ליקסיזנטייד - Lixisenatide

ליקסומיה (Lixisenatide): אנאלוג חדש של 1-GLP האנאלוג החדש Lixisenatide מהווה תוספת חשובה לספקטוום הטיפולי בתולי סוכרת. יש לשקול הוספת טיפול זה למגוון וחב של חולים

פרופ׳ נעים שחאדה

סוכרת היא מחלה רב מערכתית המתפתחת בהדרגה ופוגעת באיכות חיי החולה. כ-350 מיליון מבוגרים בעולם הם חולי סוכרת, 500 אלף מהם ישראלים. כ-90% מחולי הסוכרת חולים בסוכרת מסוג 2, המאופיינת בשילוב של עמידות לאינסולין הקשורה לעודף משקל עם ירידה ביכולת תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין בכמות מספקת. כתוצאה מהחוסר באינסולין עולות רמות הסוכר בדם המהוות גורם רעיל למערכות הגוף כולו.

המדע המצטבר ממאות אלפי חולי סוכרת הוכיח ששיפור איזון רמות סוכר המתבטא בירידה בערכי מעבדה של סוכר בדם ושל המוגלובין מסוכרר (HbA1c) מפחית את הסיכון ללקות בסיבוכים ארוכי הטווח של הסוכרת, כמו מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת כליות, אימפוטנציה, עיוורון וקטיעת איברים. כמו כן הוכח שהתערבות טיפולית בשלבי המחלה המוקדמים יותר תביא לתוצאות בריאותיות טובות בהרבה ולאורך זמן. עובדה זו מהווה "חלון הזדמנויות" לטיפול במחלת הסוכרת.

הערך של HbAic מושפע מערכי סוכר בצום (FRG) וערכי סוכר לאחר אוכל (PPG>. עבודות שונות הראו את התרומה היחסית של ערכי הסוכר השונים לעלייה Monmer .HbA1c-a הראה ש"התרומה" של ערבי הסוכר לאחר האוכל עולה ככל שערכי HbAic יורדים. לדוגמא בחולים עם HbAic מתחה ל-7.3%, 70% מערך HbAic נתרם ע"י ערכי סוכר לאחר אוכל2. בעבודה נוספת הראו Riddle וחבריו שכאשר חולים מטופלים באינסולין בזאלי שהינו הטיפול היעיל ביותר להורדה ערכי סוכר בצום (FPG), יותר מ-2/3 מערך HbAic אצל חולים אלה "נתרם" ע"י ערכי הסוכר לאחר אוכל3. כלומר, על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי ובעיקר בערכי HbAic מתחת ל-8% יש חשיבות מרבית לאיזון ערכי הסוכר לאחר אוכל. הורמון GLP-I-H הינו הורמח טבעי המיוצר ברירית המעי ומופרש כתגובה לאכילה, עוד כשהאוכל נמצא במעי ולפני שהוא נספג לדם. בין יתר השפעותיו, הוא מווסת את רמוה הסוכר בדם. בהתאם לרמות הסוכר בדם, הורמון ה-1-GLP מתאם אה הפרשה האינסולק ועוצר שחרור עודף של הסוכר מהכבד. בנוסף, מסייע ה-1-GLP לווסת את עיכול וספיגת המזון על ידי האטה של תהליך הריקון של הקיבה. יתר על כן הוא משרה תחושה של שובע בשל השפעתו על מערכת העצבים המרכזית, דבר המביא לירידה משמעותית בצריכת המזון ולירידה במשקל. ניתן לסכם את השפעתו רחבה ההיקף בכך שהורמון זה משפר את איזון הסוכר וגורם לירידה במשקל". יתרונות טספים של הורמון ^1-GLP והאנאלוגים שלו: בנוסף להשפעתו על רמות הסובר הראו עבודוה מחקריות שונוה אפקטים אחרים בעלי חשיבות גדולה בחולי סוכרת ובעיקר השפעתו המטיבה על המערכת הקרדיווסקולרית המתבטאת בשיפור התפקוד האנדותליאלי בכלי הדם, שיפור בתפקוד הלב ותפוקתו בחולים עם אי-ספיקה לב, הגנה והפחתה של הנזק למיוקרד במודל המדמה התקף לב בחיה נסיוניה, ירידה ברמוה LDL כולסטרול, שיפור בסמנים קרדיווםקולריים אחרים כמו 1-CRP^ BNP, PAI וירידה בערכי לחץ הדם הםיסטוליוהדיאםטולי-. אנאלוגים של 1-GLP: לא כולם נולדו שווים האנאלוגים של 1-GLP נבדלים על פי המבנה המולקולרי והפרופיל הפרמקוקינטי שלהם.

הבדלים אלה קובעים את התכונות של התכשיר כמו אורך זמן ההשפעה, היעלות והבטיחוה של כל אחד מהם. ניתן לחלק אותם על פי הקטגוריה של הכשירים קצרי וארוכי טווח או על פי קטגוריה של אופן מתן התרופה(פעמיים ביום, פעם ביום או פעם בשבוע). ביום התכשירים המשווקים כוללים: 1. Exenatide מהיר פעולה(Byetta) עם זמן מחצית חיים של 2.4 שעות הניתן בשתי זריקות ביום". 2. Victoza, Navonordisk) Liraglutide) עם זמן מחצית חיים של 15-11 שעות, הניתן בזריקה אחה ביום,. 3 . Bydureon, Amylin) LAR exenatide Pharmaceutical) עם זמן מחצית חיים ממושך, הניתן פעם בשבוע. אחד ההבדלים החשובים בין הכשירים קצרי טווח לארוכי טווח הוא השפעתם על ערכי הסוכר במשך היום, כאשר לתכשירים ארוכי טווח יש השפעה עיקרית על ערכי סוכר בצום (FPG) ולעומת זאת התכשירים קצרי הטווח, השפעהם העיקרית הינה על ערכי סוכר לאחר אוכל (PPG). יעילות השפעת התכשירים השונים על ערכי הסוכר לאחר אוכל נובעת בעיקר מהשפעתם על קצב הפינוי הקיבתי. כאשר האטת הפינוי גורמת להשפעה משמעותית על מניעת עליית הסוכר לאחר אוכל. חשוב לציין שההאטה של הפינוי הקיבתי מתווכת על יד העצבוב האפרנטי של עצב הורגוםי. מספר עבודוה הראו כי האפקט של התכשירים ארוכי הטווח על הפינוי הקיבתי פוחת עם הזמן לעומת התכשירים קצרי הטווח, שהשפעתם על הפינוי הקיבתי נשמרה לאורך זמן0,. שינוי זה בהשפעה על הפינוי הקיבחי מיוחס לתופעת הטכיפילקסיס (Tachyphylaxis), כאשר גירוי מתמיד של הקולטן של 1-GLP על ידי תכשירים ארוכי טווח גורם לירידה בהשפעה הרצויה על העצבוב האפרנטי של הווגוס". Lixisenaltide הוא אנאלוג חדש של -GLP 1 אשר ניתן פעם ביום12 ואשר אושר לשיווק באירופה ב-02/2013. אנאלוג זה הוא בעל טווח פעולה בינתי בין Liraglutide^ Exenatide, ולמרות שהוא ניתן פעם ביום יש לו השפעה טובה מאד על PPG. המינון המומלץ של התרופה הוא 20 מיקרוגרם הניהנים בזריקה אחת ביום מתחה לעור. זמן מחצית החיים של החרפה הוא כ-2.8 שעות והיא מאופיינח בכך שיש לה אפיניות גבוהה לקולטן של 1-GLP (פי 4 בהשוואה ^1-GLP האנדוגני)ג'. היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד14 או כתוספח לטיפול תרופתי אחר בסוכרת15־16־17*', עבודות אלו הראו כצורה משמעותית את יעילות התרופה באיזון ערכי הסוכר, הורדת HbAic לערכי מטרה וירידה במשקל מבלי לגרום להתקפי היפוגליקמיה. יתר על כן, המחקרים מראים כי האפקט הייחודי של החרופה הוא הורדה ערכי הסוכר לאחר אוכל (PPG). כדוגמא לכך ובהשוואה לאינבו Lixisenatide הורידה את העלייה בערכי הסוכר לאחר אוכל ב-1475% ובעבודת השוואה מול Liraglutide שנמשכה 4 שבועות, Lixisenatide הורידה PPG לאחר ארוחה סטנדרטיח בבוקר בצורה יותר משמעותית לעומת יתרון של Liraglutide בהורדת 19(Kapitza 2013) FPG. עבודה אחרת אשר בוצעה בחולי T2DM הראהה שהירידה המשמעוהיה ^PPG מלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי. ממצא זה הודגם על ידי שימוש □-w '3C-octanoic acid breath test¬שילוב הםיפול Lixisenatide-n עם אינסולין בזאלי ידוע כי טיפול באינסולין בזאלי הינו טיפול יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום FPG, אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל PPG חינה מוגבלת. אי לכך, השילוב של טיפול באינוסלץ בזאלי עם Lixisenatide נראה כטיפול אידיאלי לאיזון FPG וגם PPG, דבר הגורם להשגת ערבי היעד הנמוכים של HBAIC. בעבודה שפורסמה לאחרונה7'■18 הראו שהוספה Lixisenatide לחולי סוכרה המטופלים באינסולין מאלי (Giargine) הביאה לאיזון יעיל יותר של PPG בד בבד עם ירדה בערכי HbAic ובמשקל הגוף של המטופלים, בהשוואה לאינבו.

סיכום אין ספק שהאנאלוג החדש Lixisenatide מהווה תוספת חשובה לספקטרום הטיפולי בחולי סוכרת ובעיקר לאיזון ערכי PPG. מבחינה קלינית יש לשקול הוספת טיפול זה למגוון רחב של חולים: 1. חולים המקבלים טיפול אוראלי ואשר ערכי HbAic שלהם נמצאים מהחת ל-8% אך לא הגיעו לערך המטרה, בשל ערכי PPG גבוהים. 2. חולי סוכרת אשר מטופלים באינסולין בזאלי וטרם השיגו אה ערך המטרה הרצוי של HbAic. 3. לתרופה יש השפעה משמעותית על פינוי הקיבה, השפעה שאינה תלויה בתפקוד הלבלב. גם חולי סוכרת "ותיקים" עם רזרבה פנקריאטית נמוכה מאד יכולים ליהנות מיתרון זה של ההרופה. פוופ׳ נעים שחאדה, מנהל מחלקת ילדים א׳ ומנהל המרפאה לסוכרת ילדים תזתבנוים ולהעומנה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה

2. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbAk. Diabetes Care 2003; 26(3):881-885 3. Riddle M, eta I. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of HbAic levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; Dec (34): 2508-14 4. Todd JF and Bloom SR. Incretins and other peptides in the treatment of diabetes. Diabetic Medicine 2007; 24: 223-232 5. Vilsboll T, Garber J. Non glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potensial for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes, Obestity and Metabolism 2012; 14 (sup 2): 41-49 6. Goke R, et al. Exendin4־ is a high potency agonist and truncated exendin9)־-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin secreting beta cells. J Biol Chem 1993; 268:19650-19655 7. Knudsen et al. Potent derivatives of glucagon like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43:1664-1669 8. Linnebjerg H, et al. Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008; 151:123-129 9. Imeryus N, et al. Glucagon like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: G920-927

10. Jelsing J, et al. Liraglutide: short lived effect on gastric emptying long lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 531-538 11. Nauck M. et al. Rapid tachyphylaxis of the glucagon like peptide-1 induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes 2011; 60:1561-1565

12. Barnett A. Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence 2011; 6:67-79. 13. Distiller L, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLP-1 agonist AVE0010 in type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2008; 57 (suppl 1]; A154 14. Fonseca VA, el al. Efficacy and safety of the once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double blind, placebo, controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012; 35:1225-1231 15. Ratner R, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in patients withT2DM insufficiently controlled on sulfonylurea + metformin (GetGoal-S). Poster presented at 47th annual meeting of the European association for the study of diabetes, Sept. 2011; Lisbon, Portugal. 16. Pinget M, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone (GetGoal-P), Diabetes Obes Metab 2013; Apr 30, inprint. 17. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care 2013; May 6, inprint 18. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continously titrated basal insulin giargine: a 24 week randomized, placebo controlled study (GetGoal- Dou 1). Diabetes Care 2013; April 25, inprint 19. Kapitza C, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013; Jan 31, inprint 20. LorenzM, et al. effect of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes relationship to postprandial glycemia. Regul Pept. 2013; 185C: 1-8