כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma
| מיאלומה נפוצה | ||
|---|---|---|
| Multiple myeloma | ||
| יוצר הערך | ד"ר מרב לייבה | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מיאלומה נפוצה
מיאלומה נפוצה היא מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלזמה. המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלזמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.
אפידמיולוגיה
מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (Hematologic) (10 אחוזים מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות היארעות המחלה היא 5-4 מקרים חדשים בשנה ל-100,000 אנשים. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסייה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (הגיל הממוצע בעת האבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.
אטיולוגיה
האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה, הסברה הרווחת היא כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר (MGUS, Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה (Smoldering Multiple Myeloma ,SMM) ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.
בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
- חשיפה לקרינה מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי Hiroshima ו-Nagasaki)
- חשיפה לחומרי הדברה
- חשיפה ל-Benzen ומתכות בתעשייה
המחלה אינה גנטית אך ישנה שכיחות יתר במשפחות. (לקרוב משפחה מדרגה ראשונה יש סיכון יתר לפתח MM\MGUS או מחלה המטולוגית אחרת).
קליניקה
המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי כאבי עצמות (80 אחוזים מהחולים), Anemia (70 אחוזים מהחולים), אי ספיקת כליות (40-20 אחוזים מהחולים), עליה ברמות הסידן בדם (Hypercalcemia) (לא שכיח) וזיהומים חוזרים.
ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, SMM). MGUS הוא מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו מתפתח למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז אחד לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.
- הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה
- בדיקות דם ושתן:
- ספירת דם, כימיה מלאה כולל LDH (Lactate Dehydrognase), סך החלבון בדם (Total protein), Albumin, Globulin, תפקודי כליות, אלקטרופורזה של חלבוני דם (Plasma protein electrophoresis), Immune fixation, רמות נוגדנים בדם, שרשראות קלות חופשיות בדם, איסוף שתן של 24 שעות לחלבון ול-Bence Jones ו-Beta 2 Microglobulin
- הדמיות:
- כל מטופל עם חשד לMGUS\מילומה –צריך לעבור הדמית שלד: בדרך כלל CT כל גופי סקירת שלד או PET-CT. כאשר קיימים כאבים ממוקמים לאזור מסוים ו\או חשד לפלסמהציטומה יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) מכוון לאותו אזור או PET-CT
- בדיקות נוספות:
- ביופסיית מח עצם + משטח צביעות אימונוהסטוכמיות
- שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
- FLOW CYTOMETRI ממוח העצם לצורך בדיקת MRD
שלבי המחלה (International Staging System, ISS):
- שלב I- Beta 2 Microglobulin מתחת ל-3.5, Albumin מעל , LDH תקין, ללא הפרעות ציטוגנטיות בסיכון גבוה
- שלב II- Beta 2 Microglobulin מעל 3.5 או Albumin מתחת 3.5
- שלב III- Beta 2 Microglobulin מעל 5.5 או LDH מוגבר + הפרעה ציטוגנטית בסיכון גבוה (t(4;14), t(14;16),t(14;20), TP53/del17p, Amp 1q)
קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14 (Translocation), וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20) ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.
אבחנה
האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות דם, צילומי ו/או הדמיות שלד וביופסיית מוח העצם.
בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים:
- ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלזמה חד שבטיים, מעל 10 אחוזים או מעל פלסמהציטומה אחת
- חלבון חד שבטי בדם או בשתן (מעל 500 מ"ג חלבון בנס ג'ונס)\או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
- קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-SLIM -CRAB: HyperCalcemia, Renal failure, Anemia, lytic Bone lesions, Clonal Plasma Cells≥60%, FLC ratio≥100, more than one lytic bone lesion on MRI
חולים אשר עונים לסעיפים 2+1, אך ללא אחד מהמאפיינים בסעיף 3 : SLIM –CRAB אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה זוחלת ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות, לתחילת טיפול מיידי. מטופלים כנזכר למעלה עם מיאלומה זוחלת SMOLDERING MYELOMA זקוקים למעקב צמוד. במקרים מסוימים בהם מדובר במיאלומה זוחלת בסיכון גבוה נשקול להתחיל טיפול או להציע למטופל להיכנס למחקר קליני. קיימים מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הוא יעיל ומוצדק. אין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.
טיפול
הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (SLIM- CRAB).
משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך הישרדות חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן התרופות החדשות. ההתקדמות שהושגה נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות חדשות, נוגדנים חד שבטיים, וגם נוגדנים דו ראשיים וטיפול תוך שימוש בטכנולוגיה CART.
Proteasome inhibitors
Bortezomib
טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל Bortezomib (Velcade), שהוא טיפול מכוון אשר מעכב את ה-Proteasome (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים הלא תקינים בתא). Velcade ניתן בזריקה תת עורית. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע (במקרים בהם נדרשת תגובה מהירה). מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, נוירופתיה (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו-Thrombocytopenia (ירידה בטסיות הדם). התרופה דורשת טיפול מניעתי ב-acyclovir.
Carfilzomib
Carfilzomib (Kyprolis) - שייכת למשפחת מעכבי ה-Proteasome, היא מעכב בלתי הפיך של ה-Proteasome ובעל יעילות גבוהה מהוולקיד ופועלת גם בחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-Bortezomib.
Ixazomib
Ixazomib (Ninlaro) - מעכב פרוטאוזום פומי. ניתן פעם בשבוע. יעילות ופעילות דומה לזו של ה-Bortezomib.
Immunomodulators
Lenalidomide
Lenalidomide Revlimid היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה החיסונית, עובדת דרך חלבון הצרבלון, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת לנוירופתיה, אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם (Panctopenia) ובשל כך לדיכוי חיסוני. התרופה מעלה סיכון לקרישיות יתר ולכן יש לתת טיפול מניעתי על-ידי אספירין. במטופלים בסיכון גבוה ל DVT יש לתת קלקסן\ NOACs מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים. בנוסף יש להתאים מינון התרופה במטופלים עם הפרעה בתפקודי כליות.
Thalidomide:
Thalidomide celgene - תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה החיסונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב-Thalidomide ניתן באופן פומי, יומי, 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של הן נוירופתיה (Neuropathy) המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, עצירות, ועייפות.
Pomalidomide:
Imnovid (Pomalidomide), דור חדש של מווסתי התגובה החיסונית, מאושרת בארץ משנת 2014 כטיפול קו שלישי לחולים שמחלתם נשנתה לאחר קווי טיפול שכללו מעכב Proteosome ומווסתי התגובה החיסונית מדורות קודמים.
Chemotherapy
Endoxan:
Alkeran:
תרופות אלו משתייכות ל-Alkylating agents, עשויות לגרום לבחילות, ירידה בספירות הדם ודיכוי חיסוני. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך השתלת מח עצם עצמית.
Monoclonal antibodies
Elotuzumab:
Empliciti (Elotuzumab)- נוגדן כנגד Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7) SLAMF7)
Daratumumab: Darzalex (Daratumumab)- נוגדן כנגד CD38
פרוטוקול טיפולי
הניסיון שנצבר בטיפול ב-Thalidomide, Velcade וב-Revlimid כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.
לאחר כארבעה עד שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב והשתלת מוח עצם עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו. לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו/או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק (Consolidation)- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים למעלה, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת (Mass) המחלה.
קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי Revlimid בכדורים או לחלופין באמצעות Velcade, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.
חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות Revlimid באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.
טיפולים חדשים
בעשור השני של שנות האלפיים חלה התקדמות משמעותית במחקר וגילוי תרופות חדשות למיאלומה נפוצה ובשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי (Food and Drug Administration, FDA) אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות אשר מחלתם נשנתה. בהמשך אושרו תרופות חדשות נוספות - חלקן מפורטות למעלה.
הטיפולים החדשים מפורטים בערך הבא: מיאלומה נפוצה - טיפולים חדשים - 2017 - MM, new treatments
פרוגנוזה
מתחילת שנות האלפיים חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוחלת החיים להמשיך ולעלות. ניתן להגדיר מיאלומה נפוצה כמחלה כרונית, אך יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות ביחד עם התרופות הנמצאות עתה במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה אלא גם הביא לריפויה.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
- Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
- Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
- Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose Dexamethasone (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
- Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus Bortezomib (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
- Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with Bortezomib in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
- Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and Thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
- Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
- Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose Dexamethasone is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
- Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
- Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
- Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with Bortezomib In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מרב לייבה, מנהלת השירות למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא