גיל ובכלל זה במבוגרים, ילדים ותינוקות קטנים. לבדיקה קיים קוד משרד הבריאות (95012). עלות הבדיקה לאדם פרטי היא 236 ש"ח (לקופות תעריף נמוך יותר).

ביבליוגרפיה

1. Asher MI, Grant C. Epidemiology of asthma. In: Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush A (eds). 7th ed. Elsvier 2006;762-765
2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health 1997. Publication 97:4051
3. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention - http://www.ginasthma.org
4. American thoracic society documents: ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-930
5. Zacharasiewicz A. Fractional exhaled nitric oxide and induced sputum. Paediatr Respir Rev 2007;8:94-96
6. Lex C, Payne DN, Li AM, et al. Sputum induction in children with difficult asthma: Safety, feasibility, and inflammatory cell pattern. Pediatr Pulmonol 2005;39:318-324
7. Smith AD, Cowan JO, Filsell S McLachlan C, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-478
8. Bukstein D, Kraft K, Liu AH, et al. Asthma end points and outcomes: What have we learned? J Allergy Clin Immunol 2006;118:1-15
9. Thomas PS, Gibson PG, Wang H, et al. The relationship of exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsiveness in children. J Asthma

2005;42:291-295

1. Pijnenburg MW, Marije Bakker E, Hop WC, et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma – a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:831-836
2. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. NEJM 2005;352:2163-2173
3. Alving K, et al. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368-1370
4. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1077-1082
5. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:738-743
6. Berkman N, Avital A, Breuer E, et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests. Thorax 2005; 60:383-388
7. Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003;123:751-756
8. Sivan Y, Gadish T, Fireman E, et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children. J Pediatr (in press, July 2009)
9. Bush A, Eber E. The value of FeNO measurement in asthma management: the motion for Yes, it’s NO – or, the wrong end of the Stick! Paediatric Respiratory Reviews 2008;9:127-131
10. Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool children with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008;121:705-709
11. Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005;127:509-514
12. Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate decreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezy infants. Pediatr Pulmonol 2004;38:250-255

קישורים חיצוניים

• ניטור הגז NO באוויר הנשוף: אמצעי פשוט ומתקדם באבחון ואיזון תרופתי של אסתמה, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יעקב סיון, מנהל מכון ריאות, טיפול נמרץ והמרכז לרפואת שינה, בי"ח דנה, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2009, גיליון מס' 68, מדיקל מדיה