טרשת רב-מערכתית - Systemic Sclerosis

הדפס

טרשת רב-מערכתית
Systemic Sclerosis
מראה קליני של נמק סקלרוטי מוקדי בקצות האצבעות בחולה עם טרשת רב-מערכתית, במקרה הזה באגודל
שמות נוספים	סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה
ICD-10	Chapter M 34.
ICD-9	710.1
MeSH	D012595
יוצר הערך	ד"ר אלכסנדרה בלביר, מנהלת היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם

טרשת רב-מערכתית (SSc, Systemic Sclerosis) היא מחלה כרונית אוטואימונית שהגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי קולגן. שקיעת סיבי הקולגן מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, ובסופו של תהליך הצטלקות של האיברים החיוניים – העלולה לכלול את הריאות, הלב, הכליות, מערכת העיכול, ועוד.

למחלה שתי צורות עיקריות: מוגבלת (Limited Cutaneous Systemic Sclerosis, LcSSc) ונרחבת (Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis, DcSSc). החלוקה מבטאת את דרגת החומרה וההתפשטות של התעבות העור. בצורה המוגבלת, מעורבות העור מוגבלת לפנים, כפות הידיים וכפות הרגליים. בצורה המורחבת, לעומת זאת, הפגיעה בעור מתפשטת לאזורים מרכזיים כגון הגב, החזה, הבטן, הכתפיים והירכיים.

שתי צורות המחלה שונות גם בהתבטאותן הקלינית. הצורה הנרחבת מתאפיינת במהלך סוער עם מרכיב דלקתי בולט ונטייה למעורבות הריאות, הלב, המפרקים והגידים, ולעיתים אף משבר כלייתי. מהלך המחלה בצורה המוגבלת איטי יותר, ואינו כולל סימני דלקת מובהקים; לעומת זאת, לאורך המחלה עלול להתפתח סיבוך קשה – יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.

למרות ההבדלים בין שתי צורות המחלה, ישנם גם ביטוים קליניים משותפים רבים ביניהן – כגון התקפים חולפים של איסכמיה באצבעות (תופעת ריינו, Raynaud’s Phenomenon), כיבים בעור, מעורבות מערכת העיכול, ומעורבות הלב.

הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים - ובעיקר הריאות, הלב והכליות. המעורבות הריאתית מהווה את סיבת המוות השכיחה יותר בקרב החולים. בשלבים מאוחרים של המחלה, החולים נאלצים להתמודד עם הסיבוכים הנובעים מהפיברוזיס בעור, בגידים, במפרקים ובאיברים הפנימיים. גילוי מוקדם של המחלה וביטויה העיקריים מאפשר התחלת טיפול מוקדמת. מטרת הטיפול להאט את קצב התפתחות הפיברוזיס, ובדרך זו למנוע פגיעה קשה ובלתי הפיכה בעור ובאיברים הפנימיים.

אפידמיולוגיה

טרשת רב-מערכתית הינה מחלה נדירה. על פי נתונים מארה"ב, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026%). כל שנה מאובחנים בין 2-5/100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של 3-6:1). הופעתה של המחלה נדירה מאוד בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30-50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.3%) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. בקרב בני משפחה, שכיחות המחלה היא 1.6%.

אטיולוגיה

טרשת רב-מערכתית הינה מחלה כרונית רב-מערכתית שהגורם לה אינו ידוע. בשנים האחרונות חלה התקדמות בהבנת מנגנוני המחלה. המנגנונים השונים כוללים הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה וסקולרית ופיברוזיס:

1. הפרעה אוטואימונית - הפרעה בתפקוד לימפוציטים מסוג B המובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין (ANA, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים ספציפיים כגון נוגדנים לטופואיזומראז (SCl-70), נוגדנים לצנטרומר (Anticentromere, ACA), ונוגדנים ל-RNA III Polymerase.

המחלה כוללת גם שפעול של לימפוציטים מסוג T. בניגוד ללימפוציטים מסוג T הנמצאים במחזור הדם ומפרישים ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1, תאי T שבודדו מהעור והרקמות של חולי טרשת רב-מערכתית מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים היווצרות של פיברוזיס, כגון Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1) ואינטרלויקינים (Interleukins, IL-6, IL-4, IL-10). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל-PDGF, המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי פיברוזיס על פני פיברובלסטים.

2. הפרעה וסקולרית - שפעול של תאי אנדותל והפרעה בבניית כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של von Willebrand Factor, המיוצר על ידי תאי אנדותל. הפגיעה בכלי הדם שנוצרת במחלה גורמת לאיסכמיה ונמק של הרקמות. כתגובה לנזק בכלי הדם, לחולים יש רמות מוגברות של VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), אך למרות זאת ייצור כלי הדם הקטנים אינו תקין ובמקום עורקיקים תקינים נוצרות נימיות ענק פגומות הנקראות טלנגיאקטזיות.

