האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

אי ספיקה שחלתית מוקדמת - אטיולוגיה ומניעה אפשרית - Premature ovarian failure - etiology and prevention

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
Premature ovarian failure – etiology and prevention
יוצר הערך פרופ' זאב בלומנפלד
Themedical.png
 


הערות לעורכים : ויקיזציה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אי ספיקה שחלתית מוקדמת


אי ספיקה שחלתית מוקדמת (אס"מ) מוגדרת כמנופאוזה לפני גיל 40. הפרעה הטרוגנית זו חלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40 וב-0.1 אחוז מהנשים הצעירות מגיל 30 וקשורה באטיולוגיות שונות: כרומוזומליות, גנטיות[1] , [2], [3], [4], [5], אנזימטיות[2], [6], [7], יאטרוגניות [2], [8], מטבוליות[2], [6], [7], וזיהומיות[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], . רק בפחות ממחצית מהמקרים ניתן לאבחן ולהגיע לסיבה[1], [2], [3]. אס"מ יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות. בשני העשורים האחרונים תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונאלי ומקצתם נמצאו קשורים לאס"מ. בהם הוצעו הגנים:FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3 וכן חלבונים קושרי דנ"א ופקטורי שיעתוק כגון: NOBOX, LHX8 וכן חלבונים קושרי רנ"א כ-NANOS‏[2], [3]. בחלק מהנשים עם אס"מ קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים השחלתיים על ידי המערכת האימונית ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים, דבר הקשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של מחלות אוטו-אימוניות בנשים אלו[1]. במקצת מהנשים, ניתן להשיג הריון על ידי שילוב אגוניסט ל-GnRH, גלוקוקורטיקוסטרואידים והשראת ביוץ על ידי מנות גבוהות יחסית של גונדוטרופינים[10]. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות מבוקרות[11].

סיבה יאטרוגנית לאס"מ, שחשיבותה עולה לאחרונה, היא טיפולים כימותרפיים ורדיותרפיים קודמים בנשים צעירות[8]. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים במחלות ממאירות בגיל הצעיר, לימפומות ולויקמיות, עד כ-90 אחוז ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי להקטין סיכון אס"מ בנשים אלו[8]. יתרה מזאת, בעקבות פרסום עדכני של —WHO, ארגון הבריאות העולמי, מחלת הסרטן תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני מחלות לב. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים יהיו ניצולים של סרטן קודם[12]. שילוב זה של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאס"מ הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים[8], [12]. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן תסבולנה מ-אס"מ עד גיל 40, לעומת אחוז אחד באוכלוסיה הכללית, לעומת כמחצית (80-20 אחוז) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת הפריון[8], [12].

הקשר הגנטי

מודלים טרנסגניים בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אס"מ[13]. עד כה, סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו במטרה להבין את המכניזם הגנטי-מולקולרי הגורם להרס זקיקים ואס"מ[13]. האופי ההטרוגני של אס"מ ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או אוטוזומים הקשורים לאס"מ[2], [3], [13]. מפאת קוצר היריעה והמקום לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו לאחרונה[2], [3],[13], [14]. נזכיר בקצרה את מקצתן:

תסמונת טרנר (45XO) וחוסרים בכרומוזום X

תסמונת טרנר היא המונוזומיה היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני תואר: קומה נמוכה, צוואר מעובה, פטמות מורחקות זו מזו ("חזה מגן - shield chest"), קוארקטציה של הוותין, ועוד, בנוסף על אס"מ. הסיבה הינה אי ספיקה האפלואידית של כרומוזום X היות ובתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה—X פעילים בביצית הלא בשלה[2], [3], [14]). לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי ("גונדות דיסגנטיות") כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (streak gonads) כבר בילדות. ברוב המקרים, אם כי לא בכולם[2], [3], [14]. החשיבות הקלינית של מומי לב וותין, היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת טרנר במקרי הריון שהושג על ידי תרומת ביציות, דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה.

בנשים עם מוזאיציזם, מונוזומיה X חלקית, מופיעה אס"מ גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר והמוזאיציזם[2], [3], [14]. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq (Xq27q28) , Xq כקשורים לאס"מ[2], [3], [14].

BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B

הגן FMRI הוא בעל חשיבות קלינית בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה -Xp27, והוא גורם לתסמונת ה—X השביר (FRAXA), כאשר הטרינוקלאוטיד CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 49-6 באופן נורמלי[2], [3], [14]. נשים עם קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות הן בסיכון יתר לאס"מ בשכיחות של 28-20 אחוז, לעומת 14 אחוז במקרי מוטאציה מלאה, >200 חזרות. בכ- 5-2 אחוזים מהנשים עם אס"מ בלתי מוסברת מוצאים קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות[3]. היות ו-15-13 אחוז מהנשים עם הקדם-מוטציה שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה—X השביר תסבולנה אס"מ, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אס"מ והפרעה בגן זה ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה הפרעת ה—X השביר.

הגאן POFIB ממוקם על Xq21 - מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאס"מ בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות למוטאציה R329Q באקסון 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות היו נורמליות[2], [14].

גאנים אוטוזומליים הקשורים לאס"מ

הרצפטור ל-(FSH (FSHR - בעכברים, פעילות הגן לרצפטור של FSH קריטי החל רק מתקופת הזקיק הפרה-אנטראלי ולא בהכרח קודם לכן[2], [14]. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית, וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לרצפטור של TOH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים מאשר בנשים עם אס"מ[2], [3], [15]. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים פרה-אנטראליים בעוד שנשים עם אס"מ בשל מוטאציה ברצפטור ל- FSH אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים (primary. בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספיציפית - Ala189Val אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד[2], [3], [14].

(Forkhead box L2 (FOXL2

מוטציות בגן זה FOXL2 גורמות לתסמונת בלפארופימוזיס, פטוזיס, אפיקנטוס אינברסוס (BPES) מסוג 1 או -2 בבני אדם[2], [3], [14]. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאס"מ בנשים[2]. חוסר בגן FOXL2 גורמת לביטויים של גנים הקשורים בדיפרנציאציה זכרית, כדוגמת, WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הפקטורים הסומאטיים FOXL2 ו-WNT4 גורם לתסמונת sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים כולל צינוריות סמיניפריים וספרמטוגוניה בגונדה בעלת קריוטיפ נקבי וכמובן אס"מ[2], [16].

FOXO3A

עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אס"מ[2], [3], [14]. גן זה FOXO3A הינו כנראה מדכא פיזיולוגי או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים היות ועכברים מהונדסים לחסר גן זה (knockout mice), עושים אקטיבציה מואצת ומוגזמת של הזקיקים, דבר הגורם לדלדול מהיר של הרזרבה וכניסה לאס"מ[2], [3], [14]. מוטאציות בגנים FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוז וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אס"מ[2].

PTEN ו-PI3K

הגן (PTEN (phosphatase and tensin הוא מדכא גידול (Tumor suppressor) ו-(PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase קשורים לאס"מ בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים הפרימורדיאליים[2], [17]. בנוסף, חסר סיסטמי של הגן PTEN גורם לתמותה וחסר מקומי ברחם גורם לסרטן רירית הרחם. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים הפרימורדיאליים, יש דלדול המאגר ואס"מ[2], [17], [18].

(Growth Differentiation Factor 9 (GDF9

גן זה, GDF9 , והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה—TGF-beta הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים פרימורדיאליים נחים, דהיינו שאינם פעילים ביולוגית ומעריכים שהם אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים והביצית ולתהליכים הקריטיים החלים בעקבות העברת אינפורמציה דו-סטרית זו[2], [18] הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאס"מ בנשים[2], [18].

NOBOX (Newborn Ovary Homeobox- Encoding Gene)

NOBOX מבוטא בזקיקים פרימורדיאליים וגם בזקיקים גדלים[2], [18]. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים איבוד מהיר ומואץ של זקיקים הגורם לדלדולם ולאטרופיה שחלתית תוך שבועיים[2], [18]. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים ספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים כדוגמת HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15‏[2], [18].

LHX8 ו-SOHLH

(8 LHX8 (LIM homeobox הוא מווסת שעתוק ספיציפי לביצית החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה[2]. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאס"מ זמן קצר לאחר לידתם עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אס"מ בנשים ממתין להוכחה[2], [18].

FIGLA

גן זה מבוטא בביציות מטאפאזה II גם במכרסמים וגם בנשים[2], [18], [19]. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה—Zona Pellucida‏[2], [18]. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאס"מ בנשים[2], [18], [19].

(OCT4 (POU5F1

גן זה, המבוטא בזקיקים פרימורדיאליים בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים הפרימורדיאליים ולרכישת קומפטנטיות מיוטית. [2], [18], [20], [21] הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק[2], [18], [20], [21].

DAZL ו-VASA

DAZL הוא חלבון קושר RNA שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאיבוד כל הביציות בתחילת המיוזה[2], [18]. הקשר עם אס"מ בנשים הוצע אך עדיין דורש הוכחה.

GPR3

חיוני לשמירת מצב ה—Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של AMP ציקלי[2], [18]. הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק[2], [18].

(NR6A1 (GCNF

רצפטור גרעיני "יתום" Orphan nuclear receptor, שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9 ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו באנדומטריום[2], [18]. תפקידו באנוש לא ברור עדיין.

(TAF4B (TAFII105

גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי הגרנולוזה על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP‏[2], [18]. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאס"מ אין לכך עדיין הוכחה[2], [18].

GATA4 ו-GATA6

אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה[2], [18].‏ GATA4 יכול לווסת ייצור הורמוני המין הסטרואידיים בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR ‏ (steroid Acute Regulatory Protein)‏[2], [18]. לא ברור תפקידם באס"מ.

GLP1

גן זה הינו חלבון דומה 7-GATA ומכאן שמו - 1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי גרנולוזה ומווסת שעתוק —2,20 GATA.

Galactosemia

הקשר בין גלקטוזמיה ואס"מ ידוע מזה 30 שנה ויותר6,7,20. המחלה נובעת מחוסר באנזים Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT) שהוא בעל תפקיד במטבוליזם הגלקטוז הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטאציות7,20. בנוסף להפרעות מוטוריות וקוגניטיביות סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאס"מ, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים שלו כגון galactitol 1-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה של גליקופרוטאינים וגליקוליפידים, עקה חימצונית ואפופטוזיס מואצת של הזקיקים השחלתיים7,20. עד לביטוי מלא של אס"מ ייתכן מצב זמני המוגדר

-Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו ייתכן הריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של גונדוטרופינים ולעתים נדירות אף הריון ספונטני. זהו מצב זמני המגיע כמעט תמיד לאס"מ, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון וטיפול הורמונלי תחליפי למניעת אוסטיאופורוזיס ויובש נרתיקי7,20.

אטיולוגיה אוטואימונית

מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאס"מ, המוכרות שבהן הן תירואידיטיס אוטואימונית ומחלת אדיסון1,4,10,20. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים '-1,4,10,20FSH. אס"מ אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת פולי-גלנדולרית כמו היפופאראתירואידיזם , היפואדרנליזם ופטרת העור והריריות1,4,10,20. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-50-30 אחוז ממקרי האס"מ1,4,20. הקשר בין חיסון עצמי ואס"מ תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) , יכולות לגרום לאס"מ1,4,20. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאס"מ1,4,20. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף הריונן1,4,20. לפיכך, כיום מתבססת האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאס"מ על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות כגון נוגדנים כנגד בלוטת התריס, TPO) או, (microsomal ab's נוגדנים כנגד גרעין ANA, נוגדנים כנגד הטוחה, לבלב, תאים פריאטליים, מיטוכונדריה, שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות 1,4,10,20 במאמר עדכני25 פורסם כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוז מהנשים עם אס"מ וב-26 אחוז מהנשים שעברו הפריה חוץ גופית, IVF-ET. בכ-10-2 אחוזים מנשים עם אס"מ ניתן למצוא נוגדנים כנגד הטוחות, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת הטוחות, בעוד שבאוכלוסיה הכללית אי ספיקת הטוחות נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000 1,4,10,20. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני הגונדוטרופינים יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי באס"מ, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של גלוקוקורטיקוסטרואידים במינונים שונים, אסטרוגנים או שילובי אסטרוגן-פרוגסטרון, כדוגמת גלולות למניעת הריון או תכשירים הורמונאליים כמו במנופאוזה, אגוניסטים ?-GnRH ושילובי הנייל יחד עם גונדוטרופינים (בדייכ במינונים גבוהים כנהוג במקרי "resistant ovary syndrome") במטרה להשרות ביוץ והריון בנשים עם אס"מ וכרומוזומים תקינים1,4,10,20. ההגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם הגונדוטרופינים האנדוגניים שהנם מוגברים (מנופאוזליים) אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת הגונדוטרופינים10,20. במטרה לשחרר הרצפטורים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגנים (שאינם פעילים) יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים 7-GnRH או (גלולות למניעת הריון) ובמקביל הגלוקוקורטיקואידים עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני ולאחר שחרור הרצפטורים לגונדוטרופינים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגניים , לתת גונדוטרופינים (FSH) חיצוניים, פעילים, במטרה לגרות הרצפטורים בשחלות10,20. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו1,4,10,11,20. במקרים בהם לא מושג הריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בנסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף 1,4,10,11,20. למרות זאת, בעבודה עדכנית26, מתואר כי 58 נשים עם אס"מ אידיופטית טופלו באגוניסט 7-GnRH וגונדוטרופינים עם גלוקוקורטיקואידים או אינבו. ביוץ הושג ב-20.7 אחוז מהנשים שקיבלו דקסהמטזון לעומת 10.3 אחוז בקבוצת האינבו (פלצבו) ושני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול בדקסהמטזון26.

אטיולוגיה זיהומית

ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי וירוס החזרת (Mumps) עלולה לגרום לאזואוספרמיה או אוליגוספרמיה קשה1,4,9,20. פחות ידוע כי וירוס זה עלול לפגוע גם בשחלות והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאס"מ1,4,9,20. בנשים עם אס"מ נמצאו נוגדנים כנגד וירוס החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסיה הכללית באופן מובהק1,4,9,20.

אטיולוגיה טוקסית

חומרים גונדוטוקסיים הגורמים לאס"מ הם בעיקר, כימותרפיה, (גורמי אלקילציה (alkylating agents, קרינה מייננת ועישון סיגריות4,20. למרות שרוב האוכלוסיה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאס"מ עולה פי 1.82 (1.03-3.23=CI) במעשנות20,27. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הינו הפעלת הגן BAX שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים20,28,29. מזהם סביבתי אחר, 4-vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הינו גונדוטוקסי גם הוא20,29,30. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך הקינאזה P13 בביציות, דבר העלול לגרום לאיבוד זקיקים מואץ ואס"מ20,29,30.


פגיעה שחלתית על ידי כימותרפיה ורדיותרפיה

כ-4 אחוזים ממיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארהייב בשנת 2007 היו בחולים צעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות 8,14,20,31,32. הסיכון של כל אשה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הינו 2 אחוזים8,14,20,31,32. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות, בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 90-70 אחוז מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מכשל שחלתי מוקדם (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי, כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות)33-8,14,20,31 לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים, הקפאת ביציות לא מופרות, הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו בלפרוסקופיה וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר גונדוטרופינים.

האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים8,14,20,34. Glode et al בדקו, בשנת 1981, במכרסמים את יעילות האגוניסטים ?-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי ציקלופוספאמיד. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימאטים מכילות ריכוזים נמוכים יותר של רצפטורים 7-LHRH בהשוואה למכרסמים ולכן לא ניתן להקיש שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו 20,378,14Ataya et al באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס לאחר שטופלו במשך שנה וחצי בציקלופוספמיד, במקביל או אינבו (פלצבו) במקום האגוניסט. הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65% בקבוצת הבקורת (כימותרפיה ופלצבו), ל-29 אחוז בקבוצת האגוניסט GnRH agonist וכימותרפיה, ואת האיבוד היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>20,37P.

במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת MOPP בשל מחלת הודגיקין, נמצא כי 83 אחוז מהבנים שטופלו בילדותם סבלו —Azoospermia בעוד שרק 13 אחוז מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית POF.

עבודה עדכנית יותר מלפני שנה, של sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה, בכך שמצאה שיעור של 8 אחוזים POF ב-2819 נשים שטופלו בילדותן, או

לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ^MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי לחקות —Milieu ההורמונלי הקדם פוברטאלי (Prepubertal) על ידי הזרקת אנאלוג <-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, מלפני התחלת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו במשך 6-4 חודשים. חיקוי —Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים אך לא בגברים כי באחרונים לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי, מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של האנאלוג 7-GnRH ארוך טווח 10-7 ימים לפני התחלת הכימותרפיה20,8,14. מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של האנאלוג 7-GnRH (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגיל 40-14, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות המטולוגיות (לימפומה, לויקמיה) סרטן השד או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני טיפול פעימתי בציקלופוספמיד, או כימותרפיה אחרת מקבוצת —Alkylating Agents ובמהלכו, עד ששה חודשים, במקרי Lupus Nephropathy או גלומרולונפריטיס אוטואימוני4,6,8,14-20,41. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארהייב, באיטליה, בארגנטינה, בציכיה, בספרד, בהולנד ובאוסטרליה 4,6,8,14-20,37,42. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול באנאלוג 7-GnRH, שימשו כקבוצת בקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוז בקבוצת הבקורת של חולות לימפומה מסוג הודגיקין לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול באנאלוג 7-GnRH, במטופלות שלנו, פרסמו לאחרונה מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתהייש והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול ב- באנאלוג 7-GnRH, היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הווסת, (Menorrhagia) באותן חולות שחוו תרומבוציטופניה משנית לכימותרפיה האגרסיבית. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הבקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל, ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת —Alkylating Agents, שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור —POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבלת ווסת באופן עצמוני, לפי רמות ההורמונים הגונדוטרופינים, אסטרוגן ופרוגסטרון, ואולטרהסאונד של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). הריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הבקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל צעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה, דהיינו, ייתכן והטיפול באנאלוג 7-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות בהשוואה לבקורת. במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מיידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל את כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דהסנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization) המונחת בבסיס ההגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מנסיוננו הפרהלימינרי בלמעלה מ-180 נשים שטופלו באנאלוג 7-GnRH לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין האנאלוג <-GnRH והתחלת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול באנאלוג 7-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס20,41,428,14. לאחרונה, פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים צעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו אנאלוג 7-GnRH לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את האנאלוג37-20,35. יתרה מזאת, מטה-אנאליזה עדכנית ממרץ השנה37 מוכיחה באופן מובהק כי מתן האנאלוג 7-GnRH במקביל לכימותרפיה מעלה ב-68 אחוז את הסיכוי למניעת אס"מ וב-65 אחוז את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה378,14-20,35.

תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות, בגיל 20-16 בקבוצת האנאלוג 7-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הבקורת שסבלו כולן POF. באופן דומה דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוז מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הבקורת, לעומת 10 אחוז בקבוצת הטיפול באנאלוג 7-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, ציכיה השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנאלוגים 7-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן stern ועמיתיה מאוסטרליה. RECCHIA ועמיתיו45, באיטליה וכן 46Del MASTRO ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מירבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו באנאלוג 7-GnRH לעומת קבוצות הבקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארהייב הציגו חזרת התפקוד השחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו באנאלוג 7-8,14,20,37 GnRH. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב באנאלוג 7-GnRH, ב-96-83 אחוז. יש כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים20,34- 37. בקרב האונקולוגים רווח חשש תיאורטי, שמא טיפול באנאלוג 7-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שעורי ההישרדות. עבודתם של RECCHIA ועמיתיו שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם אנאלוג 7-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוז ו-91 אחוז לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. לאחרונה, פורסמה בעיתון היוקרתי LANCET מטה-אנאליזה (Metaanalysis) של 16 עבודות שכללו 11,906 חולות, של שימוש באנאלוג 7-GnRH בנשים צעירות עם סרטן השד מסוג חיובי ל- 47,48PR-I ER. ממצאי מטהאנאליזה זאת ומטהאנאליזה נוספת מקבוצת —47,48Cochrane, הראו ששימוש באנאלוג 7-GnRH בנוסף לטמוקסיפן, כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוז ולהורדת התמותה במקרים בהם הייתה הישנות ב-15.1 אחוז. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התיאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל 0.03=1.8-26.7, P).) בדומה לתוצאותנו החיוביות באנאלוג 7-GnRH בחולות (LUPUS (SLE המקבלות ציקלופוספמיד פולסטילי, מצאו SOMERS ועמיתיה שמתן אנאלוג 7-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אס"מ8,14,20,42,43 שימוש באנטאגוניסט במקום באגוניסט 7-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש לעבור את —Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול- Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שאנטאגוניסט היה יעיל, במכרסמים, כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של ציקלופוספאמיד, Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים לכשעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוז את מספר הזקיקים הפרימורדיאליים בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת הריון במטופלות הפריה חוץ גופית, IVF, שהנן ירודות יותר בשימוש באנטאגוניסטים, בהשואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.

כיצד ניתן להסביר את אופן הפעולה של ^GnRH-a?

תמונה 1: מתן אגוניסט ^GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים 1-FSH מלשחרר פקטורי גדילה שונים כגון (BMPs, Activin, Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקיני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנייל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.

בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט 7-GnRH למניעת אס"מ, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:

  • חיקוי המערך ההורמונאלי הפרה-פוברטאלי8,14,20,42,43. אמנם, שיעור האס"מ בילדות ששרדו סרטן בילדות הינו 8 אחוזים40,41, בדומה לשיעור אס"מ בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-50-40 אחוז באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה8,14,20,42,43. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים, התלויים ב- FSH, מלשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקיני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה,8,14,20,49 (תמונה מסי 1) .
  • אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה. אכן, IMAI ועמיתיו מצאו שאגוניסט 7-GnRH מנע in-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה39.
  • הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת האסטרוגן ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה8,14,20.
  • אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (SIP), המונעת אפופטוזיס בשחלה8,14,20.
  • הגנה אפשרית על תא גזע גרמינטיבי, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה8,14,20. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התיאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים וברזרבה השחלתית. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתיאוריה זו. נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט 7-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן8,14,20. לאחר כ- 12-6 חודשים ירדו רמות —FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים8,14,20. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים הפרימורדיאליים (או תאי גזע פרימורדיאליים) החלו להבשיל בהדרגה - תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ואינהיבין על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה8,14,20. דבר זה, כמובן, דורש הוכחה. יצויין רק, כי לאחרונה הופתעה הקהילה המדעית מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים - דבר, שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם52. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי השתלות מח עצם וכימותרפיה אגרסיבית, תוך מתן מקביל של אגוניסט 7-14,20,50 GnRH

סיכום

העניין במניעת אס"מ והטיפול בהשגת הריונות בנשים צעירות אלו, תופש מקום מרכזי בקהיליה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן אינטנסיבי למצוא פתרון הולם20 . שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת מימדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. לאחרונה פורסם, כי מדת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה20, אלא גם בפולימורפיזם של האנזימים המפרקים תרופות - Drug-Metabolizing Enzyme Polymorphisms51. עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות - הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל- GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי37,42,43,50-8,14,20,35.


13. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.

14. Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.

17. Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003). 18. Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007). 19. Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008). 20. Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009). 21. Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008). 22. Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008). 23. Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007). 24. Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008). 25. Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90. 26. Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9. 27. Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30. 28. Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60. 29. Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9. 30. Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40. 31. American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005. 32. Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178 33. Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72. 34. Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61. 35. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7. 36. Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009. 37. Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9. 38. Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372. 39. Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106. 40. Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94. 41. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6. 42. Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28. 43. Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54. 44. Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42. 45. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23. 46. Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006. 47. Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23. 48. Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562. 49. Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006) 50. Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346. 51. Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print] 52. Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.
  2. ↑ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2.32 2.33 2.34 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.42 2.43 2.44 2.45 Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.
  3. ↑ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.
  4. ↑ 4.0 4.1 Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005
  5. ↑ 5.0 5.1 Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.
  8. ↑ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.
  9. ↑ Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659
  10. ↑ Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.
  11. ↑ Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.
  12. ↑ 12.0 12.1 12.2 Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 13.3 Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).
  14. ↑ 14.00 14.01 14.02 14.03 14.04 14.05 14.06 14.07 14.08 14.09 14.10 14.11 Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).
  15. ↑ Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).
  16. ↑ Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).
  17. ↑ 17.0 17.1 Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).
  18. ↑ 18.00 18.01 18.02 18.03 18.04 18.05 18.06 18.07 18.08 18.09 18.10 18.11 18.12 18.13 18.14 18.15 18.16 18.17 18.18 18.19 Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).
  19. ↑ 19.0 19.1 Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).
  20. ↑ 20.0 20.1 Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).
  21. ↑ 21.0 21.1 Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ"ח זאב בלומנפלד, הפקולטה לרפואה, הטכניון והקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה