האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

איזון גליקמי בסוכרת על ידי טיפול בטירזפטייד

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


טירזפטייד: קו־אגוניסט ל־GIP ול־1-GLP לטיפול בסוכרת מציג עליונות באיזון גליקמי עם יתרונות מטבוליים
'
Blue circle for diabetes.svg
יוצר הערך ד"ר עידית דותן
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול תרופתי בסוכרת

סוכרת הפכה להיות למגיפה עולמית ושכיחותה עולה משנה לשנה בישראל ומחוץ לה. על פי נתוני הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, 10.5% מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם (גילאי 79-20) סובלים מסוכרת, וברוב המקרים הסוכרת קשורה גם בהשמנת יתר, שמהווה קטליזטור להתפתחותה[1].

סוכרת עשויה לגרום הן לסיבוכים מיקרוווסקולרים (רטינופטיה, נפרופטיה ונוירופטיה) והן לסיבוכים מקרוווסקולרים (מחלת לב איסכמית, מחלה צרברו-ווסקולרית ומחלת עורקים פריפרית). השמנה קשורה אף היא בגורמי סיכון נוספים לתחלואה קרדיווסקולרית כמו דיסליפידמיה, יתר לחץ דם, מחלת הכבד השומני, דום נשימה בשינה.

בנוסף, השמנה מעלה סיכון למחלת כליה כרונית (ירידה ב־GFR ואלבומינוריה)[2][3]. אי לכך, השילוב של סוכרת סוג 2 והשמנה הינו הרה אסון עבור המטופל, שכן קיימת הגברה של הסיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית וכלייתית[4].

מסיבה זו, יש חשיבות לכך שטיפולים תרופתיים לסוכרת סוג 2 יהיו בעלי השפעה על ירידה במשקל והפחתה של גורמי סיכון קרדיו־-מטבולים אחרים. בנוסף, הטיפול המוקדם בסוכרת, המשיג איזון גליקמי קפדני כבר בשנה הראשונה למחלה, מפחית תחלואה ותמותה בעתיד[5].

עולה השימוש בתרופות ממשפחת האגוניסטים ל-1-GLP. תרופות אלו הוכחו כבעלות השפעה מעבר לשליטה הגליקמית, על ידי כך שהן מסייעות בירידה במשקל, מפחיתות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית, מסייעות בהפחתת התקדמות מחלת הכליה הסוכרתית ומפחיתות גורמי סיכון קרדיו־מטבוליים[6].

יתרונות הטיפול בטירזפטייד

טירזפטייד היא מולקולה המשלבת בתוכה קו-אגוניזם ל-1-GIPול- GLP. מדובר בפפטיד באורך 39 חומצות אמינו המבוסס על הרצף של ה־GIP הנטיבי ומפעיל הן את הרצפטור ל-GIP והן את הרצפטור ל־1-GLP.

טירזפטייד משפיעה על מספר איברי מטרה, כאשר הראשון והמרכזי שבהם בהקשר של המטופל הסוכרתי הוא הלבלב. ברמת הלבלב, השפעתה נטו היא הגברת הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז (פאזה ראשונה ושנייה) והפחתת הפרשת גלוקגון. בנוסף, היא גורמת לדיכוי תיאבון ברמת מערכת העצבים המרכזית ולהאטה בהתרוקנות הקיבה, שני אלמנטים אשר מפחיתים צריכה קלורית. בנוסף, טירזיפטייד הפחיתה שומן כבדי, יש לה השפעה חיובית על מטבוליזם רקמת השומן והיא מעלה רגישות לאינסולין ברמה סיסטמית[7][8][9].

ממצאי מחקרים

מחקרי הפאזה השלישית של טירזפטייד (מחקרי ה־SURPASS, תרשים מספר 1) בוחנים את התרופה בסיטואציות שונות במטופל הסוכרתי: בתור מונותרפיה, קומבינציה עם מטפורמין, קומבינציה עם מטפורמין ומעכב SGLT2 וכתוספת לאינסולין. טירזפטייד מושווית במחקרים אלה לפלצבו, לסמאגלוטייד או לאינסולין ארוך טווח (גלרג'ין או דגלודק), ומראה עליונות בשליטה גליקמית מול כל התרופות האחרות (מחקרי SURPASS1-5), כולל הגעה ליעדי איזון חסרי תקדים, הן מבחינת האיזון הגליקמי והן מבחינת ירידה במשקל.

תרשים 1. מחקרי ה-SURPASS השונים[10][11][12][13][14][15][16]

מחקר המשווה תוספת של טירזפטייד לאינסולין גלרג'ין לעומת תוספת של אינסולין ליספרו 3 פעמים ביום (6-SURPASS) טרם פורסם, וכך גם המחקר הקרדיווסקולרי במעל 13,000 משתתפים (SURPASS-CVOT), המשווה טירזפטייד לדולגלוטייד (שכבר הוכחה כמפחיתה אירועים קרדיווסקולריים במטופלים סוכרתיים)[10][11][12][13][14][15][16].

המחקרים הראו ירידה משמעותית ב־HbA1c עם טירזפטייד, 2.6%-2.1% עם המינון המלא (תרשים מספר 2), ירידה שלא נצפתה עם טיפול תרופתי אחר בסוכרת (למעט אינסולין במשלב בזל-בולוס). גם במחקר ה־2-SURPASS, המשווה ראש בראש בין טירזפטייד לבין סמאגלוטייד (GLP-1 RA הנחשב לבעל יעילות גבוהה מאוד לאיזון גליקמי), נצפה יתרון לטיפול בטירזפטייד כבר בשימוש במינון הנמוך של 5 מ"ג (ירידה של 2.09% לעומת 1.86%). יתרון זה הולך וגדל עם העלייה במינון (עד לירידה של 2.5%).

תרשים 2. שינוי ב-HbA1c מתחילת המחקר לסופו במחקרי ה־ SURPASS השונים[10][11][12][13][14]

בנוסף, אחוז מטופלים גבוה יותר הגיע ליעד האיזון הרצוי תחת הטיפול בטירזפטייד - עד 92% השיגו ערכי HbA1c נמוכים מ־7%, בהתאם לקווים המנחים של איגודי הסוכרת ADA ו־EASD (בהשוואה ל־81% עם סמאגלוטייד), ועד 87% השיגו ערכי HbA1c נמוכים מ־6.5%, המשקפים ערכי טרום סוכרת (זאת בהשוואה ל־67% עם סמאגלוטייד). יתרה מכך, סביב 50% מהמטופלים שהשתמשו במינון של 15 מ"ג (כתלות במחקר) השיגו נורמוגליקמיה עם HbA1c נמוך מ־5.7% (בהשוואה ל־20% בלבד עם טיפול בסמאגלוטייד).

במעקב אחר רמות גלוקוז לאורך היום, טירזפטייד הראתה ירידה משמעותית הן בגלוקוז בצום והן שעתיים אחרי ארוחות. גם הירידה במשקל עם טירזפטייד הייתה הגדולה ביותר שנצפתה במטופלים סוכרתיים, 12.9-9.5 ק"ג (תרשים 3), כאשר עד 69% מהמטופלים ירדו מעל 10% ממשקל גופם ועד 43% מהמטופלים ירדו מעל 15% ממשקל גופם תחת המינון המקסימלי של טירזפטייד.

תרשים 3. שינוי במשקל הגוף מתחילת המחקר לסופו במחקרי ה־ SURPASS השונים[10][11][12][13][14]

לשם ההשוואה, הטיפול בסמאגלוטייד במחקר ה־2-SURPASS הוביל לירידה של 6.2 ק"ג (6.7%), עם ירידה של למעלה מ־10% במשקל הגוף בקרב 25% מהמטופלים וירידה של למעלה מ־15% במשקל הגוף בקרב 9% מהמטופלים בלבד.

הירידה במשקל עם טירזפטייד נגרמת בעיקר בשל ירידה של מסת השומן (תרשים 4), ולכן היא משפרת את הרכב הגוף של המטופלים. עם זאת, יש חשיבות רבה לתמיכה תזונתית ולפעילות גופנית במטופלים אלה, על מנת להימנע מאיבוד אקססיבי של מסת שריר ומהתפתחות סרקופניה[10][11][12][13][14][15][16].

תרשים 4. הירידה במשקל עם טירזפטייד נובעת בעיקר מירידה במסת השומן[7]

בנוסף לשיפור משמעותי בשליטה הגליקמית ולירידה משמעותית ביותר במשקל, המטופלים בקבוצת הטירזפטייד הראו שיפור במדדים מטבוליים נוספים. פרופיל השומנים השתפר עם ירידה בטריגליצרידים, VLDL, כולסטרול כללי, LDL ו־NON-HDL, ועלייה ב־HDL.

מבחינת לחץ דם, טירזפטייד גרם לירידה של ל"ד סיסטולי עד 6.5 ממ"כ ודיאסטולי עד 3 ממ"כ. בהסתכלות על תכולת השומן הכבדי, ישנה ירידה של 8% עם טירזפטייד לאחר שנה של טיפול (כאשר נבדק ב־MRI), ובמקביל ירידה משמעותית בשומן הבטני הויצרלי והתת־עורי[9][10][11][12][13][14][15][16].

במקביל, בדומה לאגוניסטים ל־GLP1, הדופק עלה ב־2 עד 4.1 פעימות/דקה. אנליזה של תוצאים קרדיווסקולריים משמעותיים (MACE) ממחקרי SURPASS1-4 הראתה שאין עליה במאורעות קרדיו־ווסקולרים עם טירזפטייד, במטופלים עם משך סוכרת שונה וסיכון קרדיווסקולרי שונה. אנו מחכים לתוצאות של מחקר ה־SURPASS-CVOT שעתיד להתפרסם בסוף 2024 [10][11][12][13][16].

בהסתכלות כלייתית, בתת־אנליזה של מחקר ה־4-SURPASS, טירזפטייד הראתה ירידה באלבומינוריה בהשוואה לאינסולין גלרג'ין, וכן האטה של קצב הידרדרות eGFR, ללא קשר לשימוש במעכבי SGLT2. בנוסף, טירזפטייד הראתה ירידה של 42% בתוצא כלייתי משולב של מאקרואלבומינוריה, ירידה של 40% ב־eGFR, מחלת כליה סופנית או מוות כלייתי[17].

טירזפטייד קיימת בשישה מינונים - 3 מינונים (5 מ"ג, 10 מ"ג ו- 15 מ"ג) שנבדקו במחקרים ו־3 מינונים לצורך ביצוע טיטרציה (2.5 מ"ג, 7.5 מ"ג ו־12.5 מ"ג), הניתנים בזריקה תת עורית חד שבועית. הטיטרציה של טירזפטייד הדרגתית, עם עלייה של 2.5 מ"ג כל ארבעה שבועות. תופעות הלוואי העיקריות הן גסטרואינטסטינליות: בחילה (לרוב קלה עד בינונית וחולפת עם הזמן), הקאה, כאבי בטן ושלשול או עצירות. היפוגליקמיה אינה שכיחה והיא עלולה להתרחש בעיקר בשילוב עם תרופות ממשפחת סולפוניל־אוריאה או אינסולין. בדומה לאגוניסטים ל־1-GLP, אבנים בכיס המרה שכיחות יותר מבחינה נומרית במטופלים תחת טיפול בטירזפטייד[18].

המרוויחים מטיפול עם טירזפטייד

בשל יעילותה של טירזפטייד באיזון גליקמי ובירידה במשקל, ובשל החשיבות של ירידה במשקל במטופל הסוכרתי, בהנחיות ה-ADA לשנת 2023 יש התייחסות לניהול המשקל במטופלים עם סוכרת סוג 2. ההמלצה היא להעדיף טיפול תרופתי בעל השפעה משמעותית על ירידה במשקל, כאשר התרופות המובילות בקטגוריה זו הן טירזפטייד וסמאגלוטייד (תרשים 5)[6]. טירזפטייד אושרה על ידי ה־FDA ועל ידי משרד הבריאות לטיפול בסוכרת סוג 2 בישראל[18][19].

תרשים 5. המלצות ה־ ADA לשנת 2023, התמקדות בתחלואה קרדיו־רנלית ובניהול המשקל[17]
מטופלים לדוגמה אשר ירוויחו מטיפול בטירזפטייד
  • בת 45, עם סוכרת סוג 2 מזה שנתיים (לאחר סוכרת היריון), HbA1c של 7.3, היפרטריגליצרידמיה והשמנת יתר עם BMI של 38, ללא אלבומינוריה.
    מטופלת בשילוב של גלוקומין עם מעכב SGLT2
  • בן 56, עם סוכרת סוג 2 מזה כעשור, HbA1c של 8.1, BMI של 39.5, כבד שומני מוכח עם הפרעה בתפקודי כבד, היפרטריגליצרידמיה, מטופל בגלוקומין עם מעכב של DPP4. לא מעוניין בניתוח בריאטרי או בפרוצדורה אנדו־בריאטרית
  • בן 63, עם סוכרת סוג 2 מזה כ־15 שנים, HbA1c של 6.8, BMI של 32, ללא מחלת לב איסכמית או מחלה צרברו־ווסקולרית ידועה, אולם ישנה הפרעה דיאסטולית דרגה 1 באקו לב. בנוסף, כבד שומני עם S3 F0 בפיברוסקאן. פרופיל ליפידים מאוזן עם סטטין פוטנטי. GFR של 58 מ"ל/דקה, ואלבומינוריה עם יחס מיקרואלבומין לקראטינין של 75. מטופל בגלוקומין עם מעכב SGLT2 ואינסולין בזלי

כפי שניתן לראות, המטופלים שירוויחו מטיפול בטירזפטייד הם מגוונים, כיוון שאיזון גליקמי קפדני וירידה משמעותית במשקל תיטיב עם כל אחד מהנ"ל.

סיכום

לסיכום, טירזפטייד, קו־אגוניסט ל־GLP-1-GIP בעלת השפעה רבה הן על שליטה גליקמית והן על ירידה במשקל במטופל הסוכרתי עם השמנה, הדגימה עליונות מול כל תרופה אחרת שנבדקה מולה במחקרים הקליניים ההשוואתיים[10][11][12][13][14][15][16]. בשל המשמעות הגדולה של איזון גליקמי בשלב מוקדם של מחלת הסוכרת, יש הגיון בהתחלת טיפול זה גם במטופלים עם סוכרת חדשה ועודף משקל או השמנת יתר.

מעבר לכך, לטירזפטייד השפעות מטבוליות מיטיבות, עם ירידה במסת השומן הבטנית הויצרלית והתת עורית, שיפור בפרופיל השומנים, ירידה בלחץ הדם והפחתת כמות השומן הכבדית. כמו כן, בתת אנליזה נצפה שיפור באלבומינוריה והאטת הידרדרות מחלת הכליה הסוכרתית. אנו ממתינים לתוצאות מחקר ה־CVOT הרשמי, אולם כבר עכשיו יש סיגנל מרגיע לבטיחות קרדיווסקולרית[9][10][11][12][13][14][15][16].

ביבליוגרפיה

  1. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  2. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  3. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
  4. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  5. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  6. ↑ 6.0 6.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
  7. ↑ 7.0 7.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
  8. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
  10. ↑ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  12. ↑ 12.0 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  15. ↑ 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  16. ↑ 16.0 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  17. ↑ 17.0 17.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  18. ↑ 18.0 18.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  19. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עידית דותן, מנהלת שירות סוכרת והשמנת יתר, המכון לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומחלת מטבוליות, המרכז הרפואי רבין