האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

איזון גליקמי בסוכרת על ידי טיפול בטירזפטייד

מתוך ויקירפואה

גרסה מ־13:50, 18 בנובמבר 2024 מאת Roeitul (שיחה | תרומות)
(הבדל) → הגרסה הקודמת | הגרסה האחרונה (הבדל) | הגרסה הבאה ← (הבדל)

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


טירזפטייד: קו־אגוניסט ל־GIP ול־1-GLP לטיפול בסוכרת מציג עליונות באיזון גליקמי עם יתרונות מטבוליים
'
Blue circle for diabetes.svg
יוצר הערך ד"ר עידית דותן
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול תרופתי בסוכרת

סוכרת הפכה למגפה עולמית ושכיחותה עולה משנה לשנה בישראל ומחוץ לה. על פי נתוני הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, 10.5 אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם (גילאי 20–79) סובלים מסוכרת, וברוב המקרים הסוכרת קשורה גם בהשמנת יתר, שמהווה קטליזטור להתפתחותה[1].

סוכרת עשויה לגרום הן לסיבוכים מיקרו-ווסקולרים (רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה) והן לסיבוכים מקרו-ווסקולרים (מחלת לב איסכמית, מחלה צרברו-ווסקולרית ומחלת עורקים פריפרית). השמנה קשורה אף היא בגורמי סיכון נוספים לתחלואה קרדיווסקולרית כמו דיסליפידמיה, יתר לחץ דם, מחלת הכבד השומני, דום נשימה בשינה.

בנוסף, השמנה מעלה סיכון למחלת כליה כרונית (ירידה ב-GFR - Glomerular Filtration Rate, ואלבומינאוריה)[2][3]. אי לכך, השילוב של סוכרת סוג 2 והשמנה הוא הרה אסון עבור המטופל, שכן קיימת הגברה של הסיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית וכלייתית[4].

מסיבה זו, יש חשיבות לכך שטיפולים תרופתיים לסוכרת סוג 2 יהיו בעלי השפעה על ירידה במשקל והפחתה של גורמי סיכון קרדיו-מטבולים אחרים. בנוסף, הטיפול המוקדם בסוכרת, המשיג איזון גליקמי קפדני כבר בשנה הראשונה למחלה, מפחית תחלואה ותמותה בעתיד[5].

עולה השימוש בתרופות ממשפחת האגוניסטים ל-1-GLP. תרופות אלו הוכחו כבעלות השפעה מעבר לשליטה הגליקמית, על ידי כך שהן מסייעות בירידה במשקל, מפחיתות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית, מסייעות בהפחתת התקדמות מחלת הכליה הסוכרתית ומפחיתות גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים[6].

יתרונות הטיפול בטירזפטייד

טירזפטייד היא מולקולה המשלבת בתוכה קו-אגוניזם ל-1-GIP ול-GLP‏ (Glucagon Like Peptide). מדובר בפפטיד באורך 39 חומצות אמינו המבוסס על הרצף של ה-GIP הנטיבי ומפעיל הן את הרצפטור ל-GIP והן את הרצפטור ל-1-GLP.

טירזפטייד משפיעה על מספר איברי מטרה, כאשר הראשון והמרכזי שבהם בהקשר של המטופל הסוכרתי הוא הלבלב. ברמת הלבלב, השפעתה נטו היא הגברת הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז (פאזה ראשונה ושנייה) והפחתת הפרשת גלוקגון. בנוסף, היא גורמת לדיכוי תיאבון ברמת מערכת העצבים המרכזית ולהאטה בהתרוקנות הקיבה, שני אלמנטים אשר מפחיתים צריכה קלורית. בנוסף, טירזיפטייד הפחיתה שומן כבדי, יש לה השפעה חיובית על מטבוליזם רקמת השומן והיא מעלה רגישות לאינסולין ברמה סיסטמית[7][8][9].

ממצאי מחקרים

מחקרי הפאזה השלישית של טירזפטייד (מחקרי ה-SURPASS, תרשים מספר 1) בוחנים את התרופה בסיטואציות שונות במטופל הסוכרתי: בתור מונותרפיה, קומבינציה עם מטפורמין, קומבינציה עם מטפורמין ומעכב SGLT2 וכתוספת לאינסולין. טירזפטייד מושווית במחקרים אלה לפלצבו, לסמאגלוטייד או לאינסולין ארוך טווח (גלרג'ין או דגלודק), ומראה עליונות בשליטה גליקמית מול כל התרופות האחרות (מחקרי SURPASS1-5), כולל הגעה ליעדי איזון חסרי תקדים, הן מבחינת האיזון הגליקמי והן מבחינת ירידה במשקל.

תרשים 1. מחקרי ה-SURPASS השונים[10][11][12][13][14][15][16]


מחקר המשווה תוספת של טירזפטייד לאינסולין גלרג'ין לעומת תוספת של אינסולין ליספרו 3 פעמים ביום (6-SURPASS) טרם פורסם, וכך גם המחקר הקרדיווסקולרי במעל 13,000 משתתפים (SURPASS-CVOT), המשווה טירזפטייד לדולגלוטייד (שכבר הוכחה כמפחיתה אירועים קרדיווסקולריים במטופלים סוכרתיים)[10][11][12][13][14][15][16].

המחקרים הראו ירידה משמעותית ב-HbA1c עם טירזפטייד, 2.6-2.1 אחוזים עם המינון המלא (תרשים מספר 2), ירידה שלא נצפתה עם טיפול תרופתי אחר בסוכרת (למעט אינסולין במשלב בזל-בולוס). גם במחקר ה-2-SURPASS, המשווה ראש בראש בין טירזפטייד לבין סמאגלוטייד (GLP-1 RA הנחשב לבעל יעילות גבוהה מאוד לאיזון גליקמי), נצפה יתרון לטיפול בטירזפטייד כבר בשימוש במינון הנמוך של 5 מיליגרם (ירידה של 2.09 אחוזים לעומת 1.86 אחוזים). יתרון זה הולך וגדל עם העלייה במינון (עד לירידה של 2.5 אחוזים).

תרשים 2. שינוי ב-HbA1c מתחילת המחקר לסופו במחקרי ה- SURPASS השונים[10][11][12][13][14]


בנוסף, אחוז מטופלים גבוה יותר הגיע ליעד האיזון הרצוי תחת הטיפול בטירזפטייד - עד 92 אחוזים השיגו ערכי HbA1c נמוכים מ-7 אחוזים, בהתאם לקווים המנחים של איגודי הסוכרת ADA‏ (American Diabetes Association) ו-EASD‏ - The European Association for the Study of Diabetes (בהשוואה ל-81 אחוזים עם סמאגלוטייד), ועד 87 אחוזים השיגו ערכי HbA1c נמוכים מ-6.5 אחוזים, המשקפים ערכי טרום סוכרת (זאת בהשוואה ל-67 אחוזים עם סמאגלוטייד). יתרה מכך, סביב 50 אחוזים מהמטופלים שהשתמשו במינון של 15 מיליגרם (כתלות במחקר) השיגו נורמוגליקמיה עם HbA1c נמוך מ-5.7 אחוזים (בהשוואה ל-20 אחוזים בלבד עם טיפול בסמאגלוטייד).

במעקב אחר רמות גלוקוז לאורך היום, טירזפטייד הראתה ירידה משמעותית הן בגלוקוז בצום והן שעתיים אחרי ארוחות. גם הירידה במשקל עם טירזפטייד הייתה הגדולה ביותר שנצפתה במטופלים סוכרתיים, 12.9-9.5 קילוגרם (תרשים 3), כאשר עד 69 אחוזים מהמטופלים ירדו מעל 10 אחוזים ממשקל גופם ועד 43 אחוזים מהמטופלים ירדו מעל 15 אחוזים ממשקל גופם תחת המינון המקסימלי של טירזפטייד.

תרשים 3. שינוי במשקל הגוף מתחילת המחקר לסופו במחקרי ה- SURPASS השונים[10][11][12][13][14]


לשם ההשוואה, הטיפול בסמאגלוטייד במחקר ה-2-SURPASS הוביל לירידה של 6.2 קילוגרם (6.7 אחוזים), עם ירידה של למעלה מ-10 אחוזים במשקל הגוף בקרב 25 אחוזים מהמטופלים וירידה של למעלה מ-15 אחוזים במשקל הגוף בקרב 9 אחוזים מהמטופלים בלבד.

הירידה במשקל עם טירזפטייד נגרמת בעיקר בשל ירידה של מסת השומן (תרשים 4), ולכן היא משפרת את הרכב הגוף של המטופלים. עם זאת, יש חשיבות רבה לתמיכה תזונתית ולפעילות גופנית במטופלים אלה, על מנת להימנע מאיבוד אקססיבי של מסת שריר ומהתפתחות סרקופניה[10][11][12][13][14][15][16].

תרשים 4. הירידה במשקל עם טירזפטייד נובעת בעיקר מירידה במסת השומן[7]


בנוסף לשיפור משמעותי בשליטה הגליקמית ולירידה משמעותית ביותר במשקל, המטופלים בקבוצת הטירזפטייד הראו שיפור במדדים מטבוליים נוספים. פרופיל השומנים השתפר עם ירידה בטריגליצרידים, VLDL, כולסטרול כללי, LDL ו-NON-HDL, ועלייה ב-HDL.

מבחינת לחץ דם, טירזפטייד גרם לירידה של לחץ דם סיסטולי עד 6.5 מילימטר כספית ודיאסטולי עד 3 מילימטר כספית. בהסתכלות על תכולת השומן הכבדי, ישנה ירידה של 8 אחוזים עם טירזפטייד לאחר שנה של טיפול (כאשר נבדק ב-MRI‏ - Magnetic Resonance Imaging), ובמקביל ירידה משמעותית בשומן הבטני הויצרלי והתת-עורי[9][10][11][12][13][14][15][16].

במקביל, בדומה לאגוניסטים ל-GLP1, הדופק עלה ב-2 עד 4.1 פעימות/דקה. אנליזה של תוצאים קרדיווסקולריים משמעותיים (MACE) ממחקרי SURPASS1-4 הראתה שאין עליה במאורעות קרדיו-ווסקולרים עם טירזפטייד, במטופלים עם משך סוכרת שונה וסיכון קרדיווסקולרי שונה. אנו מחכים לתוצאות של מחקר ה-SURPASS-CVOT שעתיד להתפרסם בסוף 2024[10][11][12][13][16].

בהסתכלות כלייתית, בתת-אנליזה של מחקר ה-4-SURPASS, טירזפטייד הראתה ירידה באלבומינוריה בהשוואה לאינסולין גלרג'ין, וכן האטה של קצב הידרדרות eGFR, ללא קשר לשימוש במעכבי SGLT2. בנוסף, טירזפטייד הראתה ירידה של 42 אחוזים בתוצא כלייתי משולב של מאקרואלבומינוריה, ירידה של 40 אחוזים ב-eGFR, מחלת כליה סופנית או מוות כלייתי[17].

טירזפטייד קיימת בשישה מינונים - 3 מינונים (5 מיליגרם, 10 מיליגרם ו-15 מיליגרם) שנבדקו במחקרים ו-3 מינונים לצורך ביצוע טיטרציה (2.5 מיליגרם, 7.5 מיליגרם ו-12.5 מיליגרם), הניתנים בזריקה תת-עורית חד שבועית. הטיטרציה של טירזפטייד הדרגתית, עם עלייה של 2.5 מיליגרם כל ארבעה שבועות. תופעות הלוואי העיקריות הן גסטרואינטסטינליות: בחילה (לרוב קלה עד בינונית וחולפת עם הזמן), הקאה, כאבי בטן ושלשול או עצירות. היפוגליקמיה אינה שכיחה והיא עלולה להתרחש בעיקר בשילוב עם תרופות ממשפחת סולפוניל-אוריאה או אינסולין. בדומה לאגוניסטים ל-1-GLP, אבנים בכיס המרה שכיחות יותר מבחינה נומרית במטופלים תחת טיפול בטירזפטייד[18].

המרוויחים מטיפול עם טירזפטייד

בשל יעילותה של טירזפטייד באיזון גליקמי ובירידה במשקל, ובשל החשיבות של ירידה במשקל במטופל הסוכרתי, בהנחיות ה-ADA לשנת 2023 יש התייחסות לניהול המשקל במטופלים עם סוכרת סוג 2. ההמלצה היא להעדיף טיפול תרופתי בעל השפעה משמעותית על ירידה במשקל, כאשר התרופות המובילות בקטגוריה זו הן טירזפטייד וסמאגלוטייד (תרשים 5)[6]. טירזפטייד אושרה על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) ועל ידי משרד הבריאות לטיפול בסוכרת סוג 2 בישראל[18][19].

תרשים 5. המלצות ה- ADA לשנת 2023, התמקדות בתחלואה קרדיו-רנלית ובניהול המשקל[17]
מטופלים לדוגמה אשר ירוויחו מטיפול בטירזפטייד
  • בת 45, עם סוכרת סוג 2 מזה שנתיים (לאחר סוכרת היריון), HbA1c של 7.3, היפרטריגליצרידמיה והשמנת יתר עם BMI של 38, ללא אלבומינוריה.
    מטופלת בשילוב של גלוקומין עם מעכב SGLT2
  • בן 56, עם סוכרת סוג 2 מזה כעשור, HbA1c של 8.1, BMI של 39.5, כבד שומני מוכח עם הפרעה בתפקודי כבד, היפרטריגליצרידמיה, מטופל בגלוקומין עם מעכב של DPP4. לא מעוניין בניתוח בריאטרי או בפרוצדורה אנדו-בריאטרית
  • בן 63, עם סוכרת סוג 2 מזה כ-15 שנים, HbA1c של 6.8, BMI של 32, ללא מחלת לב איסכמית או מחלה צרברו-ווסקולרית ידועה, אולם ישנה הפרעה דיאסטולית דרגה 1 באקו לב. בנוסף, כבד שומני עם S3 F0 בפיברוסקאן. פרופיל ליפידים מאוזן עם סטטין פוטנטי. GFR של 58 מיליליטר/דקה, ואלבומינוריה עם יחס מיקרואלבומין לקראטינין של 75. מטופל בגלוקומין עם מעכב SGLT2 ואינסולין בזלי


כפי שניתן לראות, המטופלים שירוויחו מטיפול בטירזפטייד הם מגוונים, כיוון שאיזון גליקמי קפדני וירידה משמעותית במשקל תיטיב עם כל אחד מהנזכרים למעלה.

סיכום

לסיכום, טירזפטייד, קו-אגוניסט ל-GLP-1-GIP בעלת השפעה רבה הן על שליטה גליקמית והן על ירידה במשקל במטופל הסוכרתי עם השמנה, הדגימה עליונות מול כל תרופה אחרת שנבדקה מולה במחקרים הקליניים ההשוואתיים[10][11][12][13][14][15][16]. בשל המשמעות הגדולה של איזון גליקמי בשלב מוקדם של מחלת הסוכרת, יש הגיון בהתחלת טיפול זה גם במטופלים עם סוכרת חדשה ועודף משקל או השמנת יתר.

מעבר לכך, לטירזפטייד השפעות מטבוליות מיטיבות, עם ירידה במסת השומן הבטנית הויצרלית והתת עורית, שיפור בפרופיל השומנים, ירידה בלחץ הדם והפחתת כמות השומן הכבדית. כמו כן, בתת-אנליזה נצפה שיפור באלבומינוריה והאטת הידרדרות מחלת הכליה הסוכרתית. אנו ממתינים לתוצאות מחקר ה-CVOT הרשמי, אולם יש סיגנל מרגיע לבטיחות קרדיווסקולרית[9][10][11][12][13][14][15][16].

ביבליוגרפיה

  1. ↑ International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. (2019).
  2. ↑ Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clin Diabetes. 2008;26(2):77-82.
  3. ↑ Tabish SA. Is diabetes becoming the biggest epidemic of the twenty-first century? Int J Health Sci (Qassim). 2007;1(2):5-8.
  4. ↑ Boye, K. S., Lage, M. J. & Terrell, K. Healthcare outcomes for patients with type 2 diabetes with and without comorbid obesity. J Diabetes Complications 34, (2020).
  5. ↑ Khunti K, Wolden ML, Thordsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013;36(11):3411-3417.
  6. ↑ 6.0 6.1 Davies, M. J. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 45, 2753-2786 (2022).
  7. ↑ 7.0 7.1 Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake and fat mass in people with T2D. Oral presentation at the 82nd Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 3-7 June 2022; New Orleans, USA. Abstract 338-OR.
  8. ↑ Heise T, Mari A, Hans DeVries J, et al. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomized, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):418-429.
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 Gastaldelli A, Cusi K, Lando LF, et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): A substudy of the randomised, open¬label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):393-406.
  10. ↑ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 Rosenstock J, Wysham C, Frias JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-155.
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 Frias JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2021;385(6):503-515.
  12. ↑ 12.0 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 Ludvik B, Giorgino F, Jodar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10300):583-598.
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 Dahl D, Onishi Y, Norwood P et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(6):534-545.
  15. ↑ 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 ClinicalTrials.gov. A Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Insulin Lispro (U100) in Participants with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Insulin Glargine (U100) With or Without Metformin(SURPASS-6). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537923 (Accessed: August 09, 2023).
  16. ↑ 16.0 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 ClinicalTrials.gov. A Study of Tirzepatide (LY3298176) Compared with Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants with Type 2 Diabetes (SURPASS- CVOT). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04255433 (Accessed: August 09, 2023).
  17. ↑ 17.0 17.1 Heerspink HJL, et al. Oral presentation at: ADA 2022. Abstract 17-OR.
  18. ↑ 18.0 18.1 Tirzepatide SmPC as approved by Israeli ministry of health (April 2023)
  19. ↑ FDA, May 2022. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. . Available at: https:// www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda- approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes) (Accessed: August