פוספטאזה בסיסית - Alkaline phosphatase

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פוספטאזה בסיסית
Alkaline phosphatase
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מדידת אנזים מטבולי מרכזי כמדד למפגעים בכבד ובעצם
יחידות מדידה	יחידות לליטר, IU/L
טווח ערכים תקין	ביילודים ותינוקות עד גיל שנה, עד 250 יח' לליטר; ילדים מגיל שנה עד גיל 10 שנים, עד 350 יח' לליטר; מגיל 10 עד 14 שנים, עד 280 יח' לליטר; מגיל 15 עד 19 שנה, עד 150 יח' לליטר; מגיל 20 עד 34 שנה, עד 85 יח' לליטר; מגיל 35 עד 44 שנה, עד 95 יח' לליטר; מגיל 45 עד 54 שנה, עד 100 יח' לליטר; מגיל 55 עד 64 שנה, עד 110 יחידות לליטר; מגיל 65 עד 74 שנה, עד 145 יח' לליטר; מגיל 75 ומעלה עד 165 יח' לליטר. גם בנשים הרות רמת האנזים מוגברת בגלל פעילות מוגברת של האיזו-אנזים ממקור שלייתי, בעיקר בשליש ההיריון האחרון.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

הבדיקה מתבצעת לאבחון מחלת כבד (בעיקר מחלה חסימתית) או מפגעי עצמות ולניטור תוצאות הטיפול במפגעים אלה, לאבחון חסימות בדרכי המרה, אך גם כחלק מפרופיל מדדים לבחינת תפקודי כבד. תרחישים בהם תידרש מדידת פוספטאזה בסיסית בהם יש מעורבות של הכבד כוללים חולשה ועייפות, איבוד תיאבון, בחילות והקאות, נפיחות בבטן ו/או כאבי בטן, שתן כהה, צואה בהירה במיוחד, גרד (pruritus). דוגמאות לתסמינים המרמזים למעורבות של מפגע בעצמות כוללים כאבי עצמות או מפרקים, תדירות מוגברת של שברי עצם, עיוותים בעצמות. יש שהבדיקה תתבצע להערכת התגובה לטיפול בוויטמין D במטופלים עם רככת, או לעקוב אחר מגמת תוצאות הטיפול במחלת Paget. ברוב המקרים מתבצעת הבדיקה כחלק מפנל בדיקות כללי בבדיקות סקר.

בסיס פיזיולוגי

פוספטאזה בסיסית (להלן ALP) היא משפחה של אנזימים עם פעילות בלתי ספציפית, המחישים העברה של שייר פוספאט בין שתי מולקולות, באופן היוצר אלכוהול ומולקולה מזורחנת חדש. נוסחת הפעולה היא:
הפעילות האופטימאלית של משפחת אנזימים זו, מתבצעת ב-pH בין 9.0 ל-10.0, והאנזים דורש יוני ++Mg ו ++Zn, לצורך יציבות ופעילות מרבית, והוא מעוכב על ידי ++Ca ועל ידי פוספאט אי-אורגני. פירוק קשרי זרחן חיוני בתהליכי יצור אנרגיה בגוף. ברקמות שונות נמצא איזואנזימים שונים של ALP הנבדלים ביניהם במספר מדדים, כולל הבדלים במשקלם המולקולארי שנע בין 70,000 ל-120.000 דלטון. הרקמות העיקריות בהן נמצא פעילות משמעותית של ALP הן: כבד, עצמות השלד, שליה, מעיים, כליות, טחול וריאות. ALP מופיע בתאי החיפוי של המעי, השלייה והכליות (בעיקר באבוביות המקורבות המפותלות).

פעילות יותר נמוכה של האנזים נמצא גם בבלוטת הערמונית, במוח, בבלוטת התריס ובלב. ישנם גם איזואנימים ממקור שאתות ברקמות שונות כגון regan, kasahara, ו-nagao. למרות שכצפוי עיקר פעילות האנזים בדם מקורה מהכבד ומהעצם משום המסה הניכרת של מקורות אלה של האנזים, הרי שפעילותו הסגולית אף גבוהה יותר ברקמות אחרים , כפי שנראה להלן (כאשר הפעילות האנזימטית מבוטאת כ-micromole/sec X Kg of wet tissue ): שלייה (600); יותרת הכליה (500); כבד (210); עצם (125); טחול (125); ריאה (110); מעי (80); כליה (71); ערמונית (55); מוח (35); בלוטת התריס (30); שריר הלב (25). ארבעה גנים עיקריים מקודדים ליצירת האנזים ALP, אך רוב פעילות האנזים בנסיוב מקודדת על ידי גן הממוקם על כרומוזום 1, המייצר את הפוליפפטיד המהווה את האיזואנזימים של העצם ושל הכבד. שני איזואנזימים אלה, נבדלים ביניהם על ידי תכולת הסוכרים שלהם, בעיקר על ידי מספר השיירים של חומצה סיאלית. גנים אחרים מקודדים לאיזואנזימים של ALP ממקור מעי, שלייה, וממקור תאי הנבט (Regan).

בתוך הכבד, ALP קשור אל פני השטח הפנימיים של הצינוריות הזעירות (canaliculi) בהפאטוציטים, על ידי קשר שומני. אם מתרחשת חסימה בניקוז של דרכי המרה, חומצות מרה מסוגלות להמיס קשר שומני זה, כמו גם להמיס מקטעים קטנים של ממברנת תאי הכבד אליהם קשור האנזים ALP, וכך משתחרר האנזים ומגיע לדם. לכן עליה ברמת האיזואנזים של ALP ממקור כבד, משמש אינדיקציה לחסימת דרכי מרה, אך אינה מזהה את דרגת החסימה. ALP הוא גם סמן רגיש של מפגע חסימתי הנגרם על ידי שאת סרטנית. איזואנזים של ALP הקשור לממברנה, נודד באלקטרופורזה מהר יותר מצורת האנזים שאינו קשור לשומן, ונהוג לזהות אותו כ-"Fast liver" וכן גם כאיזואנזים "macrohepatic" ונהוג ליחס לו חוּמרה קלינית.

כל האיזואנזימים של ALP קשורים לממברנות תאים על ידי הקצה ה-C טרמינאלי של פוספאטידיל-אינוזיטול המשמש כ"עוגן". למרות שהתפקיד הפיזיולוגי האמיתי של ALP אינו ברור, מתוך ידיעת המיקום של אנזימים אלה, יש השערה ש-ALP משתתף במספר תהליכי טרנספורט, על ידי דה-פוספורילציה של מטבוליטים שונים, כדי להקל על מעברם של אלה דרך ממברנות שהן בררניות לגבי המולקולות העוברות דרכן. בנוסף, כיוון שצורות ALP של העצם מופיעות על פני ממברנת התאים האוסטיאובלסטים, ומשתתפות במינראליזציה של העצם, הוצע ש-ALP פועל להחיש מינראליזציה על ידי הרחקת פוספאט אנאורגני, שעלול לעכב את התגבשות המינראלים.

האנזים ALP בשלייה מתגלה בנסיוב של נשים הרות בין השבועות ה-16 ל-20 של ההיריון, אך הופך בלתי ניתן לגילוי 3-4 ימים לאחר הלידה. אמנם, רמת ALP עולה משמעותית בנשים בשליש ההיריון האחרון. במבוגרים, סך פעילות ALP בנסיוב משקפת את סכום פעילויות האיזואנזימים ממקור עצם, כבד, כליה ומעי בעיקר, למרות שהוא מכיל גם פעילות קטנה של איזואנזימים מרקמות נוספות בהן ידועה פעילות אנזים זה.

מצבים פיזיולוגיים בהם רמת ALP מוגברת בדם: בילדים ובמתבגרים בשנות העשרה בפרקי זמן של צמיחה מהירה ופעילות מוגברת של רקמת העצם, בנשים בשליש ההיריון האחרון וכן בנשים בתקופת חידלון הווסת עם אוסטיאופורוזיס פעילה, רמת האנזים נמצאת מוגברת.

רמה מוגברת של ALP בעקבות מטבוליזם מוגבר של העצם: בשלבים של איחוי שברי-עצם, hyperparathyroidism ראשוני (לא בכל המקרים אלא רק כאשר רמת סידן בדם אמנם מוגברת, ובדרך כלל כאשר רמת זרחן מדוכאת), hyperparathroidism או שניוני בדרך כלל כתוצאה ממחלת כליות, pseudohyperparathyroidism, מפגעים טובולאריים הכרוכים באיבוד זרחן ו/או סידן המתבטאים ברככת עם או ללא היפר-פרא-תירואידיזם שניוני, ברככת (rickets) בילדים מחסר תזונתי בוויטמין (רמת ALP עולה עד פי-8-10 מרמת הנורמה), ברככת העצמות (osteomalachia) עלייה פי-3-5 ברמת ALP. טיפול באסטרוגנים הוכח במספר מחקרים כמדכא פעילות ALP, ייתכן כתוצאה מהפחתת פעילות עצם הקשורה לאוסטיאופורוזיס, בנשים בגיל המעבר. מקור עיקרי נוסף להגברת רמת ALP בנסיוב, הוא בגידול מהיר של העצם מפעולת אוסטיאובלסטים.

רמה מוגברת של ALP הנגרמת בעקבות מחלות עצם

במחלת Paget בשל פעילות אוסטיאובלסטית מוגברת רמת ALP יכולה להגיע עד פי 15 מרמת הנורמה, ב-acromegaly, במצבים של שאת ראשונית בעצם (אוסטיאוסארקומה) או בגרורות לעצם (רמת ALP עשויה להגיע עד פי-20 מרמת הנורמה), במיאלומה (multiple myeloma) עליה מתונה ברמת ALP במקרים של שברי עצם, במחלת הודג'קין (במקרים של מעורבות עצם), בתסמונת Cushing במקרים של מעורבות עצם, במפגעי מינרליזציה של העצם כמו ב-renal osteodystrophy, וכן במפגע של מח העצם כגון osteomyelofirosis.

רמת ALP מוגברת בדם מסיבות שמקורן במפגעי כבד

infectious mononucleosis-רמות מוגברות בצורה מתונה של ALP בעיקר באוכלוסייה הצעירה. צמקת הכבד (cirrhosis), בעיקר בצמקת מרתית ראשונית בה רמת ALP יכולה להיות מוגברת פי-5 ומעלה מרמת הנורמה. בצמקת הכבד על רקע אלכוהוליזם הידועה כ-portal cirrhosis או Laennec's cirrhosis, רמת ALP יכולה להיות מוגברת או תקינה; במחלת כבד חסימתית כולל כולסטאזיס רמת ALP בדם יכולה לעלות עד פי-3 בחסימה חלקית, או עד פי-8 בחסימה מלאה, ובכל מקרה בחסימה של דרכי מרה או על ידי אבנים, הצטלקות מניתוח קודם או מגידול סרטני, רמות ALP ובילירובין עולות באופן בולט יותר מרמות של טרנסאמינאזות; בהפאטיטיס נגיפי או מגורם אינפקטיבי אחר, עליה מתונה של עד פי-3 ברמת ALP, אם כי רמת הטרנסאמינאזות ALT ו-AST עולה באופן בולט יותר; מפגעי מורסה (abscess) בכבד; קרצינומה ראשונית או משנית מגרורות לכבד יכולות להעלות את רמת ALP עד פי-20 מרמת הנורמה; כבד שומני מסיבות לא אלכוהוליות וכן במצב של diabetic hepatic lipidosis גורמים בדרך כלל לעלייה מתונה ברמת ALP. בגידול שחוסם את דרכי המרה העלייה ב-ALP היא ניכרת. האנזים עולה באופן קל במחלה הפאטוצלולארית, ובמידה רבה כאשר נגרם נזק לדרכי המרה (מחלה כולסטטית), ואילו במחלה כמו דלקת הכבד-הפאטיטיס העלייה מתונה ברמת ALP.

כיוון שתאי הרירית (מוקוזה) במערכת הובלת המרה הם המקור העיקרי של ALP בכבד, מצבים בהם דרכי המרה אינם מתפקדים כראוי או חסומים, יגרמו לכל שהאנזים אינו מופרש דרך המרה, אלא מוחדר לזרם הדם. לכן, רמת ALP בנסיוב מהווה מדד לשלמות המערכת ההפאטו-ביליארית ולזרימה תקינה של המרה אל תוך המעי הדק. כיון שצינור מרה מובילים מהכבד לכיס המרה, וממנו דרך הלבלב לתריסריון, נראה שמפגעים בכל אחד מהרקמות האחרונות עלולים לתרום להגברת רמת ALP בנסיוב.

מחלה חסימתית חוץ-הפאטית מעלה אף היא את רמת האנזים ALP עד פי-3 מרמת הנורמה; הידבקות בנגיף ציטו-מגאלו בילדים והתגובה הנצפית בכבד מתבטאת בעלייה מתונה ב-ALP; דלקת דרכי המרה (cholangitis), ומצב של נמק בכבד עם או ללא צהבת נלווית יתבטאו ב-ALP מוגבר עד פי-3 מרמת הנורמה; מצב של אבנים בכיס המרה (כולציסטיטיס) או אבנים בדרכי המרה (choledocholithiasis); יצירת nodules בכבד בעקבות תהליכים גרורתיים, ציסטות, מורסה, עמילואידוזיס, טפילים, שחפת, לאוקמיה או סרקואידוזיס, מגבירים את פעילות האנזים על פי חומרת ונפח המפגע.

רמת ALP מוגברת מסיבות של מפגעים כלייתיים

רככת (rickets) כתוצאה מעמידות לוויטמין D הקשורה להיפר-פרה-תירואידיזם שניונית; בהתרחשות שאת בכליה מסוג היפרנפרומה, אוטם כלייתי, בחלק ממקרי תסמונת Famconi.

רמת ALP מוגברת באופן ישיר או עקיף כתוצאה ממפגעים שונים

יתר-פעילות ראשונית של בלוטת התריס, פנקראטיטיס חסימתית או קרצינומה של בלוטת הלבלב, cystic fibrosis (באחוז ניכר ממצבי steatorrhea), אוטם בריאה בעיקר לאחר תסחיפי ריאה (PE), אלח-דם (ספסיס), קוליטיס מכייבת, דלקות מעי (enteritis) מקומיות, thyrotoxicosis, פעילות יתר של קליפת האדרנל, אי-ספיקת לב או לאחר אירוע של אוטם שריר הלב, בהיפר-פוספטאמיה משפחתית או היפר-פוספטאמיה שפירה חולפת בילדים, ממאירויות שונות בהן מתבטאים איזואנזימים של ALP כגון Regan בממאירויות גינקולוגיות או Nagao (בעיקר ב-seminoma), כיב עיכולי, במצבים של פתלת, חסימה או התנקבות המעי, ובתרחישים של הזנה לא פומית עם גלוקוזה, או בעירוי תוך ורידי של אלבומין.

סיבות לרמה מופחתת של ALP בדם

בחלק מהמקרים של תת-פעילות ראשונית של בלוטת התריס, ובקרטיניזם בו יש חסר מולד של הורמון בלוטת התריס. רמתALP נמוכה בתרחישים של היפו-פוספאטסמיה ובמקרים הנדירים של היפו-פוספאטסמיה משפחתית, במצבים של היפר-קלצמיה, בחלק ממצבי ספיגה (צליאק) או תזונה לקויה עם חסר בחלבונים, בחסר ויטמין C, באנמיה ממאירה על רקע חסר ויטמין B12 או חומצה פולית, בחסר ויטמין B6 או בחסר של יסודות קורט כ-Mg++ ו-Zn++. רמה נמוכה של ALP נמצא באכונדרופלזיה, שהיא המחלה הגנטית הנפוצה ביותר הגורמת להפרעה ביצירת עצם. ברמת יתר של ויטמין D נמצא גם כן רמה מופחתת של ALP.

ALP בתוך לויקוציטים

כיון שאנזים זה נמצא בתוך כדוריות דם לבנות, ניתן להיעזר במדידות בכדוריות אלה לאבחון מפגעים רלוונטיים: רמה מוגברת של האנזים בכדוריות אלה נמצא ב-polycytemia vera, בתרומבוציטוזה, במיאלו-פיברוזיס ראשוני, וכן בתגובה לויקומואידית להדבקה (עם ספירת לויקוציטים מעל 50,000 לממ"ק). רמה נמוכה של ALP בלויקוציטים נמצא ב-CML, AML וכן ב-paroxysmal nocturnal hemoglobiuria.

תרופות המעלות רמת ALP בדם, בעיקר עקב השפעה טוקסית על הכבד

חוסמי בתא - propranolol ו-acebutolol. חוסמי תעלות סידן - nifedipine ו-verapamil.

אנטיביוטיקה ממשפחת צפאלוספורינים, ואמינוגליקוזידים, וכן גנטמיצין, אריתרומיצין, פניצילין, lincomycin ו-clindamycin.

תכשירים כימותרפיים: carboplatin ,cytarabine ,etoposide ו-thioguanine. תרופה לטיפול בסרטן תאי בתא בלבלב – streptozocin.

מעכבי האנזים reverse transcriptase לטיפול ב-HIC כגון didanosine ו-zalcitabine.

מעכבי ACE כגון captopril ו-enalapril. תרופות ליתר לחץ-דם – labetalol ,methyldopa.

תכשירים נגד פטריות כ-flucytosine ,ketoconazole ו-clotrimazole. התכשיר isotretinoin לטיפול בחטטת הפנים (acne).

תכשירים נגד תולעים - levamisole ,mebendazole.

התכשיר הבקטריוסטאטי – ethambutol.

תרופה לטיפול בצרעת – dapsone.

נוגדי דיכאון תלת-ציקליים - desipramine ו-protriptyline.

התרופה האנטי-פסיכוטית chlorpromazine.

תרופה לטיפול בשיגדון (gout)‏ - allopurinol. התרופה לטיפול בשיגדון, ב-FMF ובמחלת בכצ'ט – colchicine.

תרופה לטיפול בהפרעות קצב - disopyramide.

אגוניסט של דופאמין – bromocryptine.

מעכב צימות תסיות - ticlopidine.

נוגד הקרישה - dicumarol.

התרופה לטיפול בנויטרופניה – filgrastim.

התרופה לסוכרת – sulfonylurea.

תרופות ליתר לחץ-דם – labetalol ,methyldopa.

נוגד הפרכוסים – carbamazepine.

התרופה האנטי-אפילפטית – phenytoin.

התרופה האנטי-פסיכוטית ואנטי-היסטאמינית – phenothiazine (העלולה לסייע להופעת כולסטאזיס).

תכשיר לטיפול בהרפס - foscarnet.

תכשיר נגד נגיף ציטומגאלו – ganciclovir.

תרופות ממשפחת NSAIDs דוגמת ibuprofen ו-naproxen.

משכך הכאבים האופיואידי – propoxyphene.

התרופה לטיפול בחומציות הקיבה – omeprazole.

התרופה ranitinide לטיפול בכיבי מעי וב-GERD.

טיפול באינטרפרון, או במדכא מערכת החיסון ציקלוספורין, קורטיזון, וכן שימוש בגלולות למניעת הריון, תכשירים אנדרוגניים, משככי כאבים נרקוטיים, סמי הרגעה, ותרופות לטיפות בדלקת פרקים שיגרונתית, מעלים בדם רמת ALP.

תרופות הגורמות להורדת רמת ALP בדם: אסטרוגנים, התרופה להפחתת רמת כולסטרול clofibrate (מפחיתה את כל האיזו-אנזימים של ALP פרט לזה של הכבד), תכשיר הטסטוסטרון הסינטתי-danazol, ומדכא מערכת החיסון azathioprine.

איזואנזימים של פוספטאזה בסיסית

אם רמת ALP בנסיוב מוגברת ללא מחלה נראית לעין של העצם או הכבד, יש לבצע מדידת האיזואנזימים השונים של ALP בניסיון לברור הסיבה. ניתן גם לבצע מדידות של GGT (גמא גלוטאמיל-טרנספראזה) או של nucleotidase‏ ’5 לנסות להבדיל בין מחלת כבד לעצמות. אם 2 האנזימים האחרונים גם כן מוגברים יש להניח שמדובר במחלת כבד, ואם שניהם תקינים נראה שה-ALP המוגבר מקורו מהעצם. בנוסף, אם מדדי כבד נוספים כמו בילירובין, ALT או AST גם כן מוגברים נראה ש-ALP מוגבר מבטא מפגע בכבד. לעומת זאת, אם ++Ca או זרחן אינם תקינים, נראה שמקור ה-ALP המוגבר הוא מהעצם.

אם לא ברור מהי הסיבה לעלייה ברמת ALP, מבצעים אלקטרופורזה של דגימת הנסיוב לנסות ולזהות איזה מהאיזואנזימים השונים של אנזים זה מוגבר במיוחד. ניתן גם להשתמש בשיטה של בחינת היציבות לטיפול בחום, שיכולה להבדיל היטב בין האיזואנזימים של העצם ושל הכבד.

להלן הריכוזים היחסיים של האיזואנזימים השונים של ALP

טבלה

להלן דרגת היציבות בעת טיפול בטמפרטורה של 56 מעלות צלסיוס למשך 10 דקות

האיזואנזימים מהשלייה ו-Regan יציבים ב-90%, האיזואנזימים מהכבד והמעי יציבים ב-50%, ואילו האיזואנזים מהעצם יציב רק ב-10%. חימום לשעתיים בטמפרטורה של 65 מעלות צלסיוס הורס את הפעילות של כל האיזואנזימים פרט לאלה מהשלייה. דרך טובה להבדיל בין איזואנזים מהכבד ומהעצם על ידי טיפול והשקעה עם האגלוטינין מנבטי חיטה (wheat germ agglutinin).

כמויות קטנות של האיזואנזים מהמעי נמצא לעתים באלה עם קבוצת דם O ו-B, או באלה מפרישי אנטיגן Lewis, במיוחד 2 שעות לאחר ארוחה שומנית. בנשים הרות בולט כצפוי האיזואנזים מהשלייה ככל שההריון מתקדם יותר, שיהיה מוגבר גם במקרים של seminoma. האיזואנזימים ממקור של שאת סרטנית (Refgan ו-Nagao) דומים בניידות האלקטרופורטית ובדרגת היציבות לחום שלהם לאיזואנזים מהשלייה.

כל האיזואנזימים של ALP באדם (פרט לזה של השלייה) מעוכבים על ידי homoarginine, ופרט לאיזואנזימים מהמעי ומהשלייה כל האחרים מעוכבים על ידי levamisole.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש צורך בצום של 8-10 שעות לפני הבדיקה, כיוון שרמת האנזים מוגברת בעיקר לאחר ארוחה שומנית. דגימת הדם נלקחת במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק), בעוד מבחנות מונעות קרישה עם EDTA (מבחנת ספירת דם, פקק סגלגל) ציטראט או אוקסלאט מעכבות ביותר את פעילות האנזים בגלל הקישור ליוני מגנזיום. הדגימה יציבה בקירור למשך יומיים-שלושה, ובהקפאה למשך חודש. מקובל שהפשרת נסיוב לפני הבדיקה עלולה להעלות באופן כזוב את רמת האנזים ב-30%, לכן רצוי לבצע את המדידה של פעילות האנזים בנסיוב טרי תוך יומיים-שלושה לכל היותר. אחסון הדגימה בטמפרטורת החדר לשעות אחדות, מגבירה את פעילות האנזים. המוליזה קלה נסבלת מבחינה תְקֵפוּת התוצאות, אך המוליזה ניכרת תגביר את התוצאה באופן כזוב. רמת בילירובין אינה אמורה להשפיע על פעילות האנזים במדידות השגרתיות הן בדרך כלל משתמשים ב-p-nitrophenyl phosphate כמצע.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע