ריוסיגואט - טיפול ביתר לחץ דם ריאתי טרומבואמבולי - Riociguat - chronic thromboembolic pulmonary hypertension therapy

ריוסיגואט (שם מסחרי אדמפאס) היא תרופה המיוצרת על ידי חברת באייר לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי. ריוסיגואט הוא הנציג הראשון בקבוצת תרופות חדשנית הנקראת משפעלי האנזים גואנילאט ציקלאז ( (sGC stimulatorsו פועל על ידי הרחבת עורקי הריאות (כלי הדם המקשרים בין הלב לריאות). הרחבת עורקי הריאות מקלה על הלב לשאוב דם דרך הריאות.^1,2

יעילות ובטיחות הטיפול בריוסיגואט נבדקו במחקרים קליניים לטיפול במספר סוגים של יתר לחץ דם ריאתי¹:

1. יתר לחץ דם ריאתי משני לאירועים קרישים תסחיפים כרוניים- CTEPH (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension)
2. יתר לחץ דם ריאתי עורקי- PAH

ריוסיגואט היא התרופה  הפומית היחידה המאושרת לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי טרומבואמבולי.

אופן הפעולה של ריוסיגואט¹

ריוסיגואט פועל בשני אופנים:

1. מעורר ישיר של sGC   ללא תלות ב NO (חנקן חמצני- חומר הנמצא בריאות)
2. פועל בשיתוף עם NO המועט הקיים בריאות להפחתת הצמדת טסיות, הפחתת שגשוג תאי שריר חלק ולהרחבת כלי הדם הריאתיים.

NO מיוצר על ידי האנזים: Endothelial NO synthetize – eNOS, רמתו של אנזים זה נמוכה בקרב חולי יתר לחץ דם ריאתי. כתוצאה מכך, בקבוצת מאובחנים זו, רמות ה- NO מופחתות וכך גם היכולת להרחיב את כלי הדם הריאתיים.

NO, פועל על השריר החלק המקיף את כלי הדם הריאתיים וגורם להרחבת כלי דם אלו במספר דרכים:

1. NO נקשר לאנזים גואנילט ציקלאז sGC ומזרז את יצירת גואנוזין מונופוספאט ציקלי, cGMP הגורם להרחבת כלי דם.
2. NO  משפיע גם על שני גורמי מפתח בפתוגנזה (מחולל המחלה) של יתר לחץ דם ריאתי:
   1. מפחית שגשוג של תאי שריר חלק הנמצאים סביב כלי הדם הריאתיים
   2. מעכב הצמדות טסיות

התוויות לטיפול בריוסיגואט²

יתר לחץ דם ריאתי הוא מצב בו כלי הדם בריאות הופכים צרים, דבר המקשה על הלב לשאוב דם דרכם. כתוצאה מכך עולה לחץ הדם בכלי דם אלו. בגלל שבמצב זה על הלב לעבוד קשה מהרגיל, אנשים עם יתר לחץ דם ריאתי חשים עייפים, מסוחררים וקצרי נשימה.

על ידי הרחבת העורקים המוצרים בריאות, ריוסיגואט מוביל לשיפור היכולת לבצע פעילות גופנית.

ריוסיגואט מיועד לטיפול במבוגרים באחד משני הסוגים הבאים של יתר לחץ דם ריאתי:  

1. יתר לחץ דם ריאתי משני לאירועים תסחיפים קרישים: CTEPH Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension במצב זה קריש דם חוסם או מצר את כלי הדם בריאות. ניתן לטפל בריוסיגואט כאשר לא ניתן לעבור ניתוח או במקרה שלחץ הדם הריאתי חזר/ נותר ללא שינוי לאחר הניתוח.
2. יתר לחץ דם ריאתי עורקי ראשוני, תורשתי או שניוני למחלות רקמות חיבור ביתר לחץ דם ריאתי עורקי דפנות כלי הדם מתעבות וכלי הדם הופכים צרים

דרך המתן בתחילת הטיפול- טיטרציה^2,3

המינון ואופן הטיפול יותאמו לכל מטופל באופן אישי על ידי רופא מומחה בתחום יתר לחץ דם ריאתי.

המינון המקובל בדרך כלל הוא:

להתחיל עם טבליה אחת במינון של 1 מ"ג, שלוש פעמים ביום למשך שבועיים. את הטבליות יש ליטול שלוש פעמים ביום בהפרש של 6-8 שעות בין מנה למנה. הרופא יעלה את המינון כל שבועיים עד מנה מרבית של 2.5 מ"ג, שלוש פעמים ביום – מנה יומית מרבית של 7.5 מ"ג.

במקרה של תופעות לוואי או לחץ דם נמוך מאוד, הרופא ירשום ריוסיגואט במינון הגבוה ביותר המתאים למטופל. לחלק מהחולים מנות נמוכות, שלוש פעמים ביום יכולות להספיק.

בשבועות הראשונים של הטיפול הרופא יבצע מדידות לחץ דם בפרקי זמן קבועים. מדידות לחץ הדם בתחילת הטיפול יסייעו לרופא לוודא שהמטופל מקבל את המינון המתאים לו.

במחקרים הקליניים שהתבצעו עם ריוסיגואט המינון הועלה בכל שבועיים ב 0.5 מ"ג, שלוש פעמים ביום בתנאי שלחץ הדם הסיסטולי היה גבוה מ 95 מ"מ כספית ובתנאי שהמטופל לא חש סימנים או סימפטומים של לחץ דם נמוך.

אם לחץ הדם נמוך מ 95 מ"מ כספית יש להמשיך עם המינון הקיים בתנאי שהמטופל לא חש סימנים או סימפטומים של לחץ דם נמוך.

אם בשלב כלשהו במהלך הטיטרציה לחץ הדם הסיסטולי נמוך מ 95 מ"מ כספית ובנוסף המטופל חש סימנים או סימפטומים של לחץ דם נמוך יש להפחית את המינון ב 0.5 מ"ג שלוש פעמים ביום.

התוויות נגד הטיפול בריוסיגואט²

אין ליטול ריוסיגואט אם:

1. המטופלת בהריון, מאחר והשימוש בתרופה זו עלול להזיק לעובר. אם המטופלת היא אישה בגיל הפוריות העשויה להרות יש לבצע בדיקת הריון לפני תחילת הטיפול בריוסיגואט ובאופן שגרתי כל חודש במהלך נטילת התרופה וכן חודש לאחר סיום הטיפול. יש לוודא תוצאה שלילית בכל בדיקת הריון. המטופלת חייבת להשתמש באמצעי מהימן למניעת הריון במהלך השימוש בריוסיגואט, וכן חודש אחד נוסף לאחר סיום הטיפול.
2. המטופל רגיש (אלרגי) לריוסיגואט או לכל אחד מהמרכיבים הנוספים אשר מכילה התרופה.
3. המטופל נוטל תרופות מסוימות לטיפול ביתר לחץ- דם עורקי ריאתי (PAH) או תרופות לטיפול באין-אונות הנקראות מעכבי פוספודיאסטראז- 5  PDE-5))  כמו: סילדנאפיל, טאדאלאפיל, וארדנאפיל.
4. המטופל סובל מבעיות חמורות בכבד (כשל כבדי חמור, Child Pugh C).
5. המטופל נוטל תרופות לטיפול ביתר לחץ-דם, בכאבים בחזה או במחלת לב הנקראות ניטרטים או תורמי תחמוצת חנקן (ניטריק אוקסיד) בכל צורה שהיא כגון אמיל ניטריט.
6. המטופל סובל מלחץ דם נמוך לפני תחילת הטיפול בתרופה (לחץ –דם סיסטולי [לחץ השיא בזמן התכווצות חדרי הלב] מתחת ל- 95 מ"מ כספית).

פיתוח קליני

ריוסיגואט, כמעורר האנזים sGC פותח כמרחיב כלי דם שאינו תלוי ב NO לשם פעולתו. מספר מחקרים קליניים בדקו את יעילות ובטיחות ריוסיגואט בתחומים שונים.

מחקרי הפאזה השלישית עם ריוסיגואט הם רב מרכזיים. התכנית כללה מחקרים גדולים, אקראיים, כפולי סמיות ומבוקרי פלצבו (CHEST-1, PATENT-1)  וכן מחקרי המשך למחקרים אלו (CHEST-2, PATENT-2).¹

בקרב חולי  CTEPH שאינם מתאימים לניתוח או שהמחלה חזרה לאחר הניתוח: מחקר ה CHEST הראה כי לאחר 16 שבועות טיפול, ריוסיגואט שיפר משמעותית את התנגודת הריאתית ואת יכולת המטופלים לבצע פעילות גופנית.⁸  מחקר ה CHEST-2 הראה כי השיפור במרחק ההליכה וההשתייכות לקבוצה התפקודית נשמר כעבור שנת טיפול בריוסיגואט כמו במחקר ה CHEST.⁹   מחקר ההמשך הראה כי לאחר שנתיים טיפול בריוסיגואט ההישרדות היא 93% וכי יש קשר ישיר בין מרחק הליכה במשך שש דקות (6MWD), בין מדדים המצביעים על תפקוד הלב הימני ובין הישרדות. הטיפול בריוסיגואט נסבל היטב בקרב המטופלים ללא סימנים לתופעות לוואי חדשות.¹⁰

בקרב חולי יתר לחץ דם ריאתי עורקי: מחקר ה PATENT הראה כי לאחר 12 שבועות, ריוסיגואט שיפר משמעותית את היכולת לבצע פעילות גופנית, את התנגודת הריאתית, את ההשתייכות לקבוצה תפקודית, את הזמן להחמרה קלינית ואת מדד קוצר הנשימה.⁴ במחקר ה   PATENT-1ארוך הטווח שנמשך שנה נמצא כי הטיפול בריוסיגואט נסבל היטב והוביל לשיפור מתמשך ביכולת לבצע פעילות גופנית וביכולת התפקודית. ⁵ מחקר ההמשך הראה כי לאחר טיפול של שנתיים, ריוסיגואט הוביל לשיפור מתמשך במרחק הליכה, בהשתייכות לקבוצה תפקודית ובמדדים המצביעים על תפקוד לב ימין. כמו כן נצפה קשר משמעותי בין מרחק הליכה, ערכי BNP, והשתייכות לקבוצה תפקודית לבין הישרדות. ריוסיגואט נסבל היטב בקרב משתתפי המחקר.⁶  

ריוסיגואט לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי שניוני למחלות רקמות חיבור: במחקרי ה PATENT נמצא כי בקרב מטופלים אלו, ריוסיגואט הוביל לשיפור מרחק ההליכה, השתייכות לקבוצה תפקודית, תנגודת ריאתית ואינדקס קרדיאלי. השיפור במרחק ההליכה וההשתייכות לקבוצה תפקודית נמשך גם בתום השנה השניה לטיפול. הישרדות החולים אחרי שנתיים טיפול בריוסיגואט היתה דומה לזו של חולים אידיופאטים ועמדה על 93%. פרופיל הבטיחות של ריוסיגואט בקרב קבוצה זו זהה לזה של קבוצות הטיפול האחרות.⁷  

ביבליוגרפיה

1. אתר Riociguat בויקיפדיה: https://en.wikipedia.org/wiki/Riociguat
2. אדמפאס, עלון לצרכן, אתר משרד הבריאות: https://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/alonim/Adempas-riociguat_patient_1455089956807.pdf
3. אדמפאס, עלון לרופא, אתר משרד הבריאות https://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/Trufot/ShowAlon.asp?tmpPath=/units/pharmacy/trufot/alonim/Adempas-riociguat_dr_1455089956807.pdf

מחקרים קליניים

1. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40.
2. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT2).  Eur Respir J. 2015 May;45(5):1303-13
3. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):361-71
4. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2 Humbert M, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–5
5. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension N Engl J Med 2013; 369:319-329
6. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1293-302
7. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):372-80 קישורים חיצוניים
8. יתר לחץ דם ריאתי ויקיפדיה https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%99%D7%AA%D7%A8_%D7%9C%D7%97%D7%A5_%D7%93%D7%9D_%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%AA%D7%99
9. יתר לחץ דם ריאתי ויקירפואה http://www.wikirefua.org.il/index.php/%D7%99%D7%AA%D7%A8_%D7%9C%D7%97%D7%A5_%D7%93%D7%9D_%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%AA%D7%99_-_Pulmonary_hypertension
10. אתר עמותת יתר לחץ דם ישראל http://www.phisrael.org.il/
11. אילופרוסט ויקיפדיה https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%90%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%A1%D7%98