אסטרון - Estrone

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אסטרון
Estrone
שמות אחרים	E1
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם
תחום	הורמון אסטרוגני והשפעותיו בנושאי פריון האישה וסרטן השד
טווח ערכים תקין	טווח ערכים תקין
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

לאסטרוגנים יש השפעה חזקה בגוף האישה, כולל ההתפתחות של יכולת הפריון שלה, בניית העצם, הבריאות הקרדיו-וסקולארית שלה, וכל מה שאנו מייחסים למאפיינים הנשיים. אסטרוגנים מפוזרים בגוף דרך זרם הדם וכך הם נודדים לרקמות כדי למצוא את הקולטנים של האסטרוגנים. קולטנים אלה מצויים במוח, בשדיים, בלב, בכלי הדם, ברחם, בנרתיק, בשלפוחית השתן, בכבד, בעצם, ובמערכת העיכול. האסטרוגן נקשר לקולטנים אלה באופן הקובע את השפעת ההורמון על רקמות שונות בגוף. עם זאת, לא כל חלקי הגוף מכילים קולטני אסטרוגן, ולא כל הקולטנים זהים בהרכבם. לדוגמה, הקולטנים לאסטרוגן ברקמת העצם, אינם מגיבים לקישור ההורמון בדרך דומה לקולטנים הנמצאים ברקמת השד. כיון שאסטרוגנים הם בעלי תפקיד כה חיוני ברקמות הגוף השונות בנשים, התוצאה של רמות אסטרוגן נמוכות מדי עלולה להיות שלילית כגון הפסקת מחזור חודשי, גלי חום, זיעת לילה, שינה טרופה, יובש בנרתיק, אובדן גמישות של רקמת הנרתיק, איבוד יצר מיני או התעוררות מינית, זיהומים בדרכי השתן, אי-אצירת שתן, שינויים במצבי רוח, דיכאוניות, בעיות קוגניטיביות, שינויים במבנה השדיים, שינויים בעור, איבוד רקמת עצם (אוסטאופורוזיס) ועליה ברמות כולסטרול.

טווח ערכים תקין

ילדים -

בתינוקות בגיל 1-14 יום רמות אסטרון מאוד מוגברות מיד לאחר הלידה, אך הן צונחות לרמת הורמון זה תוך מספר ימים

בילדים זכרים

Tanner Stages	גיל ממוצע (בשנים)	טווח תקין
Stage I (>14 days and prepubertal)	7.1	Undetectable-16 pg/mL
Stage II	11.5	Undetectable-22 pg/mL
Stage III	13.6	10-25 pg/mL
Stage IV	15.1	10-46 pg/mL
Stage V	18	10-60 pg/mL

בילדות

Tanner Stages	גיל ממוצע (בשנים)	טווח תקין
Stage I (>14 days and prepubertal)	7.1	Undetectable-29 pg/mL
Stage II	10.5	10-33 pg/mL
Stage III	11.6	15-43 pg/mL
Stage IV	12.3	16-77 pg/mL
Stage V	14.5	17-200 pg/mL

במבוגרים

גברים מעל גיל 18 שנה-10-60 pg/mL;

נשים בגיל הפריון- pg/ml17-200,

נשים בגיל המעבר-7-40 pg/mL. בהתבסס על משקל מולקולארי של 270 דלטון, פקטור ההיפוך של E1 הוא: pg/mL x 3.704=pmol/L.

הכימיה של estrone

Estrone, הידוע גם כ-estra-1,3,5(10)-triene-3-ol-17-one, הוא steroid עם קשרים כפולים בעמדות C1, C3 ו-5C, עם קבוצת הידרוקסיל בעמדה C3 וקבוצת ketone בעמדה C17. הנוסחה הכימית של estrone היא C₁₈H₂₂O₂, והוא בעל משקל מולקולארי של g/mol‏ 270.366. הסטרואיד esrtone או E1 הוא אסטרוגן עם פעילות חלשה, ומהווה הורמון מין נשי מינורי. הוא אחד משלושת האסטרוגנים האנדוגניים העיקריים, בנוסף לאסטרדיול (E2) ולאסטריול (E3).

ביוסינתזה של estrone

חומר המוצא ליצירת estrone הוא כולסטרול, כאשר המסלול העיקרי כורך androstendione כתוצר ביניים המותמר ל-estrone על ידי האנזים aromatase בעיקר באדרנל, או שהוא מתחיל דרכו מטסטוסטרון דרך אסטרדיול. ראקציה זו מתרחשת הן בבלוטות המין (שחלות ואשכים), אך גם ברקמות היקפיות כמו השלייה ורקמת השומן (בעיקר בגברים ובנשים בגיל המעבר), ו-estrone בהמשך מופרש ממקורות אלו (Hornstein ו-Schwerin ב-Biol Women משנת 2012). בנוסף לארומטיזציה של androstendione, יש גם יצירה של estrone באופן הפיך מ-estradiol על ידי האנזים 17β-HSD או 17β-hydroxysteroid dehydrogenase ברקמות שונות, כולל הכבד, הרחם, ובלוטות החלב (Kuhl ב-Climacteric משנת 2005). דהיינו, E1 ו-E2 יכולים להפוך אחד למשנהו ושניהם יכולים לעבור אינאקטיבציה על ידי הידרוקסילציה וקוניוגציה.

הפיזור הרקמתי והמטבוליזם של estrone

בערך 16% של estrone קשור לחלבון SHBG או sex hormone-binding globulin ואילו 80% של estrone קשור לאלבומין בצירקולציה, בעוד ששאר ההורמון (2.0-4.0%) נותר בלתי קשור (Jameson ו-De Groot ב-Endocrinol Estrogens משנת 2010). זיקת הקישור של estrone ל-SHBG היא רק כרבע מזיקת הקישור של estradiole ל-SHBG, כלומר estrone נקשר ל-SHBG באופן יחסית רופף (Buchsbaum ב-Menopause משנת 2012). ל-estrone יש נטייה לעבור קוניוגציה ליצירת estrone sulfate על ידי sulfotranferases, וליצירת estrone glucoronide על ידי glucuronidases, וכן הוא יכול גם לעבור הידרוקסילציה על ידי אנזימים של ציטוכרום P450 ליצירת קטכול-אסטרוגנים כגון hydroxyestrone‏-2 ו-hydroxysterone‏-4 או ליצירת estriol, כאשר התמרות אלו מתרחשות בעיקר בכבד.

השפעות ביולוגיות

בשנות ה-30 ניתןestrone על ידיWerner בהזרקה תוך-שרירית לנשים בהן נכרתו השחלות על מנת ללמוד את השפעת ההורמון כמו גם את הסגולות הביולוגיות של אסטרוגנים באדם (Werner בסדרת מאמריו ב- Experimental Biology and Medicine.משנת 1932, ב-JAMA משנת 1937 ובמאמרו עם Collier ב-JAMA משנת 1933). בניסויים אלה, השתתפו נשים עם amenorrhea, אטרופיה של השדיים, הנרתיק ורירית הרחם, יובש בנרתיק ואלו עם גלי חום ושינויים במצבי רוח. הטיפול באסטרון נמצא מייצר מגוון של השפעות כגון שינויים בשדיים, שינויים בנרתיק, הצוואר הרח, ברחם וברירית הרחם, כמו גם בהגברת הליבידו.

השינויים ברקמת השד כוללים הגדלת נפח הרקמה ותחושת מלאוּת בשדיים, הגדלת הפיגמנטציה והרגישות של הפטמות, והזדקרותן. שינויים במערכת הרבייה כוללים הגדלה, עיבוי והתמיינות של האנדומטריום, ובלימת האטרופיה בצוואר הרחם, על ידי הגברת הפרשת חומר רירי מצוואר הרחם, תחושת מלאוּת ב-אַגַּן הַיְּרֵכַיִם והגברת הסיכה של הנרתיק. היפר-פלזיה של רירית הרחם נמצאה במינונים גבוהים של estrone.

פעילות ביולוגית

לאחר התחלת גיל המעבר הופך estrone לאסטרוגן המיוצר באופן הבולט ביותר בגופן של נשים מרקמות הורמונים באופן משני, וזאת אף על פי שהשחלות ממשיכות לייצר כמויות קטנות של אסטרדיול. בלוטות האדרנל ממשיכות לייצר androstenedione שיכול להיות מותמר לאסטרון ולאסטרדיול על ידי רקמת השומן, השרירים, ותאי עור. בנוסף, השחלות יכולים להמשיך לייצר כמויות קטנות של טסטוסטרון, שיכול בהמשך להפוך לאסטרדיול. כאסטרוגן, מהווה estrone אגוניסט של הקולטנים האסטרוגניים ERα ו-ERβ (Escande וחב' ב-Biochem Pharmacol משנת 2006). אסטרון הרבה פחות פוטנטי מ-estradiol, ובתור שכזה הוא נחשב אסטרוגן חלש. זיקת הקישור היחסית של estrone לקולטנים האנושייםERα ו-ERβ היא רק 4% ו-3.5% בהתאמה, בהשוואה לזיקת הקישור של אסטרדיול ל-2 קולטנים אלה. בהתאם, הפעילות האסטרוגנית של אסטרון חושבה בערך ל-4% מהפעילות האסטרוגנית של אסטרדיול.

ההיסטוריה של estrone

E1 היה ההורמון הסטרואידי הראשון שהתגלה בשנת 1929 באופן בלתי תלוי על ידי האמריקאים Doisy ו-Allen והגרמני Butenandt (על פי Bullough ב-History of Sex Res משנת 1995). שני האמריקאים בודדו estrone בצורה גבישית משתן של נשם הרות וכינו אותו theelin, בעוד ש- Butenandt כינה אותו progynon ובהמשך התייחס אליו בפרסום השני שלו בנושא כ-folliculin (Labhart ב-Clin Endocrinol משנת 2012). בשנת 1939 זכה Butenandt בפרס נובל על בידוד estrone וקביעת הרכבו הכימי בשנת 1932 וכן על תרומותיו הנוספות בתחום הורמוני המין. לאחר זיהוי ההרכב הכימי זכה אסטרון גם לכינויים ketohydroxyhestrin ו-oxohydroxyhestrin (Campbell ב-Ann Intern Med משנת 1933(. השם estrone נוצר פורמלית בשנת 1932 על בסיס קבוצת ה-ketone בעמדה C17 (Oettel ו- Schillingerב- Physiol Mechan Action Estrogens & Antiestrogens. משנת 2012).

שימושים קליניים של estrone

כבר בשנת 1931 נמכר estrone באופן מסחרי על ידי Parke-Davis בארצות הברית ועל ידי Schering בגרמניה (Fluhmann ב- Cal West Medמשנת 1938, Biskind ב-JAMA משנת 1935). חברות פרמצבטיות נוספות החל משווקות estrone החל משנת 1935 בשמות מותג שונים כגון Oestroform על ידי British Drug Houses, Folliculin ו-Menformon על ידי Organon, וכן Amniotin על ידי Squibb. בשנת 1936 בוצעה הסינתזה הכימית הראשונה של אסטרון מ-ergosterol על ידי Marker, ואילו בשנת 1948 בוצעה הסינתזה המלאה שלו על ידי Anner ו-Miescher.

בעבר שווק estrone בפורמולציות של הזרקה תוך-שרירית או לטיפול וגינאלי ושימש כאסטרוגן לטיפול בתסמינים של hypoestrogenism כגלי חום, ו-atrophic vaginitis בנשים בגיל המעבר או באלו שנכרתו שחלותיהן. אך טיפול זה הופסק בשל יעילותן הגבוהה יותר של אסטרוגנים אחרים עם פרמאקו-קינטיקה משופרת כגון מתן פומי ותקופת מחצית חיים.

Estrone בגישה טיפולית הוא הצורה הסינתטית של האסטרוגן estrone בצורתו "הטבעית". Estrone עובר דיפוזיה דרך ממברנת התא ונקשר ובהמשך משפעל את הקולטן לאסטרוגנים שבגרעין התא, שמופיע בתאים על מערכת הרבייה, השד, ההיפופיזה, ההיפותלמוס, הכבד והעצם. הקומפלקס המשופעל של הורמון-קולטן, עובר טרנסלוקציה אל תוך הגרעין, ושם הוא נקשר לאלמנט של תגובה לאסטרוגן על פני ה-DNA, באופן שמעודד שעתוק של הגנים המשמשים יעד, המעורבים בתפקוד של מערכת הרבייה הנשית ובמאפיינים שניוניים של מערכת הרבייה. Estrone מגביר את הסינתזה בכבד של ה-sex hormone binding globulin או SHBG, של ה-thyroid-binding globulin, ושל חלבונים נוספים, בה אם הוא מדכא את ההפרשה של FSH ושל LH מהחלק הקדמי של בלוטת ההיפופיזה.

אסטרון נחשב כאסטרוגן חלש יותר, המיוצר באופן אופייני על ידי תאי-שומן בטניים מיוחדים, והוא מהווה אסטרוגן עיקרי בנשים בגיל המעבר. אסטרון אינו פעיל באופן ישיר ברקמה, אלא שברוב הנשים הוא מוסב לאסטרדיול לשימוש פעיל, והוא נחשב למעשה כקודמן של אסטרדיול. ישנם הסבורים שאסטרון עלול להיות אחראי לסיכון המוגבר לסרטני השד ורירית הרחם, כתוצאה מקצב קישור גבוה לקולטנים ברקמות אלו, וייצורו המוגבר בנשים שמנות.

פעילותם של שלושת האסטרוגנים:

בדיקת רמת estrone שימושית למטרות הבאות

קביעה סימולטאנית של רמות (estrone (E1 ו-(E2) estradiol; מצבים הדורשים מדידה ברגישות גבוהה של כל אחד מ-2 האסטרוגנים E1 ו-E2, או של שניהם; כחלק מהאבחון וההתנהלות במקרים של בשלות מינית מוקדמת או מתאחרת בבנות ובמידה פחותה בבנים (Traggiai ו-Stanhope ב-Best Pract Res Clin Endocrinol Metab משנת 2002; כחלק מהאבחון וההתנהלות במקרם של מפגעים חשודים הנובעים מפגיעה במטבוליזם של הורמוני המין (כגון חסר באנזים aromatase או חסר באנזים 17α-hydrosylase); כעזר להערכה קלינית, בדיקות הדמיה, ומדידת צפיפות מינרלים בעצם (BMD) בהערכת הסיכון לשברים בנשים בגיל המעבר, ובמידה פחותה יותר בגברים בגיל המתקדם; במהלך ניטור של טיפול הורמונאלי משלים במינון נמוך בנשים בגיל המעבר; בניטור של טיפול אנטי-אסטרוגני כגון טיפול במעכבי aromatase; בהערכה של היפו-גונדיזם ו-oligo-amenorrhea בנשים; בהערכה של סטאטוס השחלות כולל התפתחות הזקיק, בפרוטקולים של טיפול בבעיות פריון (IVF); בהערכה של הופעת מאפיינים נקביים בגברים כגון gynecomastia, (תרחיש בו רמות estrone הן 90-175 פיקומול/ליטר ורמת estrone sulfate היא 300-1,800 פיקומול/ליטר (על פי Ismail ו-Barth ב-Ann Clin Biochem משנת 2001). בהקשר של מדידות רמת LH, וניטור של טיפול משלים באסטרוגנים בנשים היפוגונדיות בגיל המעבר; באבחון של גידולים סרטניים מייצרי אסטרוגנים בגברים, ובמידה מופחתת בנשים.

אסטרון סולפאט

אסטרון סולפאט (להלן ES) מצוי בפלזמה בריכוזים גבוהים בהרבה מאלה של estrone או estradiol בנשים לא הרות או בגברים בריאים (Loriaux וחב' ב-Steroids משנת 1971). יתרה מכך, ES מפונה מהפלזמה רק באטיות ולכן ריכוזיו אינם משתנים באופן בולט בשעות היום (Hawkins ו-Oakay ב-J Endocrinol משנת 1974). העניין בתפקידו הפיזיולוגי של ES התעורר, כשנמצא שהידרוליזה של ES מתרחשת ברקמות אנושיות המגיבות לאסטרוגנים כגון רירית הרחם (Gurpide וחב' ב-J Steroid Biochem משנת 1976), לאחר שהודגם ש-ES יכול להיות מותמר ל-17β-estradiol במיומטריום של כבשים (Rossier ו-Pierrepoint ב-J Reprod Fert משנת 1974), וכן ברחם של חזירי-ים (Adessi וחב' ב-J Steroid Biochem משנת 1982). Vignon וחב' העלו כבר בשנת 1980 את ההשערה ש-ES יכול לשמש כקודמן (precursor) של אסטרוגנים בסרטן שד באדם, שכן תאי סרטן אלה מכילים את האנזים sulfatase, לפחות in vitro. כימות של ES בפלזמה צבר תאוצה תוך שימוש בשיטת RIA שפותחה על ידי Nambara וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 1982).

דיווח של Rémy-Martin וחב' ב-Clin Chem משנת 1983, מצא שריכוזו הממוצע של estrone sulfate בנשים בפאזה הפוליקולארית של המחזור החודשי היה 2.51±0.90 ננומול/ליטר, ואילו בנשים בפאזה הלוטאלית של המחזור ריכוז ES נקבע כ-1.55±5.33 ננומול/ליטר. בנשים בריאות בגיל המעבר רמת ES נקבעה כ-0.60± 0.89ננומול/ליטר, ואילו בנשים בגיל המעבר עם סרטן שד רמת ES נמצאה כ-0.96±0.43 ננומול/ליטר. בגברים בריאים רמת ES נקבעה כ-2.62±0.79 ננומול/ליטר.

האנזים steroid sulfatase מבצע הידרוליזה של steroid sulfates, כמו estrone sulfate ליצירת estrone שיכול להיות מוסב לסטרואידים עם תכונות אסטרוגניות חזקות כמו estradiol. הפעילות של steroid sulfatase גבוהה בהרבה בגידולים סרטניים בשד, ורמות גבוהות של mRNA של אנזים זהה הבאות לביטוי בגידולים סרטניים כרוכות בפרוגנוזה גרועה. התפקידים הביולוגיים של אסטרוגנים בתהליך הסרטני שונים בעליל בין רירית הרחם ורקמת השד, אף על פי ששתי רקמות אלו נחשבות ככאלה "התלויות באסטרוגנים". האנזימים מסוג -hydroxysteroid dehydrogenase17β, הם אנזימים הקשורים ליצירה של סטרואידי-מין פעילים, כאשר estrone מוסב לאסטרוגנים אחרים על ידי אנזימי 17-HSD משני סוגים: Type 1 הופך estrone ל-estradiol ואילו Type 2 מקטלז את הראקציה ההפוכה.

ריכוזי estrone וסרטן

על מנת לבחון את האפשרות של חשיפה מוגברת של רקמות לאסטרוגנים בחולי סרטן, רמת האסטרוגנים נמדדה בנשים בגיל המעבר עם סרטן שד ממאיר או טב, ואלה הושוו לרמותיהם בנשים בריאות בגיל המעבר. Reed וחב' דווחו בשנת 1983 ב-Cancer Res שהרמה הממוצעת של אסטרון בנשים בריאות בגיל העמידה היא ±11.222.8, שהייתה גבוהה יותר מזו בנשים עם גידול טב בשד (±5.421.8), ומעט יותר נמוכה מרמת אסטרון בנשים עם סרטן שד ממאיר (±13.431.4), כאשר כל הערכים מבוטאים ב-pg/ml. לא נמצא הבדל משמעותי ברמות estrone sulfate בדמן של נשים בריאות בגיל המעבר (±197 302) בהשוואה לנשים את מחלה ממאירה בשד בגילים אלה (±177307).

ריכוזי estrone בפלזמה של נשים בגיל המעבר עם סרטן שד נמדדו ב-2 מחקרים נוספים: Drafta וחב' בדיווח ב-J Steroid Biochem משנת 1980, מצאו אף הם ריכוזי estrone דומים בנשים מתבגרות בריאות ובאלו עם סרטן שד. לעומת מחקר זה, מצאו Adami וחב' ב-Upsala J Med Sci משנת 1979, רמות estrone שהיו משמעותית גבוהות יותר בדמן של נשים בגיל המעבר עם סרטן שד. הרציונל למדידה משווה של estrone sulfate בין נשים בריאות בגיל המעבר לבין נשים עם סרטן שד, נבע מהממצא של Vignon וחב' ב-Endocrinology משנת 1980, לפיו estrone sulfate הוא מקור פוטנציאלי של estrone ושל estradiol כפי שנמצא in vitro בתאי CF7, שהם שורת תאים שמקורם בגידול שד ממאיר. תוצאות אלה אושרו גם בניסויים נוספים (Rémy-Martin וחב' ב-Clin Chem משנת 1983, ו-Noel וחב' ב- J Steroid Biochem משנת 1981).

תסמינים של רמות estrone מוגברות

רמות מוגברות של estrone כרוכות בתרחישים לא רצויים. א) עלייה במשקל בעיקר בבטן וברצועת המותניים כאשר הפחתת רמת estrone עשויה להביא להפחתת משקל; ב) מצבי-רוח קודרים ומשתנים תכופות; ג) אמוציונליות עם נטייה לתחושה של רגזנות תכופה ואף של בַּכְיָנִוּת; ד) כמיהה למאכלים פחממתיים מעובדים; ה) עייפות וישנוניות בשעות היום תוך קושי להתעוררות בבוקר; ו) מחזורים חודשיים "כבדים" שהם ארוכים ומדממים יותר מהמקובל; ז) דימום ממושך.

Estrone הוא ללא ספק אסטרוגן חשוב ומרכזי במערכת האסטרוגנית ביונקים. ההמרה של סטרואידים מסוג C19 טבעיים כמו טסטוסטרון ו-androstenedione ליצירת estrone תלויה בראקציית מפתח מורכבת המקוטלזת על ידי האנזים aromatase במערכת ציטוכרום-P450. פעילות אנזימטית זו מתרחשת ברקמות רבות באדם הבוגר (בעיקר בשחלות וברקמת השומן), אך לא בכבד. גם לאחר המנופאוזה השחלות ממשיכות לייצר טסטוסטרון ו- androstenedione בכמויות משמעותיות, ואנדרוגנים אלה מותמרים ברקמת השומן, בשריר ובעור לקבלת estrone. כאשר נשים בגיל שבין 45 ו-64 שנה עוברות ניתוח פרופילקטי להסרת השחלות, יש ראיות לכך שיש בכך סיכון מוגבר למחלת לב כלילית כמו גם לאוסטאופורוזיס.

הדגמת פעילות estrone ותאי theca ו-granulosa:

הוראות לביצוע הבדיקה

את הדם יש לדגום למבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) ולאחר הסרכוז יש להפריד מיד את הנסיוב מכדוריות הדם. יש לפסול דגימות נסיוב אם הדם נדגם במבחנות ג'ל. לעומת זאת ניתן לבצע את הבדיקה בדגימות נסיוב המוליות מאוד, ליפמיות מאוד ואיקטריות מאוד. דגימות הנסיוב יציבות בהקפאה למשך 60 יום, בקירור למשך 28 יום ובטמפרטורת החדר למשך 4-6 ימים. מדידת רמות estrone מתבצעת על ידיliquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry או LC-MS/MS.