כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק החולה הקרדיאלי והפעילות המינית בעידן מעכבי PDE5 - נייר עמדה - PDE5 inhibitors - sexual activity in cardiac patients
 | |
|---|---|
| החולה הקרדיאלי והפעילות המינית בעידן מעכבי phosphodiesterase type 5) PDE5) | |
| האיגוד המפרסם | האיגוד הקרדיולוגי בישראל |
| תאריך פרסום | אפריל 2016 |
| יוצר הערך | פרופ' מיכאל שכטר ד״ר בועז צור פרופ' דן צבעוני פרופ' דוד חסדאי ד״ר יעקב קליין פרופ' יוסי שמש |
| ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים. | |
הקדמה
הפרעה בתפקוד המיני (Erectile Dysfunction, ED) היא שכיחה ופוגעת בקרוב ל 40% מגברים מעל לגיל 40 שנה ועולה בשכיחות עם הגיל. ל-ED ומחלות לב גורמי סיכון דומים הכוללים גיל, היפרכולסטרולמיה, יתר לחץ דם (יל״ד), עמידות לאינסולין, סכרת, עישון, השמנה ותסמונת מטבולית, חוסר פעילות גופנית ודיכאון. ED שכיח בחולים עם מחלות כלי דם כגון חולים במחלת לב כלילית, צרברווסקולרית ומחלת כלי דם היקפית PAD (peripheral arterial disease).
ED הוא גורם סיכון להופעה של אירוע וסקולרי בחולה ללא מחלה וסקולרית ידועה[1], [2].
מלבד טיפול בגורמי סיכון ושינוי אורחות חיים, הגישה הטיפולית בחולים עם ED בתחילת המאה ה-21 כוללת שימוש בתכשירים מהקבוצה של מעכבי PDE5 (5 phosphodiesterase type) הניתנים לפי דרישה או על בסיס יומי קבוע.
פיזיולוגיה של זיקפה
הזיקפה כוללת הרפיה סינוסאודלית, הרחבת ארטריולות ולחץ של ורידים בפין. כיוון שהפין הוא איבר וסקולרי עשיר, זיקפה של הפין הוא תהליך פיזיולוגי וסקולרי. האנדותל של כלי הדם בפין משחק תפקיד חשוב האחראי לשינוי הטונוס הווסקולרי וזרימת הדם לפין בתגובה לגירוי הומורלי, עיצבי ומכני. תאי האנדותל המצפים את כלי הדם בפין והסינוסואידים בריקמה הקברנוזית משפיעים על תאי השריר החלק הסמוכים, דרך שיחרור גורמים מרפים (כגון NO, פרוסטגלנדין C ,E2־type natriuretic peptide) וחומרים ואזוקונסטריקטורים (כגון אנדותלין-I ואנגיוטנסין־II). למערכת ה-NO תפקיד חיוני באינדוקציה התקינה ובשמירה על הזיקפה. הרפיית השרירים החלקים בריקמה הקברנוזית התלויה ב-NO מובילה ללחץ בוורידים הקטנים, חסימה של החזרה הוורידית הגורמת לזיקפה עצמה.
ED מוגדרת כחוסר יכולת להתחיל או לשמור על זיקפה של הפין לשמירה על ביצוע מיני משביע רצון. ניתן לחלק את ED לסיבות אורגנית בעיקר, סיבות פסיכולוגיות או סיבות משולבות. סיבות אורגניות הן לרוב על רקע וסקולרי, הומורלי או נאורוגני. ED כתוצאה מסיבות אורגניות מתחילה לרוב בהדרגה, מהלך קבוע, ולעיתים מלווה גם במרכיב פסיכולוגי. הסיבה השכיחה ביותר ל-ED אורגני היא רקע וסקולרי. בד״כ כאשר מתלווה מחלה וסקולרית, גיל מתקדם, נוכחות של גורמי סיכון למחלת לב כלילית והפרעות מטבוליות מעלות את הסבירות לאטיולוגיה וסקולרית ל-ED. מצב לאחר פרוסטטקטומיה הוא גורם שכיח ל-ED אורגני.
ED פסיכוגני הוא לרוב אקוטי, האטיולוגיה היא מולטיפקטוריאלית והמרכיבים יכולים להיות הפרעות נפשיות (בעיקר דיכאון), בעיות בין אישיות עם בת/בן הזוג או תפיסה מוטעית לגבי פעילות מינית נורמלית.
ED - endothelial dysfunction
לא כל ED נובעים מהפרעה באנדותל. דליפה של קורפוס ונוזוס, מצב לאחר פרוסטטקטומיה, מצבים אורולוגים ופסיכולוגים שונים מהווים חלק לא מבוטל באטיולוגיה של ED. אולם לרוב ה-ED מקורה בהפרעה באנדותל ובשיחרור/זמינות של NO, כולל דלקת תת־קלינית וחוסר בטסטוסטרון שמוביל ליצירת רובד טרשתי. ^vasculogenic ED תאי האנדותל המצפים את המערכת העורקית בפין ובקורפוס קברנוזוס מפרישים פחות NO, ולכן האיזואנזימים של PDE5 מפרקים מהר יותר את ה-cGMP ולכן מקצרים את משך הואזודילטציה המשפיעה לרעה על התחלה והימשכות הזיקפה.
לדלקת תפקיד חשוב הן ב-ED והן בפגיעה בתפקוד כלי הדם העורקים הסיסטמים. ההפרעה בתפקוד האנדותל תורמת להתפתחות רובדים טרשתיים בכלי הדם בפין ובהיקף הגוף באמצעות גירוי דלקתי בתוך כלי הדם ובאמצעות יצירה מוגברת של ציטוקינים ומולקולות הצמדה. נמצא שלטסטוסטרון חשיבות בשמירה על התפקוד הארטריאלי. מתברר שטסטוסטרון אחראי לשמירה על רמת האנזים NO synthase בפין וירידה ברמת הטסטוסטרון מחמירה את ההפרעה בתפקוד האנדותל.
פרמקולוגיה של מעכבי PDE5
שמירה על הטונוס הוסקולרי, ואזודילטציה סיסטמית וזרימת הדם נמצאים תחת בקרה של ה-NO הנוצר בתאי האנדותל בכלי הדם הסיסטמיים. ה-NO עובר בדיפוזיה לתאי השריר החלק ומגביר יצירת cGMP, מחיש יצירת NO, משרה הרפיית השריר החלק וגורם לוואזודילטציה סיסטמית. לאור העובדה ש-cGMP מתפרק ע״י האנזים PDE5, העיכוב שלו ע״י מעכבי PDE5 גורם להעלאת הריכוז התאי של cGMP ועליה במשך פעולתו.
4 תכשירים מעכבי PDE5 אושרו לשימוש ע״י ה-FDA, ספיגתם מהירה לאחר נטילה פומית והם יעילים תוך 30 דקות מנטילתם. המבנה הכימי של Viagra, Pfyzer) sildenafil) ושל vardenafil (Levitra, Bayer) דומה מאוד, מחצית החיים שלהם כ 4 שעות והשפעתם פגה כעבור 24 שעות.
Stendra;Spedra,Vivus,Inc) Avanafil), שלא נמצא בישראל עדיין, מייצג דור שני של מעכבי PDE5, מהיר ביותר, אפקטיבי תוך כ-15-30 דקות, שיא הריכוז שלו בדם 45-30 דקות, מחצית חיים 3 שעות ומשפיע עד 6 שעות מקסימום. לעומתם המבנה הכימי של Cialis, Lilly) tadalafil) שונה, מחצית החיים ארוכה יותר (בערך 17.5 שעות) ומשך השפעתו פגה אחרי 48 שעות.
שימוש במעכבי האנזים PDE5 בחולים עם ED ומחלת לב המקבלים ניטרטים, שגם הם משחררים NO, עלול להביא לואזודילטציה משמעותית ולירידת לחץ הדם. בנוסף תתכן תגובה עם תרופות אחרות שנוטלים חולי הלב כגון תרופות ליל״ד, לאי ספיקת לב ולסכרת. לכן הרופא המטפל חייב לדעת על התרופות שנוטל החולה והאם קיימת אינטראקציה לפני שממליץ על השימוש במעכבי האנזים PDE5.
כל התכשירים בקבוצה של מעכבי PDE5 יעילים בשיפור ED מאטיולוגיה אורגנית, פסיכוגנית ומשולבת. הם מהווים קוו ראשון בטיפול בחולים עם ED על רקע אורגני אלא אם קיימת התווית נגד. היעילות והבטיחות של מעכבי PDE5 בטיפול ב-ED בחולים במחלת לב כלילית ובחולים עם גורמי סיכון למחלת לב כלילית הוכחה במחקרים רנדומלים סמוי כפילות. יעילות התכשירים ובטיחותם אף הוכחה בחולים עם ED ויל״ד, דיסליפידמיה, סכרת ובנוכחות של מחלת לב כלילית. פעילות 3 התכשירים דומה בשיפור ED. חולי סכרת מהווים את אחת מקבוצות החולים הקשה ביותר לטיפול.
תופעות לוואי למעכבי PDE5
תופעות הלוואי תלויות במינון, בד״כ הן קלות באופיין ובעלות משך זמן קצר יחסית. במחקרים מול אינבו שיעור הפסקת הטיפול בשל תופעות לוואי היו דומות (2% ב-sildenafil לעומת 2.3% באינבו). תופעת לוואי שכיחה ביותר - סומק בפנים וכאבי ראש . tadalafil יכול לגרום למיאלגיה ולכאבים במקומות שונים בגוף. במספר מקרים תואר priapism כתוצאה ממתן מעכבי PDE5. ב-3-11% ממשתמשי מעכבי PDE5 תוארו הפרעות זמניות וחולפות בראיה. תיתכן, בעיקר בשימוש ב sildenafil, הפרעה חולפת בשמיעה.
לא נמצאה עליה בשכיחות של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או מוות קרדיווסקולרי בשימוש ב-3 התכשירים מעכבי ה-PDE5[3]. השימוש בתכשירים אלה אינו מחמיר איסכמיה או סבילות למאמץ בחולים עם מחלת לב כלילית. יתר על כן, הפרופיל הבטיחותי של sildenafil בגברים עם ED וסכרת, יל״ד, או מחלות קרדיווסקולריות דומה לזה של גברים עם ED ללא מצבים נלווים אלה. הפרופיל הבטיחותי של sildenafil לא נבחן בגברים מייד לאחר שבץ מוחי או אוטם שריר הלב ולכן במצבים אלה קיימת הוריית נגד לשימוש בתרופות השונות.
האינטראקציה עם תרופות קרדיווסקולריות הן מינימליות, פרט לניטרטים ול-NO DONORS אחרים, שעלולים לגרום לואזודילטציה קשה ולירידת לחץ דם. יש לשקול הפסקת טיפול בניטרטים כאשר מבקשים לתת מעכבי PDE5. יש להנחות את החולה שבכל טיפול עם מעכבי PDE5 אין ליטול ניטרטים לפחות עד 24 שעות ממועד נטילת מעכבי PDE5. בחולים הנוטלים תכשירים חוסמי רצפטורי α יש להתחיל במינון נמוך של חוסמי PDE5.
לא דווח על השפעה ישירה של מעכבי PDE5 על הרפולריזציה (QT interval or dispersion). אולם יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם Congenital QT prolongation, חולים הנוטלים תכשירים אנטיאריטמיים מקבוצה Ia, III ובחולי אי ספיקת לב.
במטה־אנליזה של 67 מחקרים סמוי כפילות עם sildenafil מול אינבו (מעל 50,000 גברים) שניתן במינון מעל 50 או 00ו מ״ג ובגילאים 65 ומעלה ו- 75 שנה ומעלה, נמצא ש-sildenafil בטוח לעומת אינבו, וכן לא נמצא קשר בין שימוש ב-sildenafil לאירועים קרדיווסקולרים ולתמותה.
השפעות של מעכבי PDE5 על מערכת קרדיווסקולרית
ההתוויה היחידה כיום למעכבי PDE5 פרט ל- ED זה idiopathic pulmonary hypertension (PAH for sildenafil and tadalafil), אולם למעכבי PDE5 יש פוטנציאל טיפולי במצבים אחרים כגון מחלת לב כלילית ואי ספיקת לב עם כישלון החדר השמאלי. למעכבי PDE5 תכונות פליאוטרופיות הכוללות ואזודילטציה סיסטמית וריאתית, העלאת כושר ההתכווצות של שריר הלב, הפחתת הקשיחות של כלי דם גדולים, שיפור תפקוד האנדותל, הפחתת אפופטוזיס והיפרטרופיה דרך מנגנונים המערבים את ה-cGMP, protein kinase G, p ,NO־kinase inhibition. עדיין אין מידע האם טיפול במעכבי PDE5 ב-ED ישפר גם את הסיכון למחלת לב כלילית.
ED מזהה גברים בסיכון לאירועי לב
ED מנבא עצמאית אירועים קרדיווסקולרים. במטה־אנליזה שכללה 14 מחקרים פרוספקטיבים [4] עם 92,757 גברים ומעקב ממוצע של 6.1 שנים, נמצא ש-ED העלה באופן עצמאי ומשמעותי את הסכנה לאירועי לב, תמותה קרדיווסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה כוללת ב- 44%, 19%, 62%, 39% ו- 25% בהתאמה. יכולת הניבוי הזו קיימת גם כאשר בודקים גברים החולים במחלת לב: נוכחות ED היתה קשורה בעליה בתמותה הכוללת ב-90%. יכולת הניבוי של ED גבוהה יותר בגברים צעירים למרות העובדה ששכיחות ה-ED עולה עם הגיל, כנראה בשל זיהוי קבוצת חולים עם מחלה וסקולרית מוקדמת ואגרסיבית. אין תשובה לשאלה האם התוספת של ED משפרת את יכולה הניבוי של מדד SCORED או FRAMINGHAM לאירועים קרדיווסקולרים ולכך הנתונים מוגבלים.
למרות שה-Third Princeton Consensus Panel[2] ממליץ להשתמש ב-FRS (Framigham Risk Scores) להערכת דרגת הסיכון הקרדיווסקולרי בחולים עם ED, עצם הנוכחות של ED, בעיקר אצל גברים בגילאים 30-60 שנה צריכה להגביר ערנות הרופא המטפל לאפשרות של עלית הסיכון הקרדיווסקולרי, עצמאית ל-FRS.
השימוש במעכבי PDE5 בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית
יתר לחץ דם (יל״ד). ED שכיח לפחות פי 2 בחולים עם יל״ד מאשר בחולים ללא יל״ד. מעכבי PDE5 יעילים בטיפול ב-ED הסובלים מיל״ד. עם זאת התחלת טיפול במעכבי PDE5 מחייב איזון לחץ הדם אצל החולה לפני התחלת הטיפול במעכבי PDE5, ואין לתת טיפול במעכבי PDE5 בחולי יל״ד לא מאוזן, יל״ד מליגני או מואץ [2], [5].
במחלת לב כלילית. ED שכיח בחולים במחלת לב כלילית. השימוש במעכבי PDE5 שכיח בקבוצת חולים זו שכן מדובר בתכשירים יעילים הנסבלים היטב. קיימת תגובה טובה ל-sildenafil בחולים במחלת לב כלילית הנוטלים חוסמי ביטא, חוסמי אנזים המהפך וחוסמי סידן. כל 3 התכשירים בקבוצה של חוסמי PDE5 לא מעלים את הסכנה של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי או מוות קרדיווסקולרי בחולי לב הנוטלים אותם. בנוסף תכשירים אלה גם לא מעוררים איסכמיה או מחמירים יכולת הליכה במבחני מאמץ. גם בחולים עם מחלת לב טרשתית קשה, sildenafil משפר את ה-coronary flow reserve בכלי דם כליליים המוצרים במידה קשה[6].
במהלך פעילות מינית קצב הלב מואץ ולחץ דם עולה. "עומס העבודה" במהלך קיום יחסי מין בין בני זוג ותיקים, כאשר הגבר למעלה, הוא 3.3-3.4 METs, עומס דומה לפעילויות יומיות כגון הליכה במישור או עם עליה קלה הדורשת 3-5METs, עליה במדרגות 6-8METs, עבודות בית קלות 2-4METs, עבודות בית קשות 3-6METs (ריצה דורשת 7-14METs).
Gazzaruso וחב' הראו נטייה לירידה בתמותה ותחלואה קרדיווסקולרית במטופלים סוכרתיים עם איסכמיה שקטה אשר טופלו ב-PDE5 ל-ED. Frantzen וחב' הראו כי במטופלים ב-sildenafil עם ED בהשוואה לבריאים, חלה ירידה בסיכון יחסי לתמותה ותחלואה קרדיו-וסקולרית מ-1.7 ל-1.1 במעקב של שנתיים.
הערכה וניהול של סיכון קרדיו וסקולרי בחולים עם ED ועם CVD
בהתאם Third Princeton Consensus Panel[2] מומלץ להעריך את סיכון הקרדיו-וסקולרי הקשור לפעילות מינית במטופלים עם ED ומחלה קרדיווסקורית. הסיכון מתייחס לתמותה או תחלואה תוך כדי או זמן קצר לאחר פעילות מינית.
מומלץ לבצע ריבוד סיכונים לשלוש רמות: נמוך, בינוני וגבוה. מטופלים בעלי סיכון בינוני יש לשלוח למבחן מאמץ לא פולשני המסייע לריבוד מחדש של מטופלים בקבוצה זו לסיכון נמוך או גבוה בהתאם לתוצאות מבחן המאמץ. רוב המטופלים בסיכון נמוך יכולים להתחיל או לחדש פעילות מינית וטיפול ב-ED ללא צורך בהערכה נוספת לגורמי סיכון קרדיו וסקולרים אחרים. מרבית חולי הלב היציבים שייכים לקבוצה זו.
בחולים עם סיכון מוגבר למחלת לב כלילית, יש לדחות את התחלת העיבוד והטיפול בהפרעות בתפקוד המיני עד לתיקון הבעיה הקרדיאלית והתיצבותה. כך, למרות הפרופיל הבטיחותי הטוב של מעכבי PDE5, אין לתת מעכבי PGE5 לחולים עם תעוקת חזה בלתי יציבה, בשבועיים הראשונים לאחר אוטם שריר הלב ובחולים עם הפרעות קצב מסכנות חיים. בנוסף, לפי המלצות של ה- Third Princeton Consensus Panel, חולים עם תעוקת חזה קלה ויציבה וחולים עם אוטם ישן בשריר הלב (2 עד 6-8 שבועות) מוגדרים כחולים בעלי "סיכון בינוני" וצריכים עיבוד קריאלי נוסף (כגון מבחן מאמץ) ואז יעברו קלסיפיקציה חוזרת לבעלי סיכון נמוך או גבוה לפני טיפול ל ED. השימוש בתרופות מותר בחולים עם מבחן מאמץ חיובי במידה קלה.
גם וועדת מומחים של AHA/ACC שדנה בשנת 1999 בשימוש של sildenafil בחולים קרדיווסקולרים המליצה על ביצוע מבחן מאמץ לא פולשני לפני המלצה על מעכבי PDE5 בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית כדי לסייע לרופא בטיפול המתאים [4]. להלן הפרופילים הקלאסים של מטופלים ברבדים השונים של סיכון קרדיו וסקולרי:
מטופל בסיכון נמוך
הערות שוליים
- ↑ Raheem OA, Su JJ, Wilson JR, Hsieh TC: The Association of Erectile Dysfunction and Cardiovascular Disease: A Systematic Critical Review. Am J Mens Health 2016.
- ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J, Carson CC, Cunningham GR, Ganz P, Goldstein I et al: The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc 2012, 87(8):766-778.
- ↑ Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P: Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract 2010, 64(2):240-255.
- ↑ Vlachopoulos CV, Terentes-Printzios DG, Ioakeimidis NK, Aznaouridis KA, Stefanadis CI: Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013, 6(1):99-109.
- ↑ Melvin DC, Adolph MH, Ralph GB, Peter GC, Sanjay K, Richard OR, Jr, Randall MZ: ACC/AHA Expert Consensus Document: Use of sildenafil in patients with cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology 1999, 33:273-282.
- ↑ Howard C. Herrmann GH, Bruce D. K Llughertz, AND Paul D. Mahoney.: Hemmodinamic EffectsS of SIikdenafil in Men With Severe Coronary Artery Disease. New England Journal of Medicine 2000, 342(22):1622-1626.