כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL"
| שורה 103: | שורה 103: | ||
[[קטגוריה: פנימית]] | [[קטגוריה: פנימית]] | ||
[[קטגוריה:Themedical]] | [[קטגוריה:Themedical]] | ||
| + | [[קטגוריה:תרופות עם תוכן נוסף]] | ||
גרסה מ־11:02, 3 במרץ 2014
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| איברוטיניב | ||
|---|---|---|
| Ibrutinib | ||
| שמות נוספים | צעד חשוב בטיפול ב - CLL | |
| יוצר הערך | ד"ר רוזה רוכלמר
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית
לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) הינה הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, הפוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציון של 72 שנים בזמן האבחנה. מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט כאשר המטופלים שורדים 20 שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לכימותרפיה ותוצאות חמורות. סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס IgVH, ממצאים גנטיים חריגים כפי שזוהו באמצעות CD38 FISH ו- ZAP70 יכולים לזהות מטופלים אשר סביר יותר כי יסבלו ממחלה מתקדמת, יגיבו פחות לטיפול ותהיה להם פרוגנוזה רעה יותר. מדאיגים במיוחד הם חולי CLL עם חסר בכרומוזום 17p או מוטציות TP53 בתאים הממאירים שלהם אשר מהווים קבוצה של מטופלים המתאפיינת בעמידות לכימותרפיה וזמן הישרדות קצר יותר. גורמים פרוגנוסטיים עשויים לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול.
בעשור החולף התפתחה מטרת הטיפול מגישה פאליאטיבית להפוגה מלאה, ריפוי מלא של שארית מינימאלית של המחלה ושיפור ההישרדות. על מנת להשיג מטרות אלו נעשתה ההקדמות משמעותית באמצעות פיתוח טיפולים יעילים מאוד בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות.
באופן היסטורי, כלוראמבוציל (CHLORAMBUCIL) היה טיפול הקו הראשון העיקרי ל- CLL. תכשירים חדשים יותר כגון פלודאראבין (FLUDARABINE) ובנדאמוסטין (BENDAMUSTIN) הדגימו יעילות משופרת בהשוואה לכלוראמבוציל במחקרים אקראיים[1] , [2] , [3].
שיעורי התגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression Free Survival - PFS) במתן פלודאראבין השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספאמיד (CYCLOPHOSPHAMIDE) [4] , [5] , [6] והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של ריטוקסימאב (RITUXIMAB) (FCR). במסגרת טיפול קו ראשון FCR הביא לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) ובהישרדות הכוללת (OS - Overall survival). בהשוואה ל-FC בלבד FCR הוא טיפול הבחירה במטופלים כשירים מבחינה קלינית[4]. השלוב של בנדאמוסטק וריטוקסימאב הודגם גם הוא כיעיל ב- CLL חוזרת/עמידה (Relapsed refractory - R/R) [5].
עם זאת, מטופלים בסיכון גבוה עם חסר של 17p מגיבים פחות טוב לפלודאראבין, בנדאמוסטין, ריטוקםימאב גורמי אלקליזציה (alkylating agents) לרבות כלוראמבוציל. חציון ההישרדות למטופלים חוזרת/עמידה לפלודאראבין הינו 10 חודשים בלבד.
CLL נותרה מחלה חשוכת מרפא, המטופלים מתקדמים בסופו של דבר למחלה חוזרת/עמידה לאחר מספר משטרי טיפול וכתוצאה מכך, לזמן הישרדות קצר יותר.
קיימות מעט אפשרויות טיפול ב-CLL חוזרת/ עמידה (R/R) ולאלו עם חסר של 17p. לכן נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים.
הקולטן של תאי B ואיברוטיניב (B Cell Receptor - BCR)
הקולטן של תאי B (BCR) הוא מרכיב עיקרי בהתפתחות וההישרדות של תא B תקין וכן הוא מעורב בהתפתחות של CLL [6]. מרכיב קריטי לפעילותו הנמצא במורד המסלול (Downstream) של BCR הוא BTK (Bruton's tyrosine kinase). אובדן הגן ל- BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי B [7].
איברוטיניב הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך הניתן באופן פומי ואשר נקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK [6]. איברוטיניב הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי in vitro של microenvironment של הגדול וכמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי TCL1 [7].
מחקרים קליניים
דוחות שפורסמו אודות איברוטיניב ב-CLL כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים ובטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן קיימים ניסויים שלב II של איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים וכימואימונותרפיה [7].
איברוטיניב כטיפול יחיד
מחקר שלב 1 של העלאת מינון איברוטיניב בממאירויות חוזרות/עמידות של תאי B כלל 14 מטופלים עם CLL. איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים עם הפסקה של שבוע אחד, נספג במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 8-4 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מ"ג נמצא בגורם לעיכוב BTK של למעלה מ-90% ונבחר עבור מחקרים עתידיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה הייתה 60% ועבור 70% CLL, לרבות 2 מקרים של הפוגה מלאה (CR). רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 באשר מעטות מהן היו בדרגה 3 או 4 וכולן היו בלתי תלויות במינון[7].
תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות והיעילות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL המחולקים לחמש קבוצות: מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר: מטופלים מעל גיל 65 שנים, אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 420 מ"ג או 840 מ"ג; מטופלים עם CLL עמידה/חוזרת המקבלים 420 מ"ג או 840 מ"ג וקבוצה בסיכון גבוה (המוגדרת כהישנות תוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר p17).
איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חוזרת/עמידה אשר השיגו OR (Overall Response) של 67% (CR-Complete Remissions 3%, 64% PR-Partial response). תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות לפלודאראבין. 23% נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ-50%, אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם כ-PR[7]. לימפוציטוזיס הינה מאפיין של תגובות למעכבי SYK , BTK ו-P13K והיא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואדיים. תופעה זו, אשר נקראת פיזור מחדש של לימפוציטוזיס, נחשבת משנית לניוד של תאי B לויקמיים ממח העצם, קשרי הלימפה והטחול ואינה נחשבת מחלה מהקדמת אלא סוג של תגובה קלינית המכונה "הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס"[6]. ייתכן שיש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה קלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה. באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם OR 71% (10% CR, 61% PR) ובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם OR של 50%. ה-OR המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול, לרבות הנוכחות של חסר 17p.
נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה וההישרדות הכוללת באף אחה מהקבוצות לרבות אלו עם חסר 17P. ה- PFS וה-os עבור קבוצת חוזרת/עמידה וקבוצת הסיכון הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם (נאיביים) ה-PFS וה-OS היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלה בעלי סיכון גבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, ה- PFS המוערך היה 75% וה- OS 83% אולם הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% ו- os של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב הייתה תמותה של 8 חולים: 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו-3 כתוצאה מהתקדמות של CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב- CLL ו- SLL חוזרת/עמידה לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה[8]. כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה.
התוצאות הראשוניות של מחקר שלב II, הראוי לציון, של איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר 17p הוצג בכנס הבין לאומי ללימפומה ממאירה שנערך ביוני 2013. 15 מטופלים נאיביים ו-14 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמדה עם חסר 17p קיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות של המחלה[9]. לאחר 6 חודשים, 88% ממטופלים אלו בעלי סיכון גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה (48% PR ו-40% נוספים PR עם לימפוציטוזיס). כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו־ 15 הדגימו ירידה באחוז תאי הגידול עם חסר של 17p במח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג (EFS) לאחר 12 חודשים היא 90%. איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולי נאיביים ובחולי CLL חוזרת/עמידה עם חסר 17p, עם פרופיל בטיחות מקובל.
טיפול משולב עם איברוטיניב
התוצאות המבטיחות של איברוטיניב כתכשיר בודד הביאו למחקרים של טיפול משולב מתוך מטרה להגביר את התגובה.
איברוטיניב בשלוב עם ריטוקסימאב, נוגק חד שבטי כימרי/אנושי anti CD20, נבדק במחקר שלב II עבור 40 חולי CLL בעלי סיכון גבוה (מוגדר כחוסר של 17p /מוטציה של TP53, חסר 11q ו/או 36 > PFS חודשים לאחר כימואימונותרפיה) [7]. חוסר של 17p או מוטציית TP53 נצפו ב-48% מהמקרים. איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך 6 מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה. לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים ה- 0R היה מרשים: 85% עם שלושה מקרים נוספים של PR עם לימפוציטוזיס נמשכת[7].
איברוטנייב נבדק גם בשילוב עם אופאטומומאב (ofatumumab), נוגדן חד שבטי אנושי anti CD20, במחקר שלב II/Ib ב- CLL חוזרת/ עמידה. קבוצה זו כללה 27 מטופלים לרבות 3 עם טרנספורמציה על שם Richer ו-10 עם חוסר של 17p. לאחר חציון מעקב של 6.5 חודשים ה-0R היה 100% לרבות מקרה אחד של CR ו- PR ושני מקרים של PR מתוך 3 המטופלים עם תסמונת ע"ש Richter.
איברוטיניב עם כימואימונותרפיה
לבנדאמוסטין בשילוב עם ריטוקסימאב (BR) יש פעילות פוטנטית, אשר יכולה להאריך את ההישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLL וכן במטופלים עם CLL חוזרת/עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב ל-BR נבדקה במחקר שלב II/Ib בקרב 30 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמידה. לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים, ה-OR היה 93% (13%-CR), וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים הייתה 90%.
נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש ב- BR בלבד, שעבודו שיעור התגובה הכוללת היה 59%[7]. השילוב של איברוטיניב עם BR נסבל היטב, עם רעילות סבילה. ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLL או SLL, נמשכים.
תוצאות מחקרים אלו סללו את הדרך ל-FDA להעניק לאיברוטיניב סטטוס "פורץ דרך" ל- CLL/SLL עם חוסר של 17p, ב-8 באפריל, 2013. מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. איברוטיניב הוגשה לאישור n־FDA.
סיכום
התרופה איברוטיניב מהווה צעד חשוב בטיפול ב- CLL, המכוון למנגנונים הביולוגיים העומדים ביסודה של המחלה. איברוטיניב כתכשיר פומי בודד יכולה להביא לשיעורי תגובה גבוהים במטופלים עם מחלה חוזרת/עמידה אשר קיבלו מספר טיפולים קודמים ובאלו בעלי מאפיינים של סיכון גבוה לרבות חוסר של 17p. ההפוגות בדרך כלל מתמשכות עם רעילות סבילה. תוצאות אלו מעודדות מאחר וקיימות אפשריות טיפול מעטות עבור קבוצה וו של מטופלים. קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי להיות מועיל כוללת את החולים בגיל מתקדם, הסובלים מתחלואה נלווית ואלו שעבורם כימותרפיה מהווה התווית נגד. איברוטיניב הוצע לסל הבריאות לשנת 2014 עבור CLL/SLL חוזרת/עמידה. קבלתה של התרופה לסל הבריאות תציע למטופלים אלו אפשרות להפוגה מתמשכת.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previ¬ously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep .4378-84:(26}27;10־
- ↑ Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol. 2009 Mar20;27(9
- ↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, KolitzJ, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 1-1 ;313(2-1):! 750-7.
- ↑ 4.0 4.1 Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addi¬tion of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Oct 2;376(9747):1164-74.
- ↑ 5.0 5.1 Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, BahloJ, SchweighoferCD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. Sep 10;29(26):3559-66.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:88-96.
- ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45.
- ↑ Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12.
- ↑ Wiestner A, FarooquiM,ValdezJ, Jones J, Marti G, Arthur DC, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy. 2013;31 Suppl. 1:98.
- Foa R, Guarini A. A mechanism-driven treatment for chronic lymphocytic leuke¬mia? N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1 ):85-7.
- Gribben JG, O'Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Feb 10;29(5):544-50.
קישורים חיצוניים
- צעד חשוב בטיפול ב - CLL, TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רוזה רוכלמר, מומחית בהמטולוגיה, האגף לרפואה פנימית, בי"ח שערי צדק, ירושלים