ביוטין - Biotin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ביוטין
Biotin
שמות אחרים	ויטמין B7, קואנזים R או CoR, ויטמין H וכן W factor. מקור השם ויטמין H הוא גרמני ומייצג את המילים הגרמניות Haar ו-Haut (שיער ועור) המבטאים יותר מכל מצבי חסר בוויטמין.
מעבדה	כימיה בדם
תחום	ויטמינים
טווח ערכים תקין	רמות תקינות של ביוטין בדם הן בטווח הרחב של 200-1,200 ננוגרם לליטר, אם-כי רמות אופטימליות באדם בריא (מבוגרים עד גיל 60 וילדים) הן 400 ננוגרם לליטר בממוצע, ואילו בקשישים רמת ביוטין ממוצעת היא סביב 270 ננוגרם לליטר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

בסיס פיזיולוגי

ביוטין שייך לקבוצת ויטמין B, ובהתאם הוא מסיס במים, ואינו נאגר בגוף. ביוטין מורכב משתי טבעות מאוחות: טבעת Ureido המכילה שני אטומי חנקן וטבעת tetrahydrothiophene המכילה אטום גופרית. לטבעת השנייה קשורה חומצה קרבוקסילית (חומצה פנטנואית) המכילה חמישה אטומי פחמן.

נוסחת ביוטין: ביוטין היא תרכובת הטרו-ציקלית המורכבת מטבעתureido‏ (A) או tetrahydroimidizalone המחוברת לטבעת tetrahydrothiophene‏ (B). שייר של חומצה ואלרית מחובר לאחד מאטומי הפחמן של טבעת B. הנוסחה האמפירית של ביוטין היא:
Cis-hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]-imidazole-4-valeric Acid.

ביוסינתזה של ביוטין

במבנהו ניתן להתייחס לביוטין כאל חומצה מונו-קרבוקסילית מכילת גפרית, הבנויה על שלד של 2 טבעות בלתי זהות הבנויות ממבנים של ureido ושל thiophene. ביוטין בנוי מ-2 קודמנים (precursors), אלנין ו-pimeloyl-CoA, על ידי פעולת 4 אנזימים: א. 8amino-7-oxopelargonic acid synthase שהוא אנזים הנזקק לפעילותו לצורה הפעילה של ויטמין B6, דהיינו ל-pyridoxal 5'-phosphate. אנזים זה קשור ליצירת pimeloyl-CoA. ב. האנזים 7,8Diaminopelargonic acid (DAPA) aminotransferase יוצא דופן בכך שהוא משתמש ב-S-adenosyl methionine או SAM כספק של NH2. ג. האנזים dethiobiotin synthethase מזרז את היצירה של טבעת ureido דרך תוצר ביניים של DAPA carbamate פעולה המשופעלת על ידי ATP. ד. האנזים biotin synthase מבקע SAM ליצירת רדיקל deoxyadenosyl הנוצר על dethiobiotin והוא גם קשור להחדרת גפרית למולקולת ביוטין.

מחזור ביוטין בגוף

השלבים במעבר ביוטין בגוף מחדירתו בעיקר דרך צריכת מזון אך גם בעירוי ורידי, עד ליציאתו מהגוף בשתן או בצואה מופיעים בתרשים הבא:

מעגל הביוטין בגוף

ביוטין חופשי נספג בגוף דרך רירית המעי הדק. הביוטין שבמזון ברובו הגדול קשור לחלבון, וחייב להיות מנותק ממנו לצורתו החופשית לפני ספיגתו במעי. ביוטין קשור לחלבון חשוף לפעילות הפרוטאוליטית של אנזימים ממקור פנקראטי ובקיבה. הפרוטאוליזה מושלמת על ידי פעולה של אוליגו-פפטידאזות מהלבלב וכן מה-brush border של המעי הריק (jejunum). התוצר הסופי המלא של עיכולים פרוטאוליטיים אלה הוא biocytin שנוסחתו מופיעה בתרשים הבא:

נוסחת Biocytin

האנזים biotinidase מפרק את biocytin לביוטין חופשי ולחומצת האמינו ליזין. ב-biocytin, ביוטין קשור בקשר קו-ולנטי לשייר β-אמינו של ליזין, שהיא חומצת האמינו אליה ביוטין היה קשור במזון שנעכל. מולקולת ביוטין החופשית יכולה בשלב זה או להיספג מייד במעי, או לעבר צימוד בתוך תאים למולקולת apocarboxylase ליצירה של holocarboxylase. רצף הפעילויות הפרוטאוליטיות במעי הוא בעל יעילות של 60-80% בלבד, ולכן כמות לא מבוטלת של פפטידים הקשורים עדיין לביוטין אובדים בצואה. ברגע שביוטין נספג במעי הוא נקשר קו-ולנטית לאחד מארבעת ה-apocarboxylases, דהיינו apo-PCC, apo-PC, apo-β-MCC ו-apo-ACC, ליצירת ה-holocarboxylase המתאים, זאת בסיוע האנזים holocarboxylase synthetase (ראה תרשים).

מולקולת ביוטין נקשרת לחלבון בקשר פפטידי לשייר אפסילון אמינו של apocarboxylase ליצירת holocarboxylase.

מולקולה בודדת של holocarboxylase מסוגלת לבצע מספר גדול של קרבוקסילציות לפני שהיא נלכדת בליזוזום התא, מקום בו אנזימים פרוטאוליטים מבקעים את ה-holocarboxylase ליצירה של biocytin, והאחרון עובר הידרוליזה על ידי biotinidase.ליצירה של ביוטין וליזין. הביוטין החופשי שנוצר, זמין כעת להתקשרות מחודשת עם מולקולת apocarboxylase ליצירה של מולקולת holocarboxylase. מעגל הביוטין בגוף אינו יעיל באופן מוחלט ולכן כמויות קטנות של ביוטין חופשי וכן biocytin, עוזבים את המעגל האמור, ואובדים בצואה ובשתן. לכן חיוני שהגוף יקבל ביוטין במזון לפצות על ביוטין שאבד בתהליך.

פעילות ביוטין

ביוטין משמש כקו-פקטור האחראי לטרנספר של קרבוקסיל (-COO) על די מספר אנזימים ממשפחת ה-carboxylases. כל אחד מ-5 האנזימים הבאים מקטלז ריאקציה מטבולית אנזימטית חשובה:

1. שני האנזימים Acetyl-CoA carboxylase I ו-Acetyl-CoA carboxylase II, או ACC, מזרזים את הקישור של ביקרבונאט ל-acetyl-CoA ליצירת malonyl-CoA. תוצר ריאקציה זו, מלוניל קו-A, נחוץ לשלב הראשון בסינתזה של חומצות שומן. הראשון מבין שני האנזימים חיוני לסינתזה של חומצות שומן בציטופלזמה של התא, ואילו השני מבין השניים פעיל בוויסות החמצון של חומצות שומן במיטוכונדריה.
2. האנזים Pyruvate carboxylase או PC, הוא אנזים קריטי בתהליך הגלוקונאוגנזה, דהיינו יצירת גלוקוזה ממקורות שאינם פחמימות, לדוגמה כמו חומצות אמינו. בהיעדר האנזים PC מתפתחת היפוגליקמיה חריפה.
3. האנזים β-methylcrotonyl-CoA carboxylase או β-MCC, מקטלז את השלב ההכרחי בקטבוליזם של חומצת האמינו החיונית leucine. בהיעדר האנזים β-MCC יתפתחו מספר מפגעים קליניים.
4. האנזים Propionyl-CoA carboxylase, או PCC, מקטלז שלבים חיוניים בקטבוליזם של מספר חומצות אמינו (בעיקר מסועפות כגון valine), כולסטרול וחומצות שומניות עם מספר לא זוגי של פחמנים. בהיעדר PCC, יופיעו תרחישים קליניים חמורים כגון היפוגליקמיה, חמצת, היפר-אמונמיה, ותרדמת.

זמינות הוויטמין

באופן כללי ביוטין נמצא במזון בצורה קשורה לחלבון או biocytin. לכן נדרשת פרוטאוליזה על ידי פרוטאזות, לשחרר את הוויטמין טרם ספיגתו במעי. יש סוגי מזון דוגמת תירס בהם ביוטין זמין באופן קל יותר, אך ברוב הגרעינים זמינות ביוטין אינה עולה על 20-40%. המגוון הרחב של זמינות ביוטין קשורה ליכולתו האנזימטית של בעל החיים לפרק את סוגי הקשר השונים בין ביוטין לחלבון במזון המסוים.

מקורות ביוטין במזון

ביוטין נמצא בסוגי מזון רבים, אם כי בריכוזים נמוכים בהשוואה לוויטמינים מסיסי-מים אחרים. חלמון ביצה, כבד, כליות, סלמון ושמרים ומוצרי חלב הם מקורות עשירים של ביוטין. פירות, רוב הירקות ומוצרי חלב מכילים כמויות יחסית קטנים יותר של ביוטין, אם כי ניתן לקבל ויטמיו זה מצריכת כרובית, עלי סלק אדומים, פולי סויה, אגוזים, עדשים, שיבולת שועל, נבטי חיטה, פטריות וירקות ירוקי עלים. מחקרי תזונה מעריכים שכמות הוויטמין הממוצעת הנקלטת מדי יום מהמזון במבוגרים היא 40-70 מיקרוגרם. בטבלה להלן מפורטים כמויות ביוטין בסוגי מזון שונים.

סוגי מזון	ביוטין (מיקרוגרם)	גודל המנה
שמרים	1.4-14	7 גרם
לחם, חיטה מלאה	0.02-6	פרוסה אחת
ביצה, מבושלת	13-25	ביצה גדולה
גבינה, צ'דר	0.4-2	אונקיה אחת
כבד, מבושל	27-35	3 אונקיות
בשר חזיר, מבושל	2-4	3 אונקיות
סלמון, מבושל	4-5	3 אונקיות
אבוקדו	2-6	פרי שלם
פטל	0.2-2	ספל
כרובית חיה	0.2-4	ספל

יש להדגיש שהכמות היחסית של ביוטין בפרטי המזון השונים, אינה הגורם הקובע היחיד בכמות הוויטמין שניתן להפיק מאכילתם. גורם חשוב לא פחות, היא הזמינות (bioavailability) של הביוטין באותם סוגי מזון. לדוגמה, בעוד שביוטין במזון מן הצומח זמין בצורתו החופשית, מזון מן החי מכיל בעיקר ביוטין קשור לחלבונים. גורם משמעותי נוסף הוא הטיפול במזון עד להגשתו בעת הארוחה, שכן מזון מעובד , תהליכי בישול ועוד מביאים לאיבוד פעילות של חלק מהביוטין הנצרך. לדוגמה, נבטי חיטה מכילים כמות ביוטין גבוהה פי-4 מאשר הקמח הנוצר מאותה חיטה, על בסיס משקל.

פתופיזיולוגיה

ביוטין הוכר לראשונה כגורם תזונתי חיוני ביונקים ב-1936. עשר שנים קודם לכן, תאר Boas ניסויים בחולדות שהולעטו במזונם בכמויות גדולות של חלבון ביצים לא מבושלות גרם בהם לתופעות טוקסיות תוך שבועות אחדים מתחילת הניסוי, שבאו לביטוי בדרמטיטיס חמורה, איבוד שיער, ואיבוד קואורדינציה של השרירים. Boas גם הבחין בכך ששמרים ותמצית כבד, הכילו חומר שהגן על החולדות מאותה "הרעלה של לובן הביצה הבלתי מבושלת", וחומר זה זוהה בהמשך כביוטין. חסר האנזים biotinidase התגלה רק בשנת 1982.

הסיבה ל"הרעלת לובן הביצה" התבררה במהרה כאשר נמצא שחלבון הביצה הבלתי מבושלת מכיל את הגליקופרוטאין avidin, שיש לו זיקה יוצאת דופן לביוטין. ברגע שנוצר הקשר avidin-biotin, הוא למעשה בלתי הפיך ואינו ניתן לניתוק במעבר המזון בקיבה ובמעי. כתוצאה מכך ביוטין אינו יכול להשתחרר מתאחיזתו ב-avidin, והקומפלקס ביוטין-avidin אובד בצואה. כאשר הורתחו הביצים, נגרמה דנטורציה של חלבוני הביצה כולל avidin, וכך גם נהרסה יכולתו של חלבון זה לקשור ביוטין.

מפגעים מטבוליים

מפגעים מטבולים תורשתיים המתאפיינים בתת-פעילות של קרבוקסילאזות התלויות בביוטין, כוללות חסר באנזימים holocarboxylase synthetase, או biotinidase. חסר באנזים holocarboxylase synthetase מונע מתאי הגוף את היכולת לצרוך ביוטין ביעילות, ולכן גם פוגע בריאקציות קרבוקסילציה רבות. ביטוי ביוכימי וקליני של חסר באנזים זה עלול לגרום לתרחישים של organic aciduria, היפר-אמונמיה, התקרחות, פריחה עורית, היפוטוניה, בעיות בהזנה, פרכוסים, פיגור התפתחותי, ואף לתרדמת. קטואצידוזיס ו-lactic acidosis.

חסר ביוטינידאזה יגרום בראש ובראשונה לאי-ספיגה של ביוטין במעי. כיוון ש-biotinidase מקטלז את ביקוע הקשר בין ביוטין ו-biocytin וכן את הקשר בין ביוטין לפפטידים, הדבר יקשה על ספיגתו של ביוטין חופשי במעי. תוארו עד כה מעל 140 פגמים גנטיים הקשורים לביוטינידאזה. לפחות 30 מדינות בעולם כללו חסר ביוטינידאזה בתוכניות סקר היילודים שלהן לגילוי מוקדם של מחלות מולדות. תסמינים של חסר ביוטינידאזה כוללים תיאבון מפוחת ופיגור בגדילה. תסמינים דרמטולוגיים כ-dermatitis, התקרחות, ואיבוד פיגמנט בשיער (achromotrichia). בעצמות השלד תופעה של perosis (התקצרות ועיבוי עצמות). בנוסף, כבד שומני אופייני לחסר ביוטינידאזה.

ביוטין המתקבל ממזון

אדם הניזון מדיאטה ממוצעת, מקבל במזון מדי יום 30-100 מיקרוגרם ביוטין, מה שמקובל כ-RDA על ידי רשויות המזון בארה"ב. ללא כל קשר לסיבה, חסר ביוטין נחשב ככזה עם רמת ביוטין בפלזמה נמוכה מ-100 ננוגרם לליטר, רמה המחייבת מתן טיפול משלים בביוטין. יש לקחת בחשבון שבנטילה פומית של ביוטין, אחוז משמעותי של הוויטמין אינו נספג ומופרש בצואה. להלן כמויות ביוטין מומלצות (RDA) בגילים השונים.

גיל	צריכה יומית מומלצת של ביוטין (גברים ונשים)
0-6 חודשים	5 mcg
7-12 חודשים	6 mcg
1-3 שנים	8 mcg
4-8 שנים	12 mcg
9-13	20 mcg
14-18 שנים	25 mcg
מעל 19 שנים	30 mcg
נשים הרות	30 mcg
נשים מניקות	35 mcg

• המלצת המכון לרפואה בארה"ב (IOM) וה-NAS על צריכת ביוטין, כאשר הכמויות המומלצות אמורות להגיע מתזונה מאוזנת ללא צורך בתוספים.

טיפול במינונים פרמקולוגיים של ביוטין, מיליגרמים אחדים מדי יום, מעודד את ההתמיינות של תאי אפידרמיס בעור. טיפול כזה משפיע על כל המבנים הקראטיניים כגטון שיער, עור וצפורניים. רמת ביוטין בשתן בכל הגילים, גבוהה פי 30-40 מאשר הרמה הממוצעת בנסיוב.

השכיחות המאוד נמוכה של מקרי חסר ביוטין באוכלוסייה נובע כנראה משילוב של מספר גורמים. ראשית, הדרישה היומית של ביוטין נמוכה יחסית, ובנוסף כמעט כל סוגי המזון מכילים ביוטין בכמות שאמורה לספק את דרישות הגוף. בנוסף, כפי שבכר הוזכר, חיידקי המעי מייצרים אף הם ביוטין, שחלקו נספג לדם. גורם נוסף שיש לקחת בחשבון הוא שחלק משמעותי של הביוטין בגוף ממוחזר באופן שמולקולת ויטמין אחת עשויה להיות מנוצלת למספר מחזור מטבוליים לפני שהיא אובדת מהגוף בצואה או בשתן.

חסר ביוטין היא תופעה נדירה יחסית באנשים הניזונים מדיאטה ממוצעת, ופרט למחלות מוּלדוֹת כמו בחסר האנזים ביוטינידאזה, תרחישים של חסר בוויטמין זה מופיעים לאחר הזנה תוך-ורידית ממושכת שאינה כוללת ביוטין, באלה המטופלים ממושכות באנטיביוטיקה עם ספקטרום פעילות רחב או אלה מטופלים ממושכות בתכשירים נוגדי-פרכוסים, וכן באלה הנוהגים לאכול ביצים בלתי מבושלות באופן קבוע. שלושה מדדים אושרו להערכת סטאטוס ביוטין בגוף: (א) הפרשה מרובה בשתן של 3hydroxyisovaleric acid המבטאת ירידה בפעילות של האנזים התלוי בביוטין, methylcrotonyl-CoA carboxylase; (ב) הפחתה של הפרשת ביוטין בשתן; (ג) פעילות פחותה בלימפוציטים של האנזים propionyl-CoA carboxylase.

ביוטין חיוני לסינתזה של חומצות שומניות, לגלוקונאוגנזה, ולקטבוליזם של חומצות אמינו מסועפות. ביוטין פועל כקו-אנזים של מספר קרבוקסילאזות, המעבירות קבוצת קרבוקסיל בין תרכובות שונות. לדוגמה, acetyl CoA carboxylase החיוני להתנעת סינתזה של שומנים בתא, או pyruvate carboxylase, הפועל בשלב הסופי של הגליקוליזה על ידי הוספת קרבוקסיל לפירובאט הנוצר מחומצה לקטית, וממיר אותו ל-oxaloacetate. זהו הצעד הראשון בתהליך הגלוקונאוגנזה, ליצירת גלוקוזה מחומצה פירובית. חסר של ביוטין עלול להביא לתרחיש של היפוגליקמיה חריפה בצום מתמשך. נראה אם כן שביוטין היא החוליה המקשרת בין 2 מסלולים מטבוליים חשובים, והוא חשוב לתהליכי הנשימה התאית. ביוטין נקשר קו-ולנטית לקבוצת ε-amino של שיירי ליזין ספציפיים באנזימי carboxylase אלה, בריאקציה הצורכת ATP והמקוטלזת על ידי holocarboxylas synthetase. ניתן לומר, שריאקצית ביוטינילציה זו, בה נקשר ביוטין לצורת הקרבוקסילאזה שאינה פעילה מבחינה קטליטית (צורת apocarboxylase), היא שמשפעלת את האנזימים הללו.

תהליך ריאקצית הביוטיניליציה: חומצה ולארית (valeric acid) קשורה לאחד משני אטומי הפחמן בטבעת ה-tetrahydrothiophene של ביוטין. ביוטין קשור דרך שייר הקרבוקסיל של חומצה ולארית זו לקבוצת ה-beta-amino של חומצת האמינו ליזין השייכת לכל אחד מאנזימי carboxylase. בכל אחד מ-5 הקרבוקסילאזות, ביוטין פועל כקבוצה פרוסטתית המשמשת כנשא של CO2 בריאקציה רב-שלבית. בשלב הראשון, הביוטין עצמו עובר קרבוקסילציה של שייר החנקן של טבעת ה-ureido העליונה (ראה תרשים).

carboxybiotin-carboxylase intermediate

צורת ביניים זו של carboxybiotin carboxylase, היא הצורה המשופעלת של האנזים קרבוקסילאזה, המבצעת למעשה את הקרבוקסילציה של המצע. שייר ה-CO2 הקשור לחנקן בטבעת ה-ureido, מועבר למצע שאמור לעבור קרבוקסילציה, והקרבוקסילאזה המקורי משתחרר בשלמותו, ומוכן למשימה הבאה של קרבוקסילציה.

ביוטינילציה של histones

היסטונים הם החלבונים הנקשרים ל-DNA ואורזים את חומצת הגרעין למבנים קומפקטיים ליצירת נוקלאוזומים, שהם מרכיבים מבניים אינטגראלים של הכרומוזום. אך אריזה הדוקה זו של DNA חייבת לעבור הרפייה (relaxation) באופן שיתאפשרו תהליכי רפליקציה ושעתוק של חומצת הגרעין. לכן קריטי השינוי במבנה ההיסטון המושפע על ידי הוספה של שיירי acetyl או methyl בתהליכי אצטילציה ומתילציה, מה שמאפשר כאמור לתהליכי הרפליקציה והשעתוק של DNA. עדויות עדכניות מצטברות המצביעות על כך שביוטינילציה של היסטונים, משחקת תפקיד בוויסות תהליכי הרפליקציה והשעתוק של חומצת הגרעין, וממילא חיונית לשגשוג התא. ראוי לציין שבה במידה שהאנזים holocarboxylase synthetase מקטלז את הביוטינילציה של היסטונים, האנזים ביוטינידאזה הוא שאחראי להסרת ביוטין מההיסטונים אליהם הוא קשור. כן יצוין שרק כמות קטנה ביותר של ביוטין נקשרת לכרומטין.

ביוסינתזה של ביוטין על ידי חיידקי מעי

רוב חיידקי פלורת המעי הדק והגס מסנתזים בעצמם ביוטין. לא ברור עדיין כמה מהביוטין המופרש מחיידקי המעי נספג במעי האדם, והאם כמויות אלה משמעותיות. ניסויים in vitro בתאי רירית המעי של אדם שגודלו בתרבית תאים, הוכיחו שתאים אלה אמנם מסוגלים לקלוט ביטוין המיוצר על ידי חיידקי מעי. הראייה החזקה ביותר לכך שביוטין מסונתז על ידי חיידקי מעי תורם לתכולת המעי בגוף, מקורה בנתון הבולט לפיו ההפרשה היומית של ביוטין בשתן ובצואה, עולה בהרבה על כמות הביוטין הנצרכת במזון מדי יום בממוצע.

רעלנות של ביוטין

באופן כללי לא ידוע על טוקסיות שעלולה להיגרם על ידי ביוטין. נמצא שנטילה פומית של ביוטין אפילו במינונים של 200 מיליגרם ליום באלה הסובלים הפגיעה במטבוליזם של ויטמין זה. באנשים בריאים ללא הפרעה במטבוליזם של ביוטין, לא נמצאו כל תופעות לוואי מנטילה של 5 מיליגרם ביוטין מדי יום למשך שנתיים.

גורמים המשפיעים על צריכת ביוטין

נמצא ששכיחות המקרים בהם נמצא רמה נמוכה של ביוטין בדם, גבוהה בקרב אלכוהוליסטים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. כמו כן, מדווחות רמות נמוכות יחסית של ביוטין בפלזמה של אלה שעברו כריתה חלקית של הקיבה, או בקשישים הסובלים מגסטריטיס או achlorhydia, נפגעי כוויות קשות, ואף אתלטים לאחר מאמצים גופניים ממושכים ובעצימות גבוהה.

גם הריון והנקה כרוכים בדרישה מוגברת של הגוף לביוטין, בעת הריון, הדבר קשור כנראה עם עם האצת קטבוליזם של ביוטין, אם כי הדרישה המוגברת לביוטין בעת הנקה עדיין לא מוסברת. הראיות לרמת ביוטין נמוכה בנשים הרות, מתבססות לא רק על מדידה של ויטמין זה בפלזמה, אלא גם בגילוי בשתן של של 50% מהנשים ההרות רמות מוגברות של 3hydroxyisovaleric acid, כמו גם של רמות מופחתות של ביוטין ושל bisnorbiotin. במחקר אחד, השכיחות של פעילות נמוכה בלימפוציטים של propionyl-CoA carboxylase בנשים הרות הייתה מעל 75%.

למרות שחסר ביוטין אינו חמור בהריון במידה שתבוא לביטוי בתסמינים קליניים מובהקים, דווקא העובדה שמדובר בחסר ביוטין תת-קליני שאינו משדר סימנים ברורים היא מקור לדאגה. יש ראיות לכך מתצפיות בחיות, שחסר ביוטין בהריון עלול לגרום לפגמים בעובר, וההערכה היא ששליש מהנשים ההרות מפתחות חסר גבולי של ביוטין. אחת הסיבות האפשריות לצריכה מוגברת של ביוטין בנשים הרות, מקורה בהתחלקות מהירה של תאים בעובר, הדורשת ביוטין לביוטינילציה של histone וכן לצורך הסינתזה של קרבוקסילאזות חיוניות.

חסר ביוטין

רמה נמוכה של ביוטין עלולה לגרום לתופעות עור אופייניות כיובש, דהנת (דלקת עור חלבית-Seborrhoeic dermatitis), פריחה קשקשית אדמומית סביב העיניים, האף, הפה (הוטבע הביטוי biotin-deficient face) ולעתים המבושים. כמו כן יש דיווחים על סדקים בזוויות הפה (cheilitis), לשון תפוחה (glossitis). כן מזוהה חסר ביוטין עם צפורניים שבירות, שינוי בצבע השיער, ונשירת שיער. חסר ממושך של ביוטין עלול לגרום לאנמיה, עייפות, איבוד תיאבון, כאבי שרירים ולהיפוגליקמיה. כמו כן יש דיווחים על בעיות נוירולוגיות, דיכאון, נדודי שינה, הזיות, ונוירופתיה היקפית דוגמת רדימות, עקצוץ, תחושות בערה באברי קצה, קשיים בהליכה. אך העדויות על יכולת טיפול בביוטין לשפר נוירופתיה היקפית שנויים במחלוקת. יש מספר מחקרים המעידים על כך שחסר תורשתי בביוטין עלול לפגוע במערכת החיסון, כולל חשיפת יתר להדבקות בחיידקים ובפטריות.

צפורניים שבירות

תצפיות מוקדמות על כך שתוספי ביוטין יעילים בטיפול בטלפיים פגומות בסוסים ובחזירים, הובילו להשערה שביוטין עשוי לסייע בחיזוק ציפורניים שבירות באדם. מתן ביוטין לנשים עם נטייה לציפורניים שבורות משך 6 חודשים במינון יומי של 2.5 מיליגרם, עמד בבסיסם של 3 מחקרים שפורסמו. בשניים מניסויים אלה, נמצאו ראיות סובייקטיביות של שיפור קליני ב-67-91% מהמשתתפות, שהיו זמינות למעקב בתום תקופת הטיפול. בניסוי השלישי נעשה שימוש במיקרוסקופ אלקטרוני סורק לבחון את עובי הצפורניים ואת מידת הביקוע שלהן. נמצא שעובי הצפורניים עלה ב-25%, וביקוען פחת לאחר טיפול בביוטין. מדובר בניסויים קטנים בהיקפן, ונדרש אישוש הממצאים בהיקף גדול יותר.

איבוד שיער

למרות שידוע שאחד התסמינים של חסר חמור וממושך של ביוטין מתבטא בנשירת שיער, אין ראיות מדעיות לכך שנטילת ביוטין כתןסף במינונים גבוהים, יעילה במניעת התופעה. אף-על-פי-כן, ביוטין נכלל בהרבה מוצרים קוסמטיים ותוספים המיועדים לבעיות שיער ועור.

ביוטין וסוכרת

היה ידוע משך שנים רבות שחסר ביוטין פוגע בניצול של הסוכר גלוקוזה בחולדות. מחקר אחד באדם מצא רמות נמוכות של ביוטין בדמם של 43 מטופלים עם סוכרת type 2, בהשוואה לנבדקים ללא סוכרת, ואילו באלה עם רמות גבוהות יותר של ביוטין בדם נמדדו בצום רמות סוכר נמוכות יותר. במחקר אחד נמצא שטיפול בביוטין במינון של 9 מיליגרם ליום למשך חודש, הביא לירידה ממוצעת של 45% ברמת גלוקוזה בצום. בניגוד לכך, מחקר אחר במדגם קטן של חולי סוכרת type 2, לא נמצא כל שינוי ברמת סוכר בדם לאחר טיפול למשך 28 יום במינון יומי של 15 מיליגרם. מחקר נוסף הראה שטיפול משולב עם ביוטין וכרומיום יכול להפחית מעט את רמת הסוכר בסוכרת Type 2, אך לביוטין כשלעצמו לא הייתה כל השפעה.

מחקר נוסף מצא ירידות ברמת סוכר בדמם של חולים עם סוכרת type 1, שטופלו משך שבוע במינון יומי של 16 מיליגרם. מספר מנגנונים עשויים להסביר השפעה מפחיתת סוכר של ביוטין. ויטמין זה הוא כידוע קו-פקטור של אנזימים הנדרשים לסינתזת חומצות שומן, ובתור שכזה הוא עשוי להגביר את הצריכה בגלוקוזה לצורך ביוסינתזה של חומצות שומן. נמצא שביוטין מעודד בכבד את האנזים glucokinase, אנזים המגביר יצירת גליקוגן, פולימר האגירה של גלוקוזה. כמו כן נמצא שביוטין מעודד הפרשת אינסולין מבלוטת הלבלב של חולדות, מה שיפחית כמובן רמת סוכר בדם. נדרש מחקר נוסף להערכת משמעות ביוטין בטיפול בסוכרת.

אינטראקציה עם ויטמינים ותרופות

כמויות גדולות של ויטמין B5 (חומצה פנטוטנית) יכולים להתחרות עם ביוטין על הספיגה במעי ועל הקליטה על ידי תאים, בגלל המבנה הדומה שלהם. אנשים המטופלים באופן ממושך עם תכשירים נוגדי פרכוסים, הם בעלי רמות נמוכות יותר של ביוטין בדמם, ולעומת זאת בשתן שלהם מואצים הפרשה מוגברת של חומצות אורגניות, מה שמעיד על פעילות carboxylase מופחתת.

התכשירים נוגדי הפרכוסים primidone ו-carbamazepine מעכבים ספיגת ביוטין במעי הדק. טיפול כרוני עם phenobabital, phenytoin או carbamazepine מגבירים הפרשת 3hydroxyisovaleric acid בשתן. צריכת נוגד הפרכוסים valproic acid מקטין את פעילות האנזים biotinidase בילדים. טיפול ממושך עם תכשירי סולפה או עם סוגי אנטיביוטיקה אחרים, יכול להפחית את הסינתזה של ביוטין על ידי חיידקי המעי, באופן שעלול להגביר את הצורך בביוטין ממקורות של מזון. גם תכשיר דוגמת lipoic acid מגביר את הצורך בצריכה מוגברת של ביוטין.

שימוש של ביוטין בביוטכנולוגיה

ביוטין נמצא בשימוש רחב בתעשייה הביוטכנולוגית לצורך צימוד של חלבונים במבדקים ביוכימיים. הממדים הקטנים של מוקולת ביוטין, מבטיחים שקישור מולקולה קטנה זו (תהליך המכונה ביוטינילציה) לא תשפיע על הפעילות הביולוגית של החלבון המצומד. כיוון ש-avidin כמו גם streptavidin נקשרים לביוטין בזיקה גבוהה במיוחד (קבוע קישור של 10-14-10-15), ניתן לבודד ולנקות חלבונים שעברו ביוטינילציה מתוך תמיסה של תערובת חלבונים, תוך ניצול זיקת קישור גבוהה זו ל-avidin הקשור לעמודה (קולונה) או לגרגירי latex. לאחר הדגרה של תערובת החלבונים עם המטריקס הקשור ל-avidin, ייקשרו אליו ביתר עוצמה חלבונים נושאי ביוטין, בעוד שהחלבונים האחרים יישטפו בקלות יחסית בבופר שטיפה סטנדרטי.

המבדק לקביעת רמת ביוטין בפלזמה

בשיטות המקובלות יום עושים שימוש בזיקה יוצאת הדופן בעוצמתה בין ביוטין לבין avidin, חלבון המיוצר על ידי מיקרו-אורגניזמים. פלטות ELISAמצופות אם כן ב-avidin, ומוסיפים לתוך אחת הבארות כמויות ידועות של ביוטין מסחרי מצומד עם האנזים alkaline phosphatase ועם כמות ידועה של תמיסת סטנדרט ביוטין. לבאר אחרת מוסיפים את הביוטין המצומד לאנזים וכן את הפלזמה הנבדקת. עיקרון הבדיקה מבוסס על כך שהביוטין החופשי הנמצא בפלזמה הנבדקת, והביוטין המסחרי המצומד לאנזים, מתחרים על אתרי הקישור של avidin הקשור לפלטה: ככל שכמות הביוטין בפלזמה הנבדקת גדול יותר, פחות ביוטין-מצומד-אנזים ייקשר ל-avidin, וממילא עוצמת הצבע הצהוב שיתפתח (כתוצאה מפירוק המצע p-nitrophenylphosphateוקבלת תוצר פירוק של p-nitrophenol), שיימדד באורך גל של 450 ננומטר תהיה קטנה יותר.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - בדיקות ויטמינים