ולפוראט - Valproic acid

חומצה ולפרואית – Valproic acid

כינויים נוספים: dipropylacetic acid ;2-propylvaleric acid ;2-propylpentanoic acid ,VPA ,valproate ,depakene ;depakote. מעבדה: טוקסיקולוגיה בדם. תחום: מדידת רמת תרופה נוגדת פרכוסים. רמת ריכוזים תרפויטית: סך חומצה ולפרואית- 50-120 מיקרוגרם לד"ל. רמה רעלנית של סך חומצה ולפרואית-מעל 150 מיקרוגרם למ"ל. חומצה ולפרואית חופשית-5-20 מיקרוגרם למ"ל. רמה רעלנית של חומצה ולפרואית חופשית מעל 22 מיקרוגרם למ"ל. חומצצה ולפרואית חופשית מהווה 5-18% מסך חומצה ולפרואית. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

מטרת הבדיקה

מדידת רמת חומצה ולפרואית בדם נעשית לקבוע ולנטר את רמת התרופה כדי לקבוע אם היא נמצאת בתחום התרפויטי המקובל. בעקבות תוצאות מדידה זו נקבע מינון התרופה בהמשך הטיפול, והצורך להעלותו או להפחיתו. מדידת רמת ומצה ולפרואית יכולה להידרש אם המטופל מתחיל או מפסיק טיפול מקביל בתרופות אחרות, לבדוק האם מהלך זה השפיע על רמת חומצה ולפרואית בדם. כן תידרש מדידת רמת חומצה ולפרואית אם במטופל יש חזרה של פרכוסים, או מיגרנה, או תסמיני מפגע דו-קוטבי.

מדידת ולפרואט תידרש אם תסמיני המטופל ומצבו אינם מצביעים על תגובה צפויה לתרופה, ואז חיוני לבחון אם רמתה בדם אינה נמוכה מדי, או שהתרופה אינה יעילה מסיבה כל שהיא, או שמדובר בהיענות (compliance) נמוכה של המטופל לעצם הטיפול. מדידת ולפרואט יכולה להידרש אם יש תופעות לוואי או סיבוכים בלתי צפויים. תופעות הלוואי האמורות עלולות לכלול בחילה, הקאות או שלשולים, טשטוש, עליה במשקל או איבוד משקל, רעידות, ראיה מטושטשת או כפולה, שינויים תכופים במצה הרוח, נטייה לדימומים, חרלת (urticaria), או אף תופעות נדירות יותר כאי-תפקוד כבד או פנקראטיטיס. אחת מתופעות הלוואי החמורות של חומצה ולפרואית הוא נזק לכבד, והצורך חיוני אם כן לנטר את רמת התרופה כדי להגיע למינון יתר מסוכן.

לעתים תידרש מדידת חומצה ולפרואית חופשית, אם כי בדרך כלל נמדדת הרמה הכוללת של תרופה זו. בדם, חומצה ולפרואית קשורה באחוז גבוה של כ-93%לחלבונים, אך רק אחוז קטן של התרופה "החופשית" הוא בעל פעילות פרמקולוגית. בתנאים רגילים, היחס בין חומצה ולפרואית קשורה וחופשית בדם קבוע יחסית, כך שמדידת סך-חומצה ולפרואית תואם את התחום התרפויטי. אך יש מספר מצבים או דרגות מחלה, בהם היחס בין ולפרואט חופשי וקשור משתבש, ובמטופל עלולים להופיע תסמיני רעילות של התרופה, למרות שרמתה הכוללת היא בתוך התחום התרפויטי. במקרים אלה מדידת ולפרואט חופשי חיונית ביותר. מצבים אלה כוללים היפואלבומינמיה, ומפגעי כבד או כליות, וכן עקב נטילת תרופות אחרות במקביל.

במקרים רבים בנוסף למדידת רמת חומצה ולפרואית, יש לנטר רמות אנזימי הכבד sGPT ו-sGOT, טסיות וגורמי קרישה אחרים, עמו גם רמת עמליאזה בנוטלי התרופה הסובלים מהקאות או בחילות, כדי לאבחן פנקריאטיטיס שעלול להיגרם על ידי ולפרואט, כמון גם כשל כבדי ותסמונת דמוית Reye, גם כאשר רמת התרופה בנסיוב תרפויטית.

בסיס פיזיולוגי

חומצה ולפרואית היא חומצה קרבוקסילית בעלת 8 פחמנים המורכבת למעשה משתי שרשרות זהות של חומצות שומן.

תרשים

חומצה ולפרואית סונתזה לראשונה ב- 1882 על ידי BS Burton כאנלוג של חומצה ולרית הנמצאת באופן טבעי בולריאן. חומצה ולפרואית היא חומצה קרבוקסילית, והיא מופיעה כנוזל צלול שומני בטמפרטורת החדר. במשך עשרות שנים השימוש היחיד בו היה במעבדות כממיס מטבולי אינרטי של תרכובות אורגניות. ב- 1962 גילה החוקר הצרפתי Pierre Eymard, באופן מקרי את התכונות האנטי-אפילפטיות של חומצה ולפרואית. הוא מצא שהיא מנעה פרכוסים בחולדות שקיבלו pentylenetetrazol על מנת לעורר אצלן פרכוסים. התכשיר אושר כתרופה אנטי אפילפטית ב-1967 בצרפת, והפך לתכשיר האנטי אפילפטי הנפוץ ביותר בעולם. השתמשו בחומצה ולפרואית גם כטיפול מונע למיגרנות ולהפרעה דו-קוטבית.

מנגנון הפעולה:

חומצה ולפרואית משפיעה כנראה על תפקודו של הנוירוטרנסמיטור GABA במוח האדם, ובכל היא הופכת חלופה למלחי ליתיום לטיפול בתסמונת דו-קוטבית. ולפרואט מגביר את הפעילות הנוירוטרנסמיטורית של GABA, על ידי עיכוב פעילות האנזים GABA transamuinase המפרק את GABA, ובכך הופכת חומצה ולפרואית לאגוניסט של GABA. חומצה ולפרואית גם חוסמת את תעלות הנתרן ממותגות מתח (voltage gated) ותעלות סידן מסוג T, מה שהופך חומצה ולפרואית לתרופה בעלת ספקטרום פעילות אנטי-אפילפטית רחב. התרופה נספגת מהר, וקישורה לחלבון תלוי בריכוזה בדם: בריכוז 40 מיקרוגרם למ"ל 90% קישור לחלבון, ובריכוז 130 מיקרוגרם למ"ל 81.5% קישור לחלבון. תקופת מחצית החיים שלה 9-16 שעות במבוגרים, 8-11 שעות בילדים ו-40שעות ביילודים, כאשר פחות מ-3% ממנה מופרשים בשתן ללא שינוי. מבחינה מטבולית-בכבד 30-50% עוברים צימוד לגלוקורוניד, ו-40% עוברים תהליך חמצון בטא במיטוכונדריה.

התוויות:

חומצה ולפרואית היא תרכובת כימית שמשתמשים בה בטיפול קליני כתרופה אנטי-אפילפטית ותרופה מייצבת מצב רוח. השימוש העיקרי בה הוא בטיפול באפילפסיה, הפרעה דו-קוטבית ובמידה פחותה בדיכאון. משתמשים בה גם בטיפול במיגרנות וסכיזופרניה. חומצה ולפרואית היא התרופה המקובלת ביותר לטיפול באפילפסיה‏ תרופות קרובות כוללות סודיום ולפוראט שמשמשת כתרופה אנטי-אפילפטית ונוסחאות משולבות, ואלפוראט סמי סודיום שמשתמשים בו לייצוב מצב רוח ובארצות הברית גם כתרופות אנטי-אפילפטיות.

כתרופה אנטי-אפילפטית משתמשים בחומצה ולפרואית כדי לרסן התקפי ניתוק (Absence seizures), התקפי tonic-clonic או grand mal, התקפים מוקדיים מורכבים, אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים והתקפים אפילפטיים הקשורים לתסמונת Lennox-Gastaut. משתמשים בה גם לטיפול במיוקלונוס. במדינות אחדות משתמשים בולפוראט גם כקו שני בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס וכחלופה לפניטואין. ולפוראט היא אחת התרופות הנפוצות ביותר לטיפול באפילפסיה פוסט-טראומטית, כתרופת קו-שני לטיפול בכאבים ניורופתיים, חומצה ולפרואית מאושרת על ידי FDA לטיפול גם במאניה הקשורה להפרעה דו-קוטבית. דפלפט משמשת כטיפול בגלים מאניים וכטיפול מניעתי לכאבי ראש מיגרניים. יעילות החומצה הוולפרואית גבוהה, ויותר מ-70% מהמטופלים ירגישו השפעה מיטיבה. ‏היא משמשת לטיפול משלים בסוגי אפילפסיה רבים וכן כטיפול מונע למיגרנה. התרופה משמשת לעתים לטיפול בהתפרצויות של אגרסיה בילדים עם ADHD או עם chorea. מספר מחקרים אקראיים-מבוקרים מצביעים על כך שטיפול בחומצה ולפרואית או בסודיום ולפוראט הביא לשיפור במקרים של מפגעי אישיות גבוליים, או במפגעים אנטי-חברתיים על ידי הפחתה של התנהגויות אגרסיביות.

מינון יתר:

התחום התרפויטי לטיפול באפילפסיה הוא 50-100 מיקרוגרם למ"ל, בעוד שתחום הריכוזים המומלץ לטיפול בתסמונת דו-קוטבית חריפה הוא 85-125 מיקרוגרם למ"ל. כמות מופרזת של חומצה ולפרואית עלולה לגרום לרעד, קהות חושים, דיכוי מערכת הנשימה, תרדמת ואפילו מוות. ריכוז חומצה ולפרואית הוא בדרך כלל 20 עד 100 מ"ג בטיפול מבוקר אך יכול לעלות עד 150 – 1500 מ"ג במקרה של הרעלה קיצונית.

חומצה ולפרואית בהיריון קשורה למספר מומים מולדים:

כללית מומלץ על אי מתן ולפרואט בהריון משום שהוא מפחית את הספיגה מחדש של חומצה פולית במעי מה שגורם לפגמים בתעלה העצבית. מחקר שפורסם בירחון New England Journal of Medicine ב- 10 ביוני 2010, מאשר כי חשיפה לחומצה ולפרואית במהלך השליש הראשון להיריון קשורה בסיכון מוגבר ל spina bifida, בהשוואה להעדר שימוש בתרופות אנטי אפילפטיות או לשימוש בתרופות אנטי אפילפטיות אחרות. בנוסף כורך מחקר זה את השימוש בתכשיר זה בטרימסטר ההיריון הראשון למומים מולדים נוספים: ASD או atrial septal defect, חיך שסוע, hypospadias, polydactyly ו-craniosynostosis.

בעלי המחקר מדגישים כי על אף שהסיכונים היחסיים למומים מסוימים גדלו עקב שימוש בחומצה ולפרואית בשלבים מוקדמים של ההיריון, השיעורים המוחלטים הינם נמוכים. רוב הילדים שנולדו לאימהות שנטלו חומצה ולפרואית במשך ההיריון, לא סבלו ממומים כלשהם. במחקר הנוכחי נמצאו במעקב 1,565 הריונות שבמהלכם הנשים נחשפו לחומצה ולפרואית, ובהם נמצאו 118 מומים ממשמעותיים. שימוש במאגר המידע EUROCAT, כלל 37,154 לידות עם אחד מתוך 14 מומים הבאים: שדרה שסועה (spina bifida), מיקרוצפליה, ventricular septal defect,atrial septal defect, טטרלוגיה ע"ש Fallot, לב ימני היפופלסטי, חך שסוע, polydactyly, בקע סרעפתי, clubfoot, אטרזיה של המסתם הפולמונלי, gastroschisis, hypospadias ו-craniosynostosis. במדגם נכללו 2 קבוצות ביקורת: קבוצה I של 39,472 לידות ללא הפרעות כרומוזומאליות, וקבוצה II עם הפרעות כרומוזומאליות.

נמצא שחשיפה לחומצה ולפרואית כטיפול יחיד במהלך שליש ההיריון הראשון, נמצאה ב-122 מקרים, ב-45 מקרים בקבוצת ביקורת I ו-12 מקרים בקבוצת ביקורת 2. נמצא שהתדירות של חשיפה לחומצה ולפרואית גבוהה פי שלושה לערך בתינוקות עם מומים (3.3 ל-1,000), בהשוואה ל-1 ל-1,000 בקבוצות הביקורת.

הסיכון למומים הקשורים בחשיפה לחומצה ולפרואית (כתרופה יחידה) בשליש הראשון להיריון בהשוואה לאי שימוש בתרופות אנטי אפילטיות בשליש הראשון להיריון: הסיכון ל-spina bifida גדול פי 12.7; הסיכון ל-ASD או atrial septal defect גדול פי-2.5; הסיכון לחך שסוע גדול פי-5.2; הסיכון ל-hypospadias גדול פי-4.8; הסיכון ל-polydactyly גדול פי-2.2; הסיכון ל-craniosynostosis גדול פי-6.8. ההנחיות הנוכחיות של האקדמיה האמריקנית לנוירולוגיה ממליצות להימנע במידת האפשר מנטילת חומצה ולפרואית בעת הריון, לאור הסיכון למומים מולדים משמעותיים וכן ליכולות קוגניטיביות ירודות יותר, כאשר ירידה במנת המשכל IQ נמצאה בילדים בגיל 6 שנים בחלק מהמקרים של טיפול לא מושכל בתרופה בעת ההיריון.

מעבר להגברה משמעותית ל-spina bifida ולמומים המולדים האחרים שהוזכרו, לעתים רחוקות יותר מתרחשים מומים אחרים, הנכללים בתסמונת ולפרואט: מאפיינים תסמונת זו הם דיסמורפולוגיה של תווי פנים הנוטים להתפתח עם הגיל הכוללים טריגוצפלוס, מצח גבוה עם היצרות ביפרונטלית, קפלים אפיקנתיים‏, גשר אף שטוח, שורש אף רחב, פילטרוּם (קו אמצע בשפה העליונה) רחב, חסר בחלק המרכזי של גבות העיניים, שפה תחתונה עבה, שפה עליונה ארוכה, גבולות ורמיליון דקים בין השפה לעור, וצניחת נחיריים.

נשים עם התקפים אפילפטיים המתכננות להיכנס להיריון צריכות להחליף לתרופה אחרת במידת האפשר. נשים שנכנסות להיריון כאשר הן נוטלות ולפוראט חייבות להיות מוזהרות שהטיפול עלול לגרום למומים מולדים ולפיגור שכלי בתינוקות במיוחד אם המינון גבוה (למרות שלפעמים ולפוראט היא התרופה היחידה שיכולה למנוע התקפים, כאשר להתקפים בזמן ההיריון עלולות להיות תוצאות חמורות אף יותר). מומלץ שנשים אלה תצרוכנה מינונים גבוהים של חומצה פולית, ולהיות במעקב צמוד למרות שסריקות כמו רמת חלבון עוברי וסריקות על-שמע בטרימסטר השני אינן מגלות את כל המומים המולדים. מחקר שנערך ב- 2006 הראה שילדים לאמהות הנוטלות ולפרואט בזמן ההיריון הם בסכנה למנת משכל נמוך באופן משמעותי לעומת אלה שלא נוטלות ולפרואט. בכל מקרה יש להקפיד על הפסקה הדרגתית ומתונה של השימוש בתרופה בהריון, שכן הפסקה חטופה עלולה להיות מסוכנת עד כדי נזק חמור או אף פטלי לעובר.

תופעות לוואי של טיפול בחומצה ולפרואית:

תופעות שכיחות יותר הן הפרעה בעיכול ו/או עלייה במשקל, ותופעות פחות שכיחות הן עייפות, תחושת צמרמורת, בצקת, אקנה, סחרחורת, קושי להירדם או להתמיד בשינה, נמנום, טשטוש, טנטון,איבוד שיער, כאבי ראש, אובדן תיאבון, בחילה, שלשולים והקאות, עצירות, צרבת בדרכי העיכול העליונים, כאבי גב, חוסר קואורדינציה ורעד (במיוחד בידיים).

חומצה ולפרואית עלולה לגרום להיפר-אמונמיה, מה שמביא להקאות ותחושת נִרפּוּת, ובסופו של תהליך גם לנזק מוחי ולשינויים מנטאליים. חומצה ולפרואית עלולה לגרום להיפר-אמונמיה ולאנצפלופתיה גם בתחום הריכוזים התרפויטי המקובל, ולקיחת lactulose עשויה לשכך את תופעת ההיפר-אמונמיה. היו דיווחים על תסמינים פרקינסוניים ואפילו על שינויים מוחיים פסבדו-אטרופיים הפיכים לאחר טיפול ממושך בחומצה ולפרואית. לעתים רחוקות עלולה חומצה ולפרואית לגרום לדיסקרזיה, תפקוד כבד לקוי, צהבת, תרומבוציפוטניה ולתהליך קרישת דם ארוך מן הרגיל. כתוצאה מהפחתת הזמינות של חומצה פולית עלולה להתפתח אנמיה מגלובלסטית. בשל תופעות לוואי אלה רופאים מבקשים שיעשו בדיקות דם, בתחילה כל שבוע ולאחר מכן כל חודשיים. עלייה זמנית באנזימי הכבד נרשמה אצל 20% מן החולים בחודשים הראשונים שלאחר התחלת נטילת התרופה, שחוזרת לרמות הנורמה גם בהמשך צריכת התרופה. הפאטיטיס שמופיעה בצורת צהבת התגלתה במקרים נדירים. חומצה ולפרואית עלולה לגרום רעילות המטולוגית חריפה בעיקר בילדים, כולל מקרים נדירים של מיאלו-דיספלזיה או תסמונת דמוית-לויקמיה.

חלק מתופעות הלוואי עלולות להיות חמורות יותר כגון דימומים, פריחה חמורה עם שלפוחיות עוריות, חרלת (urticaria), בלבול, קשיים בנשימה או בבליעה, בלוטת נפוחות, חולשה במפרקים, דיכאון עמוק, נטיות אובדניות (ב-0.2% מהמטופלים במספר ניסויים קליניים), ישנוניות, קצב לב לא תקין ותרדמת.

הטיפול בחומצה ולפרואית עלול לגום להתקפי פאניקה, לחוסר שקט, לרגזנות-יתר, התנתקות חברתית, אגרסיה, התנהגות אלימה, מאניה, שינויים תכופים במצב רוח, איבוד זיכרון, חשיבה לקויה, תנועות עיניים בלתי נשלטות וראיה כפולה או מטושטשת.

התוויות נגד מוחלטות לשימוש בחומצה ולפרואית הם מחלת כבד ידועה כגון הפאטיטיס חמורה, או נזק כלייתי לאחר טיפול ממושך, וסוגים מסוימים של סרטן גרורתי, פנקראטיטיס ומחלת AIDS סופנית. גם מצבים של דיכוי של מח העצם, מפגעים במעגל urea, מפגעי קרישה, אין לטפל בחומצה ולפרואית.

חומצה ולפרואית ואיידס:

האנזים histone deacetylase 1 או HDAC1, נחוץ לשמירת הלטנטיות של נגיף ה-HIV, בתאים המודבקים. כאשר נגיף זה לטנטי הוא אינו יכול להיות מושמד על ידי תרופות אנטי-HIV. מחקר משנת 2005 הראה ש-75% מבין נשאי HIV שטופלו בחומצה ולפרואית במקביל לטיפול בקוקטייל HAART האגרסיבי גרם אצלם להפחתה של 75% בהדבקה לטנטית ב-HIV. המחשבה הייתה שעל ידי עיכוב האנזים HDAD1, גרמו לנגיף לצאת מהפאזה הלטנטית שלו, ולהתחיל את מעגל הרפליקציה, באופן שקוקטייל התרופות עשוי היה לעכב את הנגיף. יחד עם זאת, ניסויים קליניים עם חומצה ולפרואית, לא מצאו יתרונות קליניים ארוכי טווח.

אינטראקציה עם תרופות:

חומצה ולפרואית מגיבה עם carbamazepine, שכן היא מעכבת את פעילות האנזים microsomal epoxide hydrolase או mEH, האחראי לפירוק המטבוליט הפעיל של קרבמזפין, carbamazepine-10,11 epoxide, והפיכתו למטבוליטים בלתי פעילים. על ידי עיכוב mEH גורמת חומצה ולפרואית להגדלת רמת המטבוליט הפעיל, להארכה של השפעת קרבמזפין ולדחיית הפרשת תרופה זו מהגוף. קרבמזפין מפחית את תקופת מחצית החיים של חומצה ולפרואית. גם אספירין יכול לצמצם את הפרשת חומצה הולפרואית מהגוף, מה שעלול לגרום לרמות גבוהות יותר מאלה הרצויות של חומצה ולפרואית. שילוב של חומצה ולפרואית עם קלונזפאם בנזודיאזפיני יכול לגרום לשינה עמוקה ולהגדיל את הסיכון להתקפי ניתוק (absence seizures) במטופלים הרגישים להם.

חומצה ולפרואית יכולה להגביר רמות פנוברביטאל ב-30-35%, ולעומת זאת פנוברביטל מפחית את תקופת מחצית החיים של חומצה ולפרואית. חומצה ולפרואית ומלח ולפרואי מפחיתים את הפינוי הגלוי של lamotrigine או Lamictal. אצל רוב החולים המינון של למוטריג'ין, צריך להיות מופחת במחצית לעומת המינון המונותראפי המקובל שלו, אם הוא ניתן במקביל לחומצה ולפרואית. לעומת זאת חומצה ולפרואית מפחית את הפינוי מהגוף שלamitriptyline ושל nortriptyline. לחומצה ולפרואית השפעה משמעותית על הנתונים הפרמקו-קינטיים של phenytoin, בהקטינה את רמת סך התרופה, אך בהגדילה את רמת פניטואין חופשי. לפניטואין יש רק השפעה מועטה על חומצה ולפרואית, אך יש לו השפעה בהפחתת תקופת מחצית החיים של חומצה ולפרואית. גם primidone ו-mefloquine מפחיתים את ריכוז חומצה ולפרואית בפלזמה.

כללית, יש לקחת בחשבון עם התחלת טיפול בחומצה ולפרואית טיפול מקביל בתרופות הבאות: acyclovir, zidovudin, תכשירים לטיפול בדיכאון כגון amitriptyline ו-nortriptyline, נוגדי קרישה כגון אספירין, קומאדין, diazepam ו-clonazepam, תכשירי הרגעה, תכשירים נוגדי פרכוסים אחרים כגון קרבמזפין, lamotrigine ,felbamate ,ethosuximide ,mephobarbital, פנוברביטל, פניטואין, primidone ,topimarate, כדורי שינה, אנטיביוטיקה כ-rifampin ו-meropenem, והתרופה tolbutamide לטיפול בסוכרת.

התרופה משווקת בצורת החומצה, המלח או תערובת של השניים (valproate semisodium), תחת שמות מותג שונים: Depakene ,Valcote ו-Epival (תוצרים של מעבדות Abbott) וכן Depakene Crono, Depacon, Convulex תוצרים של Pfizer. חברת Sanofi Aventis משווקת את Depakine ו-Deprakine, ואילו חברת Sanofi Synthrlabo יצאה עם Epilim. חברת Noven Pharma משווקת את Stavzor ואת Divalproex sodium . מותגים נוספים הם: Valparin ,Valproate ,Depakote ,Depakote ER. שמות מסחריים בישראל דפלפט, דפלפט כרונו, אורפיריל, ואלפורל.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום או בהכנות מיוחדות לצורך הבדיקה. כיון שהבדיקה מתבצעת במעבדות שונות בשיטות בדיקה שונות, תיתכן העדפה שונה של מעבדות אלה לגבי צורת איסוף הדם. בספרות מקובל ליטול את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב ללא ג'ל), במבחנת ספירת-דם (EDTA פקק סגלגל) או במבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק). אין להשתמש במבחנת ציטראט (פקק תכול). לאחר נטילת הדם והסרכוז ניתן לשמור את הנסיוב/פלזמה מספר שעות בטמפרטורת החדר, עד שבוע במקרר או עד 6 חודשים בהקפאה. רמת השיא של התרופה בדם יכולה להגיע במטופלים שונים בין 1-4 שעות מנטילתה.