קרצינומה של תאי קשקש בעור - מתקדמת, מקומית וגרורתית - Advanced and metastatic cutaneous squamous cell carcinoma

הדפס

קרצינומה של תאי קשקש בעור - מתקדמת, מקומית וגרורתית
Advanced and metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC)
ICD-10	Chapter C 44.
MeSH	D002294
יוצר הערך	ד"ר אשר נתנאל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – קרצינומה

אפידמיולוגיה

סרטני עור שאינם מלנומה נפוצים מאוד ומייצגים שליש מסך כל הממאירויות. רובם המכריע (80%) מיוצגים ע"י קרצינומת תאי בסיס (BCC) וכ-20% ע"י קרצינומת תאי קשקש של העור (CSCC)‏.

שכיחות אבחון CSCC בארה"ב היא 15-35 מקרים לכל 100,000, כלומר כ-700,000 איש בשנה. שכיחות זו צפויה לגדול בכ-2%-4% לשנה, בעיקר בגילאים מתקדמים, מעל גיל 65‏. בישראל, ממאירות זו אינה מופיעה ברישום הלאומי לסרטן בישראל של משרד הבריאות ולכן אין אפשרות להעריך את מספר המטופלים המאובחנים עם ממאירות זו בשנה.

ברוב המכריע של המקרים, CSCC מאובחנת בשלב ראשוני, הניתנת להסרה ניתוחית בקלות. בערך כ- 4%-5% מהמקרים מאובחנים עם מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית שאינה ניתנת לטיפול קורטיבי (ניתוחי או קרינתי).

גורמי סיכון להופעת המחלה הם: גיל מבוגר (שיא בעשור השביעי), עור בהיר וקירבה לקו המשווה. חשיפה רבת שנים לשמש היא גורם סיכון מרכזי במחלה זו. לאור כך, המחלה נפוצה יותר באזורים שטופי שמש ונוטה להופיע באזורים בעור החשופים לשמש, בעיקר בראש ובצוואר. מצבים ומחלות מדכאי חיסון (אימונוסופרסיה) מגבירים שכיחות של ממאירויות באופן כללי, ובעיקר CSCC. הדבר נפוץ במיוחד במושתלי איברים, אחריהם מתבצע מעקב סדור במרפאות ייעודיות, הכולל בדיקה עורית מדוקדקת. אבחנה של סרטני עור אחרים כגון BCC מהווה גם היא גורם סיכון להתפתחות CSCC, שכן גורמי הסיכון דומים.

הגדרת הסיכון הגרורתי במחלה ממוקמת (N0)

לקרצינומת תאי קשקש קיימת היכולת לשלוח גרורות, דבר שקורה בשיעור של 4% לערך. ע"פ דיווחים רטרוספקטיביים, נמצאים בסיכון מוגבר יותר להתפתחות מחלה גרורתית בעיקר גברים מעל גיל 75‏.

לפי AJCC staging system, גורמים המהווים סיכון מוגבר להישנות ולתמותה מ-CSCC הם: גודל הגידול (2-4 ס"מ ומעלה), עוביו (מעל 2 מ"מ), מדד קלארק עמוק (4-5), חדירה לרקמות עמוקות (עצם וכד'), נוכחות חדירה פרי-נויראלית, רמת התמיינות נמוכה ומיקום הגידול עצמו (בפנים, בעיקר אוזן או שפה תחתונה, בכפות ידיים ורגליים, בגניטליה). המהדורה השמינית חידדה גורמים מסוימים והפחיתה מהטרוגניות התהליך האבחוני של שלבי המחלה. ע"פ מהדורה זו נוספו כגורמי סיכון מרכזיים: עומק מעל 6 מ"מ, חדירה לשומן התת עורי וחדירה פרי-נויאורלית. כך, שכיחות החמרת מחלה והתפתחות גרורות עומדת על:

Major events	Disease specific poor outcome	Disease stage (AJCC 8th edition)
טקסט התא	טקסט התא	טקסט התא

2.6% 7.7% T1 9% 18.2% T2 20.6% 45.4% T3

• Disease specific poor outcomes: local recurrence, metastasis [to the parotid gland or to lymph nodes], and disease-specific death
  • Major events: metastasis and disease-specific death

בנוסף, למרות שאינם כלולים במערכת ה-AJCC, קיימיםם גורמים פרוגנוסטיים נוספים: גורמים הקשורים למטופל עצמו – כגון סטטוס אימונוסופרסיבי, היסטוריה אישית של מקרי CSCC רבים ונוכחות הישנויות מחלה בעבר6. תת סוגים היסטולוגיים בסיכון מוגבר כגון desmoplastic, acantholytic, de novo tumors. בנוסף, Sarcomatoid באתרים עוריים שנחשפו לקרינה הוא תת סוג אגרסיבי הנוטה להישנות1.

מחקר עוקבה גדול עם זמן מעקב חציוני בן עשר שנים סקר 985 מטופלים עם CSCC ותיאר סיכון למעורבות בלוטית ב-3.7% מהמקרים וכן סיכון לתמותה מהמחלה ב-2.1% מהמקרים7.

מעורבות בלוטות לימפה (N1) במקרים הנדירים שבהם קיימת מעורבות בלוטות לימפה באבחנה, הפרוגנוזה עגומה וסיכויי ההישנות והתמותה מהמחלה גבוהים מאוד. ע"פAJCC 8th edition הנתונים הפרוגנוסטיים הקשורים להישנות מחלה ותמותה מהמחלה הם: מספר הבלוטות המעורבות, גודל הגרורה בבלוטה, פריצת הקופסית ומיקום הבלוטות (איפסי או קונטרא-לטרלי). כיום אין קווים מנחים ברורים לביצוע בירור מערכתי לשלילת מעורבות נודלית8. במידה שהבדיקה הגופנית והדימות המערכתי אינם מאתרים מחלה גרורתית, במקרים מסוימים של מחלה מתקדמת מקומית נהוג לשלול מעורבות מיקרוסקופית של בלוטות הלימפה האזוריות ע"י דגימת בלוטת זקיף. ע"פ קווים מנחים מאתBrigham and Women’s tumor staging system, מומלץ להפנות מטופלים עם T2b ומעלה לדגימת בלוטת זקיף, אצלם הסיכוי למעורבות בלוטית עומד על 21%-30%, ועם T3, אצלם הסיכון עומד על 50%-67%9.

טיפול במחלה ממוקמת או גרורתית לבלוטות לימפה הגישה הטיפולית ב-CSCC תלויה בנוכחות או בהיעדר מעורבות לימפטית וכן בנתיחות המחלה. כאמור, הרוב המכריע של המקרים מאובחנים עם מחלה ממוקמת הניתנת לטיפול מקומי בקלות יחסית. האפשרויות הטיפוליות הקיימות למחלה ממוקמת משיגות שליטה מקומית טובה ברוב המקרים. ע"פ גודל ומיקום הגידול וכן ע"פ קריטריונים הקשורים למטופל, תיבחר אחת או יותר מהאופציות הבאות: אקסיזיה ישירה או ע"י ניתוח ע"ש מוהס, טיפול קרינתי (אלקטרונים או פוטונים בהתאם לעומק הגידול) ולחדירה שטחית - טיפול טופיקלי במשחות כימותרפיות (5FU, Imiquimod) 8. במחלה גרורתית לבלוטות, אם הן ניתנות להסרה ניתוחית, תישקל האופציה של טיפול קרינתי מונע לאחר הניתוח - לתחנה הנודלית הנגועה במקרים של מספר בלוטות מעורבות או נוכחות פריצת קופסית10. תוספת קרינה הוכחה כמפחיתה שיעורי הישנות ומאריכה הישרדות11.

נכון להיום (2023), אין המלצות רשמיות על טיפול סיסטמי מונע בכימותרפיה או אחר, שאינו במסגרת מחקר, אך לאחרונה פורסם ב-NEJM מחקר שלב 2 הבוחן את השפעת הטיפול הטרום ניתוחי באימונותרפיה מסוג Cemiplimab עם הצלחה משמעותית12: בקרב 79 חולים עם שלב 2-4, מחלה מדידה וניתנת לניתוח, נצפו שיעורי תגובה גבוהים לארבעה טיפולים טרום ניתוחיים – היעלמות פתולוגית מלאה של המחלה ב-51% והקטנת מחלה פתולוגית ב-13% נוספים. אין עדיין נתונים לטווח ארוך ולכן לא ידועה ההשפעה על הישרדות המטופלים.

מחלה גרורתית מספר מחקרים בעשורים האחרונים תיעדו את מהלך המחלה הגרורתית ממקור תאי קשקש ומתארים אחוזי תמותה גבוהים מ-70%. מחקר גדול משנת 2013 סקר 603 חולים עם CSCC גרורתי ומצא כי 89% מהחולים עם גרורות מרוחקות מתו כתוצאה מהמחלה, לעומת 25%-35% מהחולים עם גרורות בלוטות לימפה13. מחקר קודם מצא כי מתוך 250 חולים עם CSCC גרורתי לבלוטות, לאחר מעקב של 54 חודשים, 28% פיתחו הישנות מחלה (n=70) ורובם - 73% - מתו לבסוף כתוצאה מהמחלה14.

טיפול במחלה שאינה נתיחה (או שנותחה ולא הוסרה במלואה): אם המחלה ניתנת לטיפול ע"י קרינה קורטיבית (במטרת ריפוי מלא של המחלה), ע"פ קווים מנחים NCCN מינואר 20238, יש לשקול מתן טיפול קרינתי ולשקול לשלבו עם טיפול כימותרפי המבוסס פלטינום (Cisplatin / Carboplatin with or without 5FU) או עם Erbitux. האחרון – ע"פ דעת מומחים, ללא תמיכת Evidence Based Medicine מספקת.

אם המחלה אינה ניתנת לטיפול קרינתי, שכן היא עמידה לקרינה, שדה הקרינה נרחב, החולה שברירי מדי לטיפול קרינתי או שהמחלה גרורתית לאתרים מרוחקים - הטיפול המומלץ הוא סיסטמי, בדומה למחלה גרורתית.

טיפול סיסטמי במחלה גרורתית: עד לאחרונה הטיפול המקובל כקו ראשון בשלב מחלה זה היה טיפול ציטוטטוקסי מבוסס כימותרפיה המכילה פלטינום. קיים מחסור עמוק בעדויות פרוספקטיביות ורנדומליות. לכן, ההמלצות מבוססות על מחקרים קטנים, רובם תצפיתיים ורטרוספקטיביים. במחקר פאזה שנייה, היחיד בתחום, מתוארים 35 מטופלים עם CSCC, מתוכם 11 עם מחלה גרורתית מרוחקת, שטופלו במשלב מבוסס פלטינום15. במחקר זו תואר מקרה אחד של CR (complete response) מתוך ה- 11. רוב המידע מבוסס על סדרות קטנות שבהן מתוארים שיעורי תגובה 15%-85%, משך זמן תגובה קצר סביב 4-8 חודשים והישרדות כוללת שעומדת על 8-15 חודשים15–18. לכן, בבחירת הטיפול בחולים אלה יעילות מוגבלת זו של תרכובות הפלטינום נשקלת אל מול רעילות לא מבוטלת – בחילות והקאות, חולשה, דיכוי מח עצם ורעילות נוירולוגית. הדבר בא לידי ביטוי ביתר שאת באוכלוסיית החולים המבוגרים ובעיקר במדוכאי החיסון.

העדויות בעד מתן טיפול במעכבי EGFR הן אף יותר דלות מאשר העדויות לכימותרפיה ומבוססות על מספר עבודות קטנות ותיאורי מקרים, רובם עם מחלה שאינה גרורתית19–22.

הטיפול באימונותרפיה מבוסס על הגיון מדעי ברור שכן למערכת החיסון תפקיד מרכזי בממאירות זו, בדומה לממאירויות אחרות (סרטן קשקשי ממקור ראש-צוואר, מלנומה, סרטני ריאות, כליות, שלפוחית שתן ועוד). ספציפית בממאירות קשקשית של העור, הדבר מבוסס על מספר היבטים: ראשית, חשיפה לשמש מהווה מרכיב אטיולוגי מרכזי במחלה זו - נזק כרוני לתאי העור מתבטא בצבירת מוטציות לאורך השנים (תאי הסרטן מאופיינים בעומס מוטציוני גבוה וחתימה גנטית המתאימה לנזק מ-UV, דבר התורם לאימונוגניות התאים).

שנית, אחד מגורמי הסיכון הידועים להתפתחות מחלה זו הינו כשל חיסוני, יאטרוגני או נרכש, כדוגמת מושתלי איברים הזקוקים לאימונו-סופרסיה ממושכת. סקירת ספרות בנושא פורסמה לאחרונה23 ומתארת את הקשר ההדוק בין קרצינומה קשקשית של העור לתאי מערכת החיסון.

עדויות ראשוניות ליעלות האימונותרפיה הגיעו מדיווחי מקרים: חמישה חוליCSCC שאינה נתיחה טופלו בניבולומב או בפמברוליזומב. בשני חולים נרשמה תגובה חלקית ובשלושה האחרים הושגה התייצבות מחלה24. במחקר פאזה ראשונה עם מעכב PD-1 בשם Cemiplimab בחולים עם CSCC גרורתית או מתקדמת מקומית שאינה נתיחה25 נרשמו תגובות ארוכות טווח (מעל 19 חודשים) ותגובה מלאה בחולה אחד, כבר בשלב ה-Dose escalation.

בחלקו השני של המחקר גויסו עשרה חולים עם מחלה גרורתית מרוחקת ו-16 חולים עם מחלה מתקדמת מקומית. שיעורי התגובה עמדו על 52% (13 חולים, מתוכם שלושה מקרי CR) ושיעורי Disease control rate (DCR) עמדו על 70%. הטיפול נסבל היטב עם מיעוט תופעות לוואי המוכרות מאינדיקציות אחרות המטופלות במעכבי PD-1. תוצאות ראשוניות של מחקר פאזה שנייה עם 59 חולי CSCC גרורתית שטופלו ב-Cemiplmab פורסמו ב-NEJM בשנת 201826, במקביל לחלקו השני של הפאזה הראשונה. תגובות נרשמו ב-47% (28 חולים, מתוכם ארבעה מקרי CR). בכ-57% מהמגיבים התגובה נמשכה מעבר לחצי שנה, ולאחר מעקב חציוני בן 7.9 חודשים, 82% המשיכו לקבל את הטיפול ב-Cemiplimab. הישרדות ללא התקדמות מחלה לשנה (1yPFS) מוערכת בכ-53% וההישרדות הכוללת לשנה (1yOS) מוערכת בכ-81%. תופעות הלוואי הנפוצות יותר היו שלשולים (27%), עייפות (24%), בחילות (17%), עצירות (15%) ופריחה עורית (15). ב-7% בלבד מהמטופלים הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי ושלושה חולים מתו כתוצאה מתופעות לוואי.

על בסיס מחקר זה זכתה התרופה באישור FDA בספטמבר 2018 בהתוויה של CSCC גרורתית או מתקדמת מקומית שאינה ניתנת לטיפול ניתוחי או קרינתי קורטיבי27.

בשנת 2017 אושרו לטיפול ע"י ה- FDA מעכבי PD-1 נוספים – Pembrolizumab ו-- Nivolumab לטיפול ב-SCC ממקור ראש-צוואר, על בסיס מחקרים מרכזיים באינדיקציה זו28–30.

במהלך ESMO 2019 הוצגו לראשונה תוצאות ראשוניות של מחקר Keynote 62931. זהו מחקר פאזה שנייה עם זרוע טיפול בודדת בפמברוליזומב בחולי CSCC גרורתית או מתקדמת מקומית שאינה נתיחה. מתוך 105 חולים, נצפתה תגובה ב-34.3% וכן הושגה תגובה מלאה (CR) בארבעה מטופלים. התגובה עמדה על 50% במטופלים נאיביים (קו ראשון, 14 מטופלים) ואילו על 31.9% בקו מתקדם (91 מטופלים). הישרדות חציונית ללא התקדמות מחלה עמדה על 6.9 חודשים ואילו ההישרדות הכוללת החציונית טרם הושגה.

לאור הנתונים הנ"ל, בקווים מנחים, החל מינואר 2020, הטיפול המומלץ בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית, שאינה מועמדת לניתוח או לטיפול קרינתי, הוא מבוסס אימונותרפיה מסוג מעכבי PD-1, כאשר Cemiplimab ו-Pembrolizumab מומלצים שניהם בקטגוריה 1A.

6. Chu MB, Slutsky JB, Dhandha MM, et al. Evaluation of the definitions of “high-risk” cutaneous squamous cell carcinoma using the american joint committee on cancer staging criteria and national comprehensive cancer network guidelines. J Skin Cancer 2014;2014:154340. 7. Schmults CD, Karia PS, Carter JB, Han J, Qureshi AA. Factors predictive of recurrence and death from cutaneous squamous cell carcinoma: a 10-year, single-institution cohort study. JAMA Dermatol 2013;149(5):541–7. 8. Schmults CD, Alam M, Chen P-L, et al. NCCN Guidelines Index Table of Contents. 2019;86. 9. Que SKT, Zwald FO, Schmults CD. Cutaneous squamous cell carcinoma: Management of advanced and high-stage tumors. Journal of the American Academy of Dermatology 2018;78(2):249–61. 10. Kolk A, Wolff K-D, Smeets R, Kesting M, Hein R, Eckert AW. Melanotic and non-melanotic malignancies of the face and external ear - A review of current treatment concepts and future options. Cancer Treat Rev 2014;40(7):819–37. 11. Veness MJ, Morgan GJ, Palme CE, Gebski V. Surgery and adjuvant radiotherapy in patients with cutaneous head and neck squamous cell carcinoma metastatic to lymph nodes: combined treatment should be considered best practice. Laryngoscope 2005;115(5):870–5. 12. Gross ND, Miller DM, Khushalani NI, et al. Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine 2022;387(17):1557–68. 13. Brunner M, Veness MJ, Ch’ng S, Elliott M, Clark JR. Distant metastases from cutaneous squamous cell carcinoma--analysis of AJCC stage IV. Head Neck 2013;35(1):72–5. 14. Oddone N, Morgan GJ, Palme CE, et al. Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck: the Immunosuppression, Treatment, Extranodal spread, and Margin status (ITEM) prognostic score to predict outcome and the need to improve survival. Cancer 2009;115(9):1883–91. 15. Shin DM, Glisson BS, Khuri FR, et al. Phase II and biologic study of interferon alfa, retinoic acid, and cisplatin in advanced squamous skin cancer. J Clin Oncol 2002;20(2):364–70. 16. Ikegawa S, Saida T, Obayashi H, et al. Cisplatin combination chemotherapy in squamous cell carcinoma and adenoid cystic carcinoma of the skin. J Dermatol 1989;16(3):227–30. 17. Khansur T, Kennedy A. Cisplatin and 5-fluorouracil for advanced locoregional and metastatic squamous cell carcinoma of the skin. Cancer 1991;67(8):2030–2. 18. Nakamura K, Okuyama R, Saida T, Uhara H. Platinum and anthracycline therapy for advanced cutaneous squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol 2013;18(3):506–9. 19. Jenni D, Karpova MB, Mühleisen B, et al. A prospective clinical trial to assess lapatinib effects on cutaneous squamous cell carcinoma and actinic keratosis. ESMO Open 2016;1(1):e000003. 20. Maubec E, Petrow P, Scheer-Senyarich I, et al. Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol 2011;29(25):3419–26. 21. Picard A, Pedeutour F, Peyrade F, et al. Association of Oncogenic Mutations in Patients With Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinomas Treated With Cetuximab. JAMA Dermatol 2017;153(4):291–8. 22. O’Bryan K, Sherman W, Niedt GW, et al. An evolving paradigm for the workup and management of high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2013;69(4):595-602.e1. 23. The Role of the Immune System in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. - Abstract - Europe PMC [Internet]. [cited 2020 Feb 17];Available from: https://europepmc.org/article/PMC/6515307 24. Borradori L, Sutton B, Shayesteh P, Daniels GA. Rescue therapy with anti-programmed cell death protein 1 inhibitors of advanced cutaneous squamous cell carcinoma and basosquamous carcinoma: preliminary experience in five cases. British Journal of Dermatology 2016;175(6):1382–6. 25. Papadopoulos KP, Owonikoko TK, Johnson M, et al. Cemiplimab (REGN2810): A fully human anti-PD-1 monoclonal antibody for patients with unresectable locally advanced or metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC)—Initial safety and efficacy from expansion cohorts (ECs) of phase I study. JCO 2018;36(5_suppl):195–195. 26. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine 2018;379(4):341–51. 27. Commissioner O of the. FDA approves first treatment for advanced form of the second most common skin cancer [Internet]. FDA. 2019 [cited 2020 Feb 1];Available from: http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-advanced-form-second-most-common-skin-cancer-0 28. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016;375(19):1856–67. 29. Chow LQM, Haddad R, Gupta S, et al. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort. J Clin Oncol 2016;34(32):3838–45. 30. Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(7):956–65. 31. Grob JJ, Gonzalez R, Basset-Seguin N, et al. KEYNOTE-629: Phase 2 study of pembrolizumab for recurrent/metastatic or locally advanced unresectable cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC). JCO 2019;37(15_suppl):TPS9598–TPS9598.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אשר נתנאל, מנהל שירות גידולי עור ומלנומה, מכון אלה למלבאום, המרכז הרפואי שיבא