האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6777 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6777 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL

מתוך ויקירפואה


איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - CLL
Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
שמות נוספים צעד חשוב בטיפול ב - CLL
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך ד"ר רוזה רוכלמר
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איברוטיניב , לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) הינה הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, ופוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציוני של 72 שנים בזמן האבחנה. מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט כאשר המטופלים שורדים 20 שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לטיפול כימותרפי ותוצאות חמורות. סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס ה-Immunoglobulin Variable‏ (IgVH) , ממצאים גנטיים חריגים שמזוהים באמצעות CD38 Fluorescent In Situ Hybridisation ‏(FISH) ‏ והמצאות ZAP70 ‏ (Zeta-chain (TCR) associated protein kinase 70kDa) יכולים לזהות מטופלים שסביר יותר שיסבלו ממחלה מתקדמת, יגיבו פחות לטיפול ויהיו בעלי פרוגנוזה רעה יותר. מדאיגים במיוחד הם חולי ה-CLL שהם בעלי חסר בכרומוזום 17p או מוטציות TP53 בתאים הממאירים שלהם, חולים אשר מתאפיינים בעמידות לטיפול כימותפי ובזמן הישרדות קצר יותר. פיתוח סמנים פרוגנוסטיים עשוי לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול.

בשנים האחרונות התפתחה מטרת הטיפול ב-CLL מגישה פליאטיבית בלבד לגישה השואפת להגיע להפוגה מלאה, ריפוי מלא גם משארית מינימלית של מחלה ושיפור ההישרדות בחולים. בתחום זה נעשתה התקדמות משמעותית באמצעות פיתוח טיפולים יעילים בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות.

באופן היסטורי, Leukeran ‏(Chlorambucil) היה מקובל כטיפול הקו הראשון העיקרי ל-CLL. אולם, במחקרים אקראיים שבוצעו בתחום, נמצא כי תכשירים חדשים יותר כגון Fludarabine‏ ו-Ribomustin‏ (Bendamustine hydrochloride) מדגימים יעילות משופרת בהשוואה ל-Chlorambucil[1] , [2] , [3].

שיעורי התגובה וההישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression Free Survival - PFS) במתן Fludarabine השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספמיד (Cyclophosphamide)‏ [4] , [5] , [6] והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של Mabthera ‏(Rituximab). שילוב תרופתי זה מכונה FCR ‏(Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab). במסגרת טיפול קו ראשון, נמצא כי FCR מביא לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) וגם בהישרדות הכוללת (OS - Overall survival) בהשוואה ל-FC בלבד. FCR הוא היום טיפול הבחירה במטופלים כשירים מבחינה קלינית[4]. השילוב של Bendamustine hydrochloride ו-Rituximab הודגם גם הוא כיעיל לטיפול ב-CLL חוזרת או עמידה (Relapsed refractory - R/R)‏ [5].

עם זאת, מטופלים בסיכון גבוה עם חסר של 17p מגיבים פחות טוב ל-Fludarabine,‏ ל-Bendamustine hydrochloride,‏ ל-Rituximab ולגורמי אלקליזציה (alkylating agents), לרבות Leukeran‏ (Chlorambucil). חציון ההישרדות למטופלים במחלה חוזרת או עמידה ל-Fludarabine עומד היום על 10 חודשים בלבד.

למרבה הצער, גם בימינו CLL נותרה מחלה חשוכת מרפא, והמטופלים מתקדמים בסופו של דבר, לאחר מספר משטרי טיפול, למחלה חוזרת או עמידה, וכתוצאה מכך זמן הישרדותם קצר יותר. קיימות מעט אפשרויות טיפוליות ב-CLL חוזרת או עמידה (R/R) ובחולים עם חסר של 17p. לכן נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים.

איברוטיניב לטיפול ב-CLL

מנגנון הפעולה

הקולטן של תאי B ‏ (B Cell Receptor, BCR) הוא מרכיב עיקרי בהתפתחותו ובהישרדותו של תא B תקין, וכן מעורב בהתפתחות CLL‏ [6]. מרכיב קריטי לפעילותו של ה-BCR, הנמצא במורד המסלול (Downstream), הוא ה-Bruton's tyrosine kinase ‏(BTK). אבדן הגן ל-BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי B ‏[7].

Ibrutinib (איברוטיניב) הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך, הניתן באופן פומי ונקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK ‏[6]. איברוטיניב הוכח כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי מבחנה (In vitro) המדמים את המיקרו סביבה של הגידול. בנוסף, הוא הודגם כמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי TCL1‏[7].

יעילותו של איברוטיניב נבחנה גם במחקרים קליניים: דוחות שפורסמו על טיפול ב-CLL באמצעות איברוטיניב כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים, וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן, קיימים ניסויי שלב II של איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים (מונוקלונליים) ועם כימו-אימונותרפיה לטיפול במחלה [7].

איברוטיניב כטיפול יחיד

מחקר שלב I שבדק העלאת מינון איברוטיניב לטיפול בממאירויות חוזרות או בעמידות של תאי B, כלל 14 מטופלים עם CLL. ‏במחקר זה, איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים עם הפסקה של שבוע אחד, נספג בגוף במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 4-8 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מ"ג נמצא כגורם לעיכוב BTK של למעלה מ-90%, ונבחר עבור מחקרים עתידיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה הייתה 60% ועבור קבוצת חולי ה-CLL‏ 70%, לרבות שני מקרים של הפוגה מלאה (Complete Remission). רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 ומעטות בלבד היו בדרגה 3 או 4. כל תופעות הלוואי היו בלתי תלויות במינון[7].

תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות, היעילות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL שחולקו לחמש קבוצות:

  • מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר:
    • מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 420 מ"ג
    • מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 840 מ"ג
  • מטופלים עם CLL עמידה או חוזרת:
    • מטופלים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 420 מ"ג
    • מטופלים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 840 מ"ג
  • קבוצה בסיכון גבוה (המוגדרת כקבוצה שחוותה כהישנות תוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר p17).

איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. על פי תוצאות המחקר, לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון:

שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה אשר השיגו Overall Response ‏(OR) של 67% ‏(CR-Complete Remissions 3%, ‏64% ‏PR-Partial response). תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות ל-Fludarabine‏. 23% נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ-50%, אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם כ-PR‏[7]. לימפוציטוזיס מאפיינת תגובות למעכבי Spleen tyrosine kinase‏ (SYK), ‏למעכבי BTK ולמעכבי Phosphoinositide 3-kinase‏ (P13K) והיא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואידים. תופעה זו, אשר נקראת "פיזור מחדש של לימפוציטוזיס", נחשבת משנית להתניידות של תאי B לויקמיים ממח העצם, מקשרי הלימפה ומהטחול, ואינה נחשבת מחלה מתקדמת אלא סוג של תגובה קלינית המכונה "הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס"[6]. ייתכן ויש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה הקלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה.

באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר, עם OR של 71%‏ (10% CR, ‏ 61% PR), ובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם OR של 50%. ה-OR המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול, לרבות הנוכחות של חסר 17p.

נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של ההישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression Free Survival, PFS) וההישרדות הכוללת (Overall survival, OS) באף אחה מהקבוצות, לרבות אלו עם החסר ב-17p. ה-PFS וה-OS בקבוצת המחלה החוזרת או העמידה ובקבוצת הסיכון הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם (מטופלים "נאיביים") הן היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלו בעלי הסיכון הגבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים (ה-PFS המוערך היה 75% וה-OS‏ 83%) אולם הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם החסר ב-17p, אשר השיגו PFS של 57% ו-OS של 70% לאחר 26 חודשים.

הרעילות שנצפתה הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות (URTI - Upper respiratory tract infection). ככלל, איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים ממתן המנה האחרונה של איברוטיניב הייתה תמותה של 8 חולים: שלושה מתו מדלקת ריאות, אחד מתסמונת של דלקת סיסטמית, אחד מסרקומה ושלושה כתוצאה מהתקדמות ה-CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות בטיפול באיברוטיניב ב-CLL וב-Small lymphocytic lymphoma ‏(SLL) חוזרת או עמידה, לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה[8]. כמו כן, הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב במטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל טיפול כימותרפי.

התוצאות הראשוניות של מחקר שלב II של איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר 17p הוצג בכנס הבין לאומי ללימפומות ממאירות שנערך ביוני 2013. ‏ 15 מטופלים נאיביים ו-14 מטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה עם חסר 17p קיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה[9]. לאחר ששה חודשים, 88% מהמטופלים בעלי סיכון גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה (48% PR ו-40% נוספים PR עם לימפוציטוזיס). כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו־15 הדגימו ירידה באחוז תאי הגידול עם חסר של 17p במח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג (event-free survival,‏EFS) לאחר 12 חודשים הייתה 90%. איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולים נאיביים ובחולי CLL חוזרת או עמידה עם חסר 17p, עם פרופיל בטיחות מקובל.

איברוטיניב כטיפול משולב

התוצאות המבטיחות של טיפול באיברוטיניב כתכשיר בודד הובילו לביצוע מחקרים לבחינתו כטיפול משולב מתוך מטרה להגביר את התגובה.

טיפול משולב עם נוגדנים חד שבטיים

איברוטיניב בשילוב עם Rituximab, נוגדן חד שבטי כימרי או אנושי מסוג Anti CD20, נבדק במחקר שלב II עבור 40 חולי CLL בעלי סיכון גבוה (המוגדר כחסר של 17p, מוטציה של TP53, חסר 11q ו/או 36 > PFS חודשים לאחר כימו-אימונותרפיה) [7]. חסר של 17p או מוטציית TP53 נצפו ב-48% מהמקרים. איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך ששה מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה. לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים, ה-OR היה מרשים: 85% OR עם שלושה מקרים נוספים של PR עם לימפוציטוזיס נמשכת[7].

איברוטיניב נבדק גם בשילוב עם Arzerra‏ (Ofatumumab), נוגדן חד שבטי אנושי מסוג Anti CD20, במחקר שלב II/Ib בחולים עם CLL חוזרת או עמידה. קבוצה זו כללה 27 מטופלים לרבות שלושה עם טרנספורמציה על שם Richer ועשרה עם חסר של 17p. לאחר חציון מעקב של 6.5 חודשים, ה-OR היה 100%, לרבות מקרה אחד של CR ו-PR ושני מקרים של PR מתוך שלושת המטופלים עם התסמונת ע"ש Richter.

טיפול משולב עם כימו-אימונותרפיה

ל-Ribomustin‏ (Bendamustine hydrochloride) בשילוב עם Rituximab‏ (פרוטוקול טיפולי זה נקרא BR) יש פעילות פוטנטית, אשר יכולה להאריך הישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLL וכן במטופלים עם CLL חוזרת או עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב לפרוטוקול BR נבדקה במחקר שלב II/Ib בקרב 30 מטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה. לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים, ה-OR היה 93% ‏ (13%-CR), וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים הייתה 90%.

נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש ב-BR בלבד, שעבורו שיעור התגובה הכוללת היה 59%‏[7]. השילוב של איברוטיניב עם BR נסבל היטב ובעל רעילות סבילה. ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLL או SLL עדיין נמשכים.

תוצאות מחקרים אלו סללו את דרכו של ה-FDA להעניק לאיברוטיניב סטטוס "פורץ דרך" לטיפול ב-CLL/SLL עם חסר של 17p, ב-8 באפריל, 2013. מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. איברוטיניב הוגשה לאישור ה־FDA.

סיכום

התרופה איברוטיניב מהווה צעד חשוב בטיפול ב-CLL, המכוון למנגנונים הביולוגיים העומדים ביסודה של המחלה. איברוטיניב כתכשיר פומי בודד יכול להביא לשיעורי תגובה גבוהים במטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה אשר קיבלו מספר טיפולים קודמים, וגם בחולים בעלי מאפיינים של סיכון גבוה לרבות חסר של 17p. ההפוגות הן בדרך כלל מתמשכות והרעילות סבילה. תוצאות אלו מעודדות מאחר ועבור קבוצה זו של מטופלים קיימות אפשרויות טיפול מעטות. קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי להיות מועיל כוללת חולים בגיל מתקדם, הסובלים מתחלואה נלווית, וגם את אלו שעבורם טיפול כימותרפי מהווה התווית נגד. איברוטיניב הוצע לסל הבריאות לשנת 2014 עבור CLL או SLL חוזרת או עמידה, אך לא הוכנס לסל להתוויה זו.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previ¬ously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.ב-CLL J Clin Oncol. 2009 Sep .4378-84:(26}27;10־
  2. ↑ Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol. 2009 Mar20;27(9
  3. ↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, KolitzJ, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 1-1 ;313(2-1):! 750-7.
  4. ↑ 4.0 4.1 Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addi¬tion of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Oct 2;376(9747):1164-74.
  5. ↑ 5.0 5.1 Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, BahloJ, SchweighoferCD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. Sep 10;29(26):3559-66.
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:88-96.
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45.
  8. ↑ Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12.
  9. ↑ Wiestner A, FarooquiM,ValdezJ, Jones J, Marti G, Arthur DC, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy. 2013;31 Suppl. 1:98.


  • Foa R, Guarini A. A mechanism-driven treatment for chronic lymphocytic leuke¬mia? N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1 ):85-7.
  • Gribben JG, O'Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Feb 10;29(5):544-50.

קישורים חיצוניים