טרשת רב-מערכתית מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין מכווצי כלי דם למרחיבי כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של אנדותלין 1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת הכיבים באצבעות, יתר לחץ הדם הריאתי, והמשברים הכלייתיים בקרב החולים. אנדותלין 1 בעל מספר תכונות נוספות, כגון קידום התרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות הדופן של כלי הדם. במקביל, החולים סובלים מחוסר במרחיבי כלי דם כגון פרוסטציקלינים (PGI2) ו-NO.

בסופו של דבר, חלק מהעורקיקים עוברים הצטלקות ונסגרים. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק עורי, הופעת יתר לחץ דם ריאתי, התפתחות של משבר כלייתי, פגיעה בלב, במערכת העיכול, ועוד.

3. פיברוזיס - סימן מובהק של המחלה. הפיברוזיס אינו מוגבל לעור, אלא מתרחש גם באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בתנאים של דלקת או איסכמיה, ובנוכחות נוגדנים אופייניים - פיברובלסטים מפתחים את היכולת להתכווץ והופכים למיופיברובלסטים המייצרים עודף של סיבי קולגן מסוג 1. שקיעת הקולגן ברקמות מובילה לעיבוי של העור ולהפרעה תפקודית קשה של האיברים המעורבים. תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-פיברוזיס, כגון TGF-β ו-CTGF.

קליניקה

למחלה שתי צורות עיקריות

1. טרשת מוגבלת - המעורבות העורית מוגבלת לאזורים היקפיים בלבד (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל הדיסטליים לברך). מחלה זו בעלת מהלך איטי, והיא כוללת בעיקר תופעת ריינו בתדירות גבוהה והופעת פצעים באצבעות. עם הזמן נוצרת פגיעה הדרגתית במערכת העיכול ומופיע יתר לחץ דם ריאתי. הופעת קלצינוזיס אופיינית לצורה המוגבלת של המחלה, וכוללת משקעים תת-עוריים של חומר דמוי גיר באצבעות, במרפקים ובברכיים.
2. טרשת נרחבת – עיבוי העור מופיע גם בחלקים פרוקסימליים של הגפיים ובעור הבטן והחזה. מהלך המחלה סוער, ומתאפיין בסימני דלקת בולטים והסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך בצקתי ומאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ וגרד, ולעתים אף כאבים עוריים. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה (Friction Rub). עם הזמן עלולות להופיע תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום נמוך, וכאבי פרקים ושרירים. דלקת בשרירים (מיוזיטיס) מופיעה בקרב שליש מהחולים וכוללת חולשה של השרירים הגדולים, עלייה ברמות אנזימי השריר (CPK, אלדולאז וטרנסאמינאזות), הפרעה אופיינית בבדיקת EMG ודלדול שרירים. בשלבים המאוחרים של המחלה מופיעים ביטויים של פיברוזיס, אטרופיה של העור והשרירים, וסימנים למעורבות האיברים הפנימיים.

באחוז אחד מהחולים, ביטוי המחלה הנרחבת כולל מעורבות של איברים פנימיים, אך ללא מעורבות עורית. מצב זה נקרא Scleroderma sine Scleroderma.

המאפיינים הכלליים של טרשת רב-מערכתית כוללים עיבוי של עור הפנים (היוצר מראה מיוחד וחסר קמטים בלחיים עם קמטים אנכיים סביב הפה), קיבעון של המפרקים, שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly), ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis). לא כל החולים מציגים את כל התופעות.

שלבי הופעת המחלה

השלב הראשון הוא השלב הדלקתי, הכולל הסננה ותגובה דלקתית של העור. העור הופך בצקתי, מאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ קשה. הזרוע מבריקה ונפוחה. בשלב זה ייתכנו תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום, כאבי פרקים וכאבי שרירים.

השלב הבא הוא שלב של פיברוזיס. עיבוי מתחיל בכפות הידיים ובפנים. עיבוי עור הפנים יוצר מראה צעיר, היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. נוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה. כמו כן, נוצר קשיון של המפרקים (קונטרקטורות). עור הגוף מתעבה גם כן, ומופיעים שינויים בפיגמנטציה בצורת "מלח ופלפל".

תופעת ריינו (Raynaud's phenomenon)

תופעה ריינו הינה ביטוי הכרחי של המחלה. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. המנגנון בבסיס התופעה כולל התכווצות פתולוגית של העורקיקים במצבים של קור או דחק. התופעה הינה תלת-שלבית, וכוללת שינויים בצבע העור (חוור-לבן, כחול-סגול ואדום):

1. בשלב הראשון ישנה התכווצות של העורקיקים היוצרת חיוורון של העור באזורים הדיסטליים, עם גבול חד בין האזור הפגוע והבריא ברוב המקרים. תהליך דומה יכול להתקיים גם באצבעות הרגליים, באף, באפרכסת האוזן, בלשון, ובפטמות.
2. בשלב השני ההתכווצות יוצרת עצירה של זרימת הדם ובעקבותיה כחלון של העור.
3. בשלב השלישי ישנה הרחבה של העורקיקים והיפרמיה תגובתית. שלב זה מתרחש בחלוף מצב הדחק או לאחר חימום, והוא מופיע רק במידה ויש לכלי הדם יכולת להתרחב. שלב זה שכיח יותר בחולים עם תופעת ריינו ראשונית ולא משנית.

תופעת ריינו ראשונית – תופעת ריינו יכולה להופיע גם בקרב אנשים ללא היסטוריה של מחלת קולגן או הפרעת קרישה, וללא הפרעה באספקת דם לעורקים. במקרים אלו התופעה נקראת תופעת ריינו ראשונית. תסמונת ריינו ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30% מהמקרים קיים סיפור משפחתי; התופעה אינה כוללת שינויים מבניים בכלי הדם, אין לה סיבוכים (איסכמיה, כיבים, או נמק), ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים בבדיקה. בדיקת העורקיקים העוריים במיקרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה עורקיקים תקינים.

תופעת ריינו משנית – מופיעה כביטוי של מחלות רקע אוטואימוניות. צורה זו קשה יותר, וכוללת התקפים ממושכים בתדירות גבוהה והופעת פצעים בעור. תופעת ריינו המשנית שכיחה בגילאים מבוגרים יותר, ויש לה סיבוכים רבים. ההפרעה באספקת הדם לרקמות מובילה להתפתחות של נמק באצבעות. בחולים אלו תמיד ניתן למצוא נוגדנים עצמיים (כגון ANA), ובדיקת הקפילרוסקופיה מדגימה שינויים האופייניים לפגיעה בעורקיקים (כולל היעלמות העורקיקים, הופעת עורקיקים בעלי צורה פתולוגית, עורקיקים רחבים, אזורי דמם מחוץ לעורקיקים ואזורי צלקת).

אבחנה מבדלת של תופעת ריינו

מחלות אוטואימוניות: זאבת, דרמטומיוזיטיס, מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD), מחלת טקיאסו, תסמונת מוצא בית החזה, קריוגלובולינמיה, תרופות המכווצות כלי דם.

אבחנה

מעורבות ריאתית

- בדיקה גופנית - חרחורים יבשים בבסיסי הריאות.
- צילום חזה - מאוד לא רגיש בשלבים המוקדמים של המחלה, ובשלב מאוחר יותר עשוי להדגים ציור רטיקולונודולרי.
- תפקודי ריאה – הבדיקה הרגישה ביותר בשלב המוקדם. ניתן לראות ירידה בנפחי הריאה, בשילוב עם ירידה בכושר הדיפוזיה.
- HRCT – ללא חומר ניגוד עם חתכים דקים. נצפה לראות תסנינים אינטרסטיציאלים בצורת "ground glass" המעידים על דלקת פעילה בנאדיות.
- ברונכוסקופיה – ניתן לעשות שטיפה ולבדוק את תכולת התאים. ברקמה בריאה נצפה למצוא מקרופגים, ובחולה עם טרשת רב-מערכתית נראה נויטרופילים, אאוזינופילים ותאי CD-8.
- ביופסיה – זהו ה-gold standard, אבל לרוב אין צורך בה. בשלב הדלקת הפעילה ניתן עדיין להתערב בניסיון למנוע פיברוזיס. לאחר שנוצר פיברוזיס יש צורך בהשתלת ריאה.

יתר לחץ דם ריאתי

- בדיקה גופנית – לפעמים ניתן לשמוע קול שני מודגש מעל המסתם הריאתי (P2). כמו כן, יכולים להופיע סימנים של אי ספיקת לב ימין.
- אק"ג – סימני עומס על חדר ימין, סטייה ימנית של הציר.
- צילום חזה – הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. הריאות נראות שחורות משום שכלי הדם חסרים.
- אקו לב – מאפשר למדוד את הלחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה.
- צנתור לב ימין – מדידה של הלחץ הריאתי בצורה ישירה.

מעורבות כלייתית

- מעבדה – עלייה בקראטינין, הפרשת חלבון מוגברת המטוריה מיקרוסקופית עם אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית וטרומובוציטופניה.

מעורבות מערכת העצבים

- מעבדה – ישנם נוגדנים עצמיים אפיניים למחלה. Anti-Scr70 (טופואיזומראז) קיים בעד 40% מהחולים עם מחלה נרחבת, וכמו כן קשור למעורבות ריאתית במחלה אינטרסטיציאלית. אנטי-צנטרומר קיים בעד 40% מהחולים עם מחלה מוגבלת, וכמו כן בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי ושחמת מרתית ראשונית.

אבחנה מבדלת

בשלבים המוקדמים של המחלה קשה להבדיל אותה ממחלות אוטואימוניות אחרות.
- חשיפה לחומרים, כגון בלאומיצין, סיליקטים.
- סוכרת (עשויה לגרום לעיבוי העור באצבעות)
- Gushke Scleroderma – גורמת לתופעות דומות.
- Eosinophilic arthromyalgia – עיבוי של העור המלווה בכאבי פרקים ואאוזינופיליה בנשים שנטלו תכשירי הרגעה שהכילו טריפטופן מזוהם.
- סקלרודרמה מקומית – תופעות עוריות הדומות לטרשת רב-מערכתית אך מקומיות בלבד. נכללת כאן צורת morphea המתבטאת בגושים של עור מעובה עם שינויי פיגמנטציה, וצורה קווית שיכולה להופיע באזור הפנים ואז נקראת "de sabre coup".

טיפול

הטיפול מתמקד בניסיון תיקון ומניעת נזקים עתידיים. אפשרויות התיקון מאוד מוגבלות. החולים מצויים במעקב הכולל ניטור של המערכות החיוניות: לחץ הדם, תפקודי הכליה, תפקודי הריאה, תפקוד הלב ומעקב אחר לחץ הדם הריאתי. המעקב כולל גם בדיקות CT ברזולוציה גבוהה. ניתן להשתמש בבדיקת מרחק הליכה ל-6 דקות בכדי לעקוב אחר המצב הקליני. מרכיבי הטיפול:
- טיפול לדיכוי מערכת החיסון
- טיפול בנזק לכלי הדם
- טיפול למניעת התופעות הפיברוטיות

טיפול בשלב מוקדם

טיפול לדיכוי מערכת החיסון

1. סטרואידים במינון נמוך - חשוב להימנע ממינון גבוה לאור הסיכון למשבר כלייתי. משתדלים לא לעלות מעל 15 מ"ג פרדניזון. הטיפול מסייע לגרד ולתופעות העוריות.
2. ציקלופוספאמיד (ציטוקסאן) – מיועד לטיפול בחולים עם מחלת ריאה אינטרסטיציאלית דלקתית פעילה. הטיפול מעכב את הופעת המחלה. ישנם סיכונים לטיפול, ויש לשקול את היעילות אל מול הנזקים.
3. השתלת תאי אב אוטולוגיים – כרוכה בשיעור תמותה גבוה ובסיכונים נוספים.

טיפול בשלב מתקדם

טיפול למניעת התופעות הפיברוטיות: אין טיפול יעיל. מנסים להשתמש בקולכיצין, אינטרפרון אלפא, אינטרפרון גמא ופניצילאמין.

טיפול מתמשך

טיפול להרחבת כלי דם

1. טיפול בתופעת ריינו: חימום והימנעות מחשיפה לקור ומצבי דחק.
2. הימנעות מעישון ותרופות המכווצות כלי דם
3. משחת ניטרוגליצרין
4. חוסמי תעלות סידן
5. חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין
6. ויאגרה
7. נוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI
8. חסמי הקולטן לאנדותלין
9. נגזרות של פרוסטציקלין (ilioprost, epoprostenol, alprostadil) – ניתנים בעירוי כאשר יש כיבים ותופעות קשות. הטיפול מקטין את הנזק ומאפשר להציל את האצבעות.

טיפול בעור

עור החולים מעובה ומאוד פגיע, ולכן חשוב לשמן אותו ולשמור על לחות. החולים מבצעים תרגילי פיזיותרפיה לשמירה על טווח התנועה, מקבלים טיפול בכיבים ומונחים להימנע מטראומה.

טיפול ניתוחי

ניתן לטפל בסימפטקטומיה צווארית, חסימת גנגליונים או סימפטקטומיה סלקטיבית של האצבעות.

טיפול ביתר לחץ דם ריאתי

1. חמצן
2. טיפול נוגד-קרישה
3. מרחיבי כלי דם: חוסמי תעלות סידן וחסמי הקולטן לאנדותלין
4. אפופרוסטנול – ניתן בעירוי איטי באמצעות משאבה. יעיל מאוד בהרחבת כלי הדם הריאתיים.

טיפול במשבר כלייתי

טיפול במעכבי ACE. חלק מהחולים מגיעים לדיאליזה והשתלת כליה. מעט ממקרי התמותה נובעים מסיבות כלייתיות. אפשרויות טיפול נוספות כוללות חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין וחסמי בטא.