האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6839 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6839 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לטיפול בכאב - Non steroidal anti inflammatory drugs for the treatment of pain

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לטיפול בכאב
Non steroidal anti inflammatory drugs for the treatment of pain
שמות נוספים האם השימוש הפוחת ב-NSAID's הוא מוצדק?
יוצר הערך ד"ר איילת מדברי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב

סיפורה של משפחת תרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים (NSAID's,‏ Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) התחיל בשימוש העתיק בקליפת עץ הערבה ובעליה. היפוקרטס הזכיר בכתביו את סגולותיה הרפואיות, את היכולת המופלאה לרפא חום ודלקת. אזכורים דומים ניתן למצוא אצל האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה [1]. בשנת 1829, כימאי צרפתי בשם לרו (Leroux) בודד לראשונה את החומר הפעיל - הסליצין. בשנת 1853, הצליח הכימאי הצרפתי שארל פרדריך גרהרדט לייצר לראשונה בתנאי מעבדה את החומצה הסליצילית, אך זו לא הייתה יציבה. רק בשנת 1897 רקח כימאי גרמני בשם פליקס הופמן, בתנאי מעבדה, חומצה סליצילית יציבה בפעם הראשונה. התרופה שווקה החל משנת 1899 על ידי חברת באייר. שם התרופה - ‏Aspirin. ייצור ה-Aspirin היווה את פריצת הדרך להיווצרותה של משפחה שלמה של תרופות, נוגדי דלקת שאינם סטרואידים. כך, בשנת 1963 יוצרה Indometacin. בהמשך, ב-1965 יוצרו Diclofenac ,Naproxen ו-Ibuprofen ובתחילת שנות ה-80 יוצרה Piroxicam.

לצד השימוש הרחב ב-Aspirin ובנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הנוספים, נצפו תופעות לוואי כגון דמם מדרכי העיכול, כיב פפטי ונזק כלייתי. הצעד הראשון בדרך לפתרון כמה מתופעות לוואי אלו היה בשנת 1990: הגילוי שקיימים שני איזואנזימים של ה-COX על ידי פיליפ נידלמן. ההכרה בכך שהאנזים COX1 הוא מובנה ונמצא ברקמות מסוימות באורח קבע, ואילו האנזים COX2 בא לידי ביטוי בעיקר במצבי דלקת, היוותה את הבסיס לייצור תרופה אשר תעכב באופן ספציפי רק את האנזים COX2. כך, נשמרת פעולתו החיונית של אנזים COX1, ייצור הפרוסטגלנדינים המגנים על רירית הקיבה לא נפגע ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות פוחתות משמעותית. ה-Coxib הראשון, Celecoxib, יוצר בשנת 1999 ואחריו, באותה שנה, יוצר Rofecoxib.

תרופות ה-Coxibs החדשות נמצאו יעילות באותה מידה כמו נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים המסורתיים, הלא-בַּרְרָנִיים (Non-selective), אולם בד בבד עם ההצלחה הגדולה, עלתה וצפה על פני השטח דאגה גדולה מכיוון חדש - עלייה בשכיחות אירועים במערכת הלב וכלי הדם (Cardiovascular). ההנחה היתה שה-Coxibs משנים את האיזון הקיים בין טרומבוקסן A2‏ (TXA2) בעל ההשפעה הפרוטרומבוטית, לבין הפרוסטציקלין (PGI2) בעל ההשפעה האנטיטרומבוטית, ועל ידי כך מעלים את הסיכון לאירוע במערכת הלב וכלי הדם. בספטמבר 2004 הורידה חברת מרק באופן גורף מהמדפים בכל בתי המרקחת בעולם את תרופת הדגל דאז, ה-Vioxx ‏(Rofecoxib). באפריל 2005 הוציא מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration) אזהרה על פיה כל התרופות נוגדות הדלקת עלולות להעלות שכיחות אירועים במערכת הלב וכלי הדם ולכן המליץ על שימוש בהם לפרק הזמן הקצר ביותר ובמינון הנמוך ביותר היעיל.

יעילות תרופות נוגדות דלקת בכאב חריף

תרופות ה-NSAID's יעילות בשימוש בכאב חריף וכרוני, במיוחד כאשר קיים מרכיב דלקתי, במצבים כמו כאב שלאחר ניתוח, כאב גב תחתון וכאבי מפרקים דוגמת שיגדון (Gout), דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) ודלקת מפרקים ניוונית (Osteoarthritis).

כאב שלאחר ניתוח - סקירה גדולה, אשר פורסמה בקוקריין בשנת 2011 ‏[2], איגדה בתוכה 35 סקירות קודמות אשר בדקו יעילות משככי כאב שונים במתן פומי, כטיפול בודד בכאב שלאחר ניתוח. יעילות הטיפולים השונים נמדדת בסקירות אלה לפי ה-NNT‏ (Number Needed to Treat) שלהם, שערכיהם נמצאו כדלהלן:

Ibuprofen 400 mg = 2.5

Diclofenac 50 mg = 2.7

Etoricoxib 120 mg = 1.9

Celecoxib 400 mg = 2.5

Naproxen 500 mg = 2.7

Codeine]] 60 mg + Paracetamol 1000 mg = 2.2]]

נתונים אלה הם עדות חזקה ביותר באשר ליעילות הגבוהה של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים בטיפול בכאב שלאחר ניתוח.

טיפול טרום ניתוחי מונע להפחתת כאב שלאחר ניתוח (Preemptive Analgesia)

הרעיון של התחלת הטיפול בכאב ניתוחי טרם ביצוע החתך הניתוחי, במטרה להפחית את הכאב שלאחר הניתוח, החל להירקם בשנת 1983 על ידי Woolf‏ [3]. הוא הוכיח בחיות מעבדה כי לרגישות היתר למגע באזור הניתוח, שהיא חלק בלתי נפרד מתסמונת הכאב שלאחר ניתוח, קיים מרכיב מרכזי. הוא סבר שעל ידי מתן משככי כאב טרם הניתוח ניתן למנוע את התפתחות המרכיב המרכזי. בהמשך לכך טבע פטריק וול בשנת 1988 את המונח "Preemptive Analgesia" .

מספר רב של עבודות נעשו במטרה להעריך את יעילות Preemptive Analgesia. יש מחקרים שמצאו יתרון לסוג זה של שיכוך כאב, אולם ברוב העבודות לא נמצא הבדל משמעותי בין מתן טיפול תרופתי מסוים לפני ביצוע החתך בהשוואה למתן אותו טיפול תרופתי אחרי הניתוח. מטה אנליזה אשר פורסמה ב-Anesthesiology בשנת 2002‏ [4] כללה 80 עבודות אשר השוו בין מתן משכך כאב לפני לעומת אחרי החתך הניתוחי. ב-20 מתוך עבודות אלו נבדקה יעילות נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, ורק בארבע מתוכן נמצאה יעילות גבוהה יותר לטיפול לפני החתך הניתוחי. בסיכום כולל הראו העבודות כי אין יתרון למתן טרום ניתוחי של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים. לא נמצא גם יתרון למשככי כאב אחרים במתן טרום ניתוחי כמו אופיואידים (Opioides), Ketamine, הזרקה של מאלחש מקומי ואפידורל (Epidural).

מטה אנליזה גדולה נוספת פורסמה ב-Anesthesia Analgesia בשנת 2005 והראתה תוצאות שונות מאלו שנמצאו בקודמתה [5]. סקירה זו כללה 66 עבודות פרוספקטיביות מבוקרות אשר השוו גם הן בין מתן משכך כאב לפני לעומת אחרי החתך הניתוחי. הכאב שלאחר הניתוח הוערך באמצעות שלושה מדדים - עוצמת הכאב לאחר ניתוח, זמן עד לבקשת משכך כאב לאחר הניתוח וצורך במשככי כאב נוספים בתקופת המעקב. בהתייחס לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים, נמצא שיפור בשניים מתוך שלושת המדדים: הפחתה משמעותית בצריכת משככי כאב נוספים ועלייה משמעותית בזמן עד לבקשת משככי כאב. מאידך, לא נמדדה הפחתה משמעותית בעוצמת הכאב שנמדדה לאחר הניתוח.

לסיכום, אין ספק שנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הם אמצעי יעיל לטיפול בכאב שלאחר ניתוח. מאחר שיעילותם בשימוש טרום ניתוחי מונע לא הוכחה חד משמעית, השימוש בהם באופן מונע נתון לשיקול קליני.

שיגדון חריף (Acute Gout)

התקף שיגדון חריף בא לידי ביטוי בסימני דלקת וכאב מפרקי חד, ולכן טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים מקובל ומומלץ כטיפול בהתקף כזה. ההנחיות המקובלות ממליצות להשתמש במינון מְרַבִּי (Maximal) של נוגדי הדלקת לפרק זמן קצר.

בשנת 2006 פורסמה סקירה אשר בדקה את יעילות הטיפולים השונים להתקף שיגדון חריף [6]. תשע עבודות השוו יעילות של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים שונים. בשניים מהם, באיכות גבוהה, נבדקו Indometacin ו-Etoricoxib. שתי התרופות הפחיתו את הכאב והדלקת באופן ניכר. לא נמצא יתרון בשיכוך כאב לטיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים מסוג אחד על פני אחר. עבודה פרוספקטיבית מבוקרת נוספת השוותה טיפול ב-Tenoxicam ‏(30 מ"ג ליום) לאֵינְבּוֹ (Placebo). יממה לאחר תחילת הטיפול, כשני שלישים מהנמנים על קבוצת הטיפול דיווחו על הפחתה של יותר מ-50% בעוצמת הכאב לעומת כרבע בקבוצת האינבו.

כאב גב תחתון חריף

מממצאי מטה אנליזה של ספריית קוקריין [7] אשר פורסמה בשנת 2008 וכללה 65 עבודות מבוקרות ויותר מ-11,000 מטופלים, עולה כי נוגדי דלקת שאינם סטרואידים יעילים יותר מאינבו בשיכוך כאב גב תחתון חריף, אולם מידת שיכוך הכאב אינה רבה. חשוב לציין כי היעילות הוכחה לכאב גב תחתון לא ספציפי ללא מרכיב שורשי (Radicular) (בכאב עם מרכיב שורשי לא נמצא הבדל בין אינבו לבין נוגדי דלקת שאינם סטרואידים). יצוין כי נוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא נמצאו יעילים יותר מ-Paracetamol לכאב גב תחתון לא יִחוּדִי (Non-specific) חריף. בנוסף, לא נמצא יתרון לטיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים מסוג אחד על פני אחר.

יעילות תרופות נוגדות דלקת בכאב כרוני

דלקת מפרקים ניוונית (Osteoarthritis)

דלקת מפרקים ניוונית היא דלקת המפרקים השכיחה ביותר. Paracetamol ונוגדי דלקת שאינם סטרואידים ניתנים כקו טיפולי תרופתי ראשון. מחקרים רבים מצביעים על יעילותם של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, במתן פומי, על פני אינבו כטיפול בדלקת מפרקים ניוונית של מפרק הברך והירך [8] , [9]. לא נמצא הבדל ביעילות בין נוגדי דלקת שאינם סטרואידים מסוגים שונים. במטה אנליזה אשר פורסמה בקוקריין, נכללו עשר עבודות פרוספקטיביות מבוקרות אשר השוו בין טיפול ב-Paracetamol לבין טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים בדלקת מפרקים ניוונית של הברך והירך [10]. טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים נמצא יעיל יותר מטיפול ב-Paracetamol מבחינת הפחתת הכאב, הקישיון המפרקי ויכולת התפקוד.

דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid Arthritis)

בשנים האחרונות חל שינוי בגישה הטיפולית במחלה זו. אם בעבר הסתפקו בטיפול סימפטומטי אשר משפר את הרגשת החולה באמצעות הפחתת הכאב והנפיחות במפרקים, הרי שהיום מקובל לטפל כבר בשלב מוקדם בתרופות שביכולתן לשנות את מהלך המחלה ולמנוע את התפתחות הנזק הבלתי הפיך למפרקים - התרופות הביולוגיות. תרופות NSAID's עשויות להביא לשיפור סימפטומטי בלבד בלי להשפיע על התקדמות המחלה. במטה אנליזה אשר פורסמה בקוקריין [11], נמצא ש-Celecoxib יעיל ב-51% מהחולים לעומת פלצבו אשר נמצא יעיל ב-29% בלבד. יעילות זו נמצאה דומה גם בעבור Diclofenac,‏ Naproxen ו-Ibuprofen .

בטיחות

תופעות לוואי בדרכי העיכול

תופעות לוואי קשות בדרכי העיכול ומקרי תמותה מיוחסים ישירות לטיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים. בסקירה משנות ה-90 (לפני תחילת השימוש ב-Coxibs) נרשמו 16,500 מקרי תמותה בשנה בארצות הברית, בחולים אשר נטלו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים כטיפול בדלקת פרקים שגרונתית או ניוונית [12]. מספר זה דומה למספר מקרי המוות כתוצאה מתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS,‏ Acquired Immune Deficiency Syndrome) וגדול ממספר מקרי המוות כתוצאה מגנחת הסימפונות (Asthma), טרשת נפוצה (MS,‏ Multiple Sclerosis) ולימפומה על שם הודג'קין.

פיתוחה של קבוצת ה-Coxibs, המעכבים באופן בררני את האנזים COX2, הפחית משמעותית את תופעות הלוואי בדרכי העיכול המיוחסות לנוגדי הדלקת שאינם סטרואידים הלא בררניים. חשוב לזכור כי ה-Coxibs, על אף עדיפותם, אינם נטולי סיכון בהיבט זה ועלולים גם הם לגרום לכיבים ולדמם מדרכי עיכול יותר מאינבו [13].

בשנת 2009 פרסם הארגון הקנדי העוסק במחלות בדרכי העיכול (CAG,‏ Canadian Association of Gastroenterology) הנחיות באשר לשימוש ארוך טווח בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (תרשים מס' 1) [14]. ההנחיות מבוססות על הנתונים הבאים:

  1. שימוש בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים מעלה את הסיכון לכיב פפטי וסיבוכיו (דמם מדרכי עיכול, ניקוב דופן הקיבה או התריסריון וחסימת מוצא הקיבה) ביחס לאינבו. הסיכון לסיבוך של כיב פפטי נמדד כ-1.5-2% בשנה לאנשים שנטלו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים‏[13]. סיכון זה עלול להגיע ל-10% באנשים עם גורמי סיכון לתופעות לוואי בדרכי העיכול מנוגדי דלקת שאינם סטרואידים (גיל מעל 65, כיב פפטי או דמם ממערכת העיכול בעבר, מינון גבוה של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, נטילה של יותר מסוג אחד של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, שימוש בו זמני ב-Aspirin או בנוגדי קרישה, טיפול בו זמני בסטרואידים, זיהום בהליקובקטר פילורי, מחלות רקע: במערכת הלב וכלי הדם, אי ספיקה כלייתית, יתר לחץ דם וסוכרת).
  2. שימוש ב-Coxibs מעלה את הסיכון לכיב פפטי וסיבוכיו ביחס לאינבו, אולם במידה פחותה משמעותית בהשוואה לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לא בררניים (40-60%)‏[13]. מחקר MEDAL, אשר כלל יותר מ-34,000 חולים עם דלקת פרקים ניוונית או שגרונתית[15], השווה בין בטיחות Etoricoxib לבין Diclofenac. תוצאות המחקר הראו ששכיחות סיבוכי כיב (דמם מדרכי עיכול, חירור דופן הקיבה או התריסריון וחסימת מוצא הקיבה) בקבוצה שנטלה Etoricoxib היה 0.67 ‏(Cl 95% 0.57-0.77) למאה שנות חולה, לעומת שכיחות של 0.97 ‏(0.85-1.1) בקבוצת ה-Diclofenac. כלומר, סיכון מוגבר כמעט פי 1.5 בקבוצת ה- Diclofenac.
  3. השילוב של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים או Coxibs עם Aspirin, מגביר את הסיכון לדמם מדרכי עיכול לעומת כל אחת מהן לבד. השפעת השילוב היא אִגְבּוּרִית, כלומר גבוהה מהחיבור הפשוט של שתי התרופות יחד.
תרשים 1. אלגוריתם לטיפול ארוך טווח בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים תוך התייחסות לגורמי סיכון בדרכי העיכול ובמערכת הלב וכלי הדם. הנחיות הארגון הקנדי העוסק במחלות בדרכי העיכול, 2009 ‏
Rostom A. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29(5):481-96.

תופעות לוואי קרדיווסקולריות

בשנת 2004 התערער באופן דרמטי מקומן של ה-Coxibs. מחקר VIGORו‏ (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research) היה הראשון שדיווח על עלייה בסיכון קרדיווסקולרי בחולים שנטלו Rofecoxib לעומת Naproxen.‏ ה-Rofecoxib הורדה מהמדפים ולשאר ה-Coxibs הוצמדה אזהרה אשר מתריעה על סיכון קרדיווסקולרי מוגבר בחולים עם גורמי סיכון. בהמשך אזהרה זו הורחבה גם ל- NSAID's לא סלקטיביים. מאחר שהסברה היתה שהסיכון הקרדיווסקולרי עולה עם משך החשיפה וגודל המינון, המליץ בשנת 2005 ארגון ה-FDA להשתמש במינון האפקטיבי הנמוך ביותר למשך פרק הזמן הקצר ביותר הנחוץ.

במחקר MEDAL , כפי שתואר קודם לכן ב"תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות", לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון הקרדיווסקולרי בין קבוצת ה- Etoricoxib לבין קבוצת Diclofenac ‏ [15]. עם זאת קיימות עדויות על פיהן ייתכן שהתרופה Naproxen מדגימה פרופיל בטיחותי קרדיווסקולרי טוב יותר ביחס ל- NSAID's לא סלקטיביים אחרים ול- Coxibs‏[14].

עבודה שפורסמה ב-Circulation בשנת 2011 והתבססה על 83,677 אנשים אשר עברו אוטם לבבי בפעם הראשונה בחייהם מצאה כי נטילת NSAID's הגבירה את הסיכון להישנות אוטם לבבי ואף למוות כבר בחשיפה קצרה לטיפול בנוגדי דלקת [16]. עלייה זו בסיכון נשמרה במהלך כל תקופת השימוש. העלייה בסיכון הקרדיווסקולרי נמצאה נמוכה יותר בשימוש ב-Ibuprofen לעומת Diclofenac, Rofecoxib ו-Celecoxib. מאידך, Naproxen לא הגדיל את שכיחות מקרי המוות ואוטם לבבי במשך כל תקופת נטילתו. מחקר זה מערער את ההנחיות המקובלות לגבי שימוש בתרופות אלו. כלומר, נטילת NSAID's גם לפרק זמן קצר ואף במינון נמוך מעלה את הסיכון לאוטם לבבי חוזר ולמוות באנשים שעברו אוטם לבבי בעבר. דרושים מחקרים נוספים על מנת לאמת ממצאים אלה.

הפרעה בתפקוד כלייתי

Nsaid's מעלים סיכון לפגיעה כלייתית, יל"ד וצבירת נוזלים. ההשפעה על התפקוד הכלייתי ככל הנראה נגרמת כתוצאה בעיכוב יצירת פרוסטגלנדינים חיוניים לשמירה על זרימת דם כלייתית תקינה. האנזים COX2 נמצא באופן קבוע בכליות ובעל תפקיד חשוב בוויסות תהליכי מפתח כמו ייצור רנין ושמירה על מאזן מלחים [14]. פגיעה משמעותית בתפקוד הכלייתי מתרחשת בפחות מ- 1% מהאוכלוסיה המשתמשת ב-NSAID's וכוללת הצטברות נתרן ונוזלים, יל"ד משני, היפרקלמיה ואי ספיקה כלייתית חדה. מחקר אשר כלל יותר מ-120,000 אנשים שהשתמשו ב-NSAID's מראה עלייה בשכיחות אי ספיקה כלייתית חריפה לכל ה-NSAID's, כולל Coxibs ללא הבדל ביניהם [17]. גורמי סיכון לפגיעה כלייתית על רקע NSAID's כוללים שימוש כרוני, שימוש ביותר מ-NSAID's אחד, אי ספיקה לבבית, מחלה כבדית, תפקוד כלייתי ירוד, שימוש בתרופות נוספות כמו Ace Inhibitors ומשתנים וגיל הגבוה מ-60 ‏[14].

תופעות לוואי נוספות

תופעות עוריות נדירות כמו תסמונת סטיבנס-ג'ונסון וטוקסיק אפידרמל נקרוליזיס. תגובה עורית אפשרית נוספת היא פריחה מקולופפילרית בניגנית.

פגיעה כבדית- מעלייה אסימפטומטית באנזימי כבד ועד דלקת כבד חריפה חמורה.

סיכום

היעילות הטיפולית של תרופות NSAID's במצבי כאב חריף וכרוני כפי שתוארה בסקירה זו היא גבוהה ומכאן נגזרת חשיבותן בטיפול בכאב. תופעות הלוואי הגסטרואינטסינליות פחותות משמעותית בשימוש ב-Coxibs בהשוואה לנוגדי דלקת לא סלקטיביים, וניתנות להפחתה נוספת על ידי שילוב תרופות גסטרופרוטקטיביות. הסיכון הקרדיווסקולרי קיים באוכלוסיה בעלת גורמי סיכון, למעט, אולי, בשימוש בנפרוקסן.

יעילותן הגבוהה של תרופות ממשפחת ה- NSAID's עומדת בצל אימת תופעות הלוואי המיוחסות להן, המאפילה לעתים על האפקטיביות האנלגטית שלהן. השאלה האם הירידה הגורפת ברישום נוגדי דלקת, הננקטת לפחות על ידי חלק מן הרופאים, מוצדקת או שמא מוגזמת, נותרת בעינה. גישה מאוזנת המבוססת על בחירת התרופה הנכונה לחולה המתאים, תוך התחשבות ביעילות ובבטיחות של חלופות הטיפול הקיימות, היא קרוב לוודאי המומלצת.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ P.N Rao et al. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharmaceut Sci.2008 ;11(2):81s-110s
  2. ↑ Moore RA . Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database. 2011
  3. ↑ Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983 ; 306:686-8.
  4. ↑ Møiniche S A. qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia Anesthesiology. 2002; 96(3):725-41.
  5. ↑ Ong CK. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg. 2005 ;100(3):757-73.
  6. ↑ Sutaria S. Effectiveness of interventions for the treatment of acute and prevention of recurrent gout-a systematic review. Rheumatology 2006;45(11):1422-31.
  7. ↑ Roelofs PDDM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008
  8. ↑ Jordan KM. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62(12):1145-55.
  9. ↑ Zhang W. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2005 ;64(5):669-81.
  10. ↑ Towheed TE . Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006
  11. ↑ Garner SE. Celecoxib for treating rheumatoid arthritis. 2002. Cochrane Database of Systematic Reviews
  12. ↑ Wolfe MM. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340(24):1888-99.
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 Rostom A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007; 146(5):376-89.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 14.3 Rostom A. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29(5):481-96.
  15. ↑ 15.0 15.1 Cannon CP. Cardiovascular outcomes with Etoricoxib and Diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81.
  16. ↑ Schjerning Olsen AM. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2011 ;123(20):2226-35.
  17. ↑ Schneider V. Association of selective and conventional nsaids drugs with acute renal failure: a population-based ,nested case-control analysis. Am J Epidemiol 2006; 164:881-9.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איילת מדברי - המכון לרפואת כאב, הקריה הרפואית רמב״ם, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה


פורסם ב PAIN Digital מבית Medic, אוקטובר 2013