האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

ריוסיגואט - טיפול ביתר לחץ דם ריאתי טרומבואמבולי - Riociguat - chronic thromboembolic pulmonary hypertension therapy

מתוך ויקירפואה

Riociguat (שם מסחרי Adempas) היא תרופה המיוצרת על ידי חברת Bayer לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי. Riociguat הוא הנציג הראשון בקבוצת תרופות חדשנית הנקראת משפעלי האנזים Guanylate cyclase‏ (Guanylate cyclase stimulators ,sGC) פועל על ידי הרחבת עורקי הריאות (כלי הדם המקשרים בין הלב לריאות). הרחבת עורקי הריאות מקלה על הלב לשאוב דם דרך הריאות.1,2

יעילות ובטיחות הטיפול ב-Riociguat נבדקו במחקרים קליניים לטיפול במספר סוגים של יתר לחץ דם ריאתי1:

  1. יתר לחץ דם ריאתי משני לאירועים קרישים תסחיפים כרוניים (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension ,CTEPH)
  2. יתר לחץ דם ריאתי עורקי (Pulmonary Arterial Hypertension ,PAH)

Riociguat היא התרופה  הפומית היחידה המאושרת לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי ממקור תסחיפי.

אופן הפעולה של Riociguat‏1

Riociguat פועל בשני אופנים:

  1. מעורר ישיר של sGC ללא תלות ב-NO‏ (Nitric oxide, חנקן חמצני, נמצא בריאות)
  2. פועל בשיתוף עם NO המועט הקיים בריאות להפחתת הצמדת טסיות, הפחתת שגשוג תאי שריר חלק ולהרחבת כלי הדם הריאתיים. NO מיוצר על ידי האנזים (Enzyme)‏: Endothelial NO synthetize) eNOS), רמתו של אנזים זה נמוכה בקרב חולי יתר לחץ דם ריאתי. כתוצאה מכך, בקבוצת מאובחנים זו, רמות ה-NO מופחתות וכך גם היכולת להרחיב את כלי הדם הריאתיים

    NO, פועל על השריר החלק המקיף את כלי הדם הריאתיים וגורם להרחבת כלי דם אלו במספר דרכים:
  1. NO נקשר לאנזים Guanylate cyclase‏ (sGC) ומזרז את יצירת cGMP) Cyclic guanosine monophosphate) הגורם להרחבת כלי דם
  2. NO משפיע גם על שני גורמי מפתח בפתוגנזה (Pathogenesis, מחולל המחלה) של יתר לחץ דם ריאתי:
    1. מפחית שגשוג של תאי שריר חלק הנמצאים סביב כלי הדם הריאתיים
    2. מעכב הצמדות טסיות

התוויות לטיפול ב-Riociguat‏2

יתר לחץ דם ריאתי הוא מצב בו כלי הדם בריאות הופכים צרים, דבר המקשה על הלב לשאוב דם דרכם. כתוצאה מכך עולה לחץ הדם בכלי דם אלו. בגלל שבמצב זה על הלב לעבוד קשה מהרגיל, אנשים עם יתר לחץ דם ריאתי חשים עייפים, מסוחררים וקצרי נשימה.

על ידי הרחבת העורקים המוצרים בריאות, Riociguat מוביל לשיפור היכולת לבצע פעילות גופנית.

Riociguat מיועד לטיפול במבוגרים עם דרגת תפקוד הלב (NYHA/WHO FC‏, New York Heart Association/World Health Organization Functional Class)‏ III-II באחד משני הסוגים הבאים של יתר לחץ דם ריאתי:  

  1. יתר לחץ דם ריאתי משני לאירועים תסחיפים קרישים: CTEPH) Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension) במצב זה קריש דם חוסם או מצר את כלי הדם בריאות. ניתן לטפל ב-Riociguat כאשר המצב אינו נתיח או במקרה שישנה חזרה של יתר לחץ הדם הריאתי או כאשר הוא לא השתנה לאחר הניתוח
  2. יתר לחץ דם ריאתי עורקי ראשוני, תורשתי או שניוני למחלות רקמות חיבור ביתר לחץ דם ריאתי עורקי דפנות כלי הדם מתעבות וכלי הדם הופכים צרים

דרך המתן בתחילת הטיפול- טיטור2,3

המינון ואופן הטיפול יותאמו לכל מטופל באופן אישי על ידי רופא מומחה בתחום יתר לחץ דם ריאתי.

המינון המקובל בדרך כלל הוא:

להתחיל עם טבליה אחת במינון של 1 מיליגרם, שלוש פעמים ביום למשך שבועיים. את הטבליות יש ליטול שלוש פעמים ביום בהפרש של 8-6 שעות בין מנה למנה. הרופא יעלה את המינון כל שבועיים עד מנה מרבית של 2.5 מיליגרם, שלוש פעמים ביום – מנה יומית מרבית של 7.5 מיליגרם.

במקרה של תופעות לוואי או לחץ דם נמוך מאוד, הרופא ירשום Riociguat במינון הנמוך ביותר המתאים למטופל. לחלק מהחולים מנות נמוכות, שלוש פעמים ביום יכולות להספיק.

בשבועות הראשונים של הטיפול הרופא יבצע מדידות לחץ דם בפרקי זמן קבועים. מדידות לחץ הדם בתחילת הטיפול יסייעו לרופא לוודא שהמטופל מקבל את המינון המתאים לו.

במחקרים הקליניים שהתבצעו עם Riociguat המינון הועלה בכל שבועיים ב-0.5 מיליגרם, שלוש פעמים ביום בתנאי שלחץ הדם הסיסטולי (Systolic) היה גבוה מ-95 מילימטר כספית ובתנאי שהמטופל לא חש סימנים או תסמינים של לחץ דם נמוך.

אם לחץ הדם נמוך מ-95 מילימטר כספית יש להמשיך עם המינון הקיים בתנאי שהמטופל לא חש סימנים או תסמינים של לחץ דם נמוך.

אם בשלב כלשהו במהלך הטיטור (Titration) לחץ הדם הסיסטולי נמוך מ-95 מילימטר כספית ובנוסף המטופל חש סימנים או תסמינים של לחץ דם נמוך יש להפחית את המינון ב-0.5 מיליגרם שלוש פעמים ביום.

התוויות נגד הטיפול ב-Riociguat‏2

אין ליטול Riociguat במקרים הבאים:

  1. המטופלת בהריון, מאחר והשימוש בתרופה זו עלול להזיק לעובר. במידה והמטופלת היא אישה בגיל הפוריות העשויה להרות, יש לבצע בדיקת הריון לפני תחילת הטיפול ב-Riociguat ובאופן שגרתי כל חודש במהלך נטילת התרופה וכן חודש לאחר סיום הטיפול. יש לוודא תוצאה שלילית בכל בדיקת הריון. המטופלת חייבת להשתמש באמצעי מהימן למניעת הריון במהלך השימוש ב-Riociguat, וכן חודש אחד נוסף לאחר סיום הטיפול
  2. רגישות (אלרגיה, Allergy) ל-Riociguat או לכל אחד מהמרכיבים הנוספים אשר מכילה התרופה
  3. המטופל נוטל תרופות מסוימות לטיפול ביתר לחץ- דם עורקי ריאתי (PAH) או תרופות לטיפול באין-אונות הנקראות מעכבי PhosphoDiEsterase type 5 ‏ (PDE-5) כמו: Sildenafil‏, Tadalafil‏, Vardenafil
  4. המטופל סובל מבעיות חמורות בכבד (כשל כבדי חמור, Child Pugh C)
  5. המטופל נוטל תרופות לטיפול ביתר לחץ-דם, בכאבים בחזה או במחלת לב הנקראות Nitrates או תורמי תחמוצת חנקן (NO) בכל צורה שהיא כגון Amyl nitrate
  6. המטופל סובל מלחץ דם נמוך לפני תחילת הטיפול בתרופה [לחץ –דם סיסטולי (לחץ השיא בזמן התכווצות חדרי הלב) מתחת ל-95 מילימטר כספית]

פיתוח קליני

Riociguat, כמעורר האנזים sGC פותח כמרחיב כלי דם שאינו תלוי ב-NO לשם פעולתו. מספר מחקרים קליניים בדקו את יעילות ובטיחות Riociguat בתחומים שונים.

מחקרי הפאזה (Phase) השלישית עם Riociguat הם רב מרכזיים. התכנית כללה מחקרים גדולים, אקראיים, כפולי סמיות ומבוקרי אינבו [CHEST-1‏ (Chronic Thromboembolic. Pulmonary Hypertension Soluble Guanyl- ate Cyclase–Stimulator)‏, PATENT-1‏ (Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase–Stimulator) וכן מחקרי המשך למחקרים אלו (CHEST-2, PATENT-2)‏.1

בקרב חולי  CTEPH שאינם מתאימים לניתוח או שהמחלה חזרה לאחר הניתוח: מחקר ה-CHEST הראה כי לאחר 16 שבועות טיפול, Riociguat שיפר משמעותית את התנגודת הריאתית ואת יכולת המטופלים לבצע פעילות גופנית.8  מחקר ה-CHEST-2 הראה כי השיפור במרחק ההליכה וההשתייכות לקבוצה התפקודית נשמר כעבור שנת טיפול ב-Riociguat כמו במחקר ה-CHEST.‏9 מחקר ההמשך הראה כי לאחר שנתיים טיפול ב-Riociguat ההישרדות היא 93 אחוזים וכי יש קשר ישיר בין מרחק הליכה במשך שש דקות (6MWT,‏ Minutes Walk Test‏ 6), בין מדדים המצביעים על תפקוד הלב הימני ובין הישרדות. הטיפול ב-Riociguat נסבל היטב בקרב המטופלים ללא סימנים לתופעות לוואי חדשות.10

בקרב חולי יתר לחץ דם ריאתי עורקי: מחקר ה-PATENT הראה כי לאחר 12 שבועות, Riociguat שיפר משמעותית את היכולת לבצע פעילות גופנית, את התנגודת הריאתית, את ההשתייכות לקבוצה תפקודית, את הזמן להחמרה קלינית ואת מדד קוצר הנשימה.4 במחקר ה-PATENT-1 ארוך הטווח שנמשך שנה, נמצא, כי הטיפול ב-Riociguat נסבל היטב והוביל לשיפור מתמשך ביכולת לבצע פעילות גופנית וביכולת התפקודית. 5 מחקר ההמשך הראה כי לאחר טיפול של שנתיים, Riociguat הוביל לשיפור מתמשך במרחק הליכה, בהשתייכות לקבוצה תפקודית ובמדדים המצביעים על תפקוד לב ימין. כמו כן נצפה קשר משמעותי בין מרחק הליכה, ערכי BNP‏ (Brain Natriuretic Peptide), והשתייכות לקבוצה תפקודית לבין הישרדות. Riociguat נסבל היטב בקרב משתתפי המחקר.6  

Riociguat לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי שניוני למחלות רקמות חיבור: במחקרי ה-PATENT נמצא כי בקרב מטופלים אלו, Riociguat הוביל לשיפור מרחק ההליכה, השתייכות לקבוצה תפקודית, תנגודת ריאתית ואינדקס קרדיאלי (Cardiac index). השיפור במרחק ההליכה וההשתייכות לקבוצה תפקודית נמשך גם בתום השנה השניה לטיפול. הישרדות החולים אחרי שנתיים טיפול ב-Riociguat היתה דומה לזו של חולים אידיופאטים (Idiopathic) ועמדה על 93 אחוזים. פרופיל (Profile) הבטיחות של Riociguat בקרב קבוצה זו זהה לזה של קבוצות הטיפול האחרות.7

Riociguat לא נבדק בהקשר של Bridging therapy לפני ניתוח.  

ביבליוגרפיה

  1. הערך Riociguat בויקיפדיה
  2. אדמפאס, עלון לצרכן, אתר משרד הבריאות: https://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/alonim/Adempas-riociguat_patient_1455089956807.pdf
  3. אדמפאס, עלון לרופא, אתר משרד הבריאות https://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/Trufot/ShowAlon.asp?tmpPath=/units/pharmacy/trufot/alonim/Adempas-riociguat_dr_1455089956807.pdf
  4. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40.
  5. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT2).  Eur Respir J. 2015 May;45(5):1303-13
  6. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):361-71
  7. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2 Humbert M, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–5
  8. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension N Engl J Med 2013; 369:319-329
  9. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1293-302
  10. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):372-80 קישורים חיצוניים
  11. יתר לחץ דם ריאתי ויקיפדיה https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%99%D7%AA%D7%A8_%D7%9C%D7%97%D7%A5_%D7%93%D7%9D_%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%AA%D7%99
  12. יתר לחץ דם ריאתי ויקירפואה http://www.wikirefua.org.il/index.php/%D7%99%D7%AA%D7%A8_%D7%9C%D7%97%D7%A5_%D7%93%D7%9D_%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%AA%D7%99_-_Pulmonary_hypertension
  13. אתר עמותת יתר לחץ דם ישראל http://www.phisrael.org.il/
  14. אילופרוסט ויקיפדיה https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%90%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%A4%D7%A8%D7%95%D7%A1%D7%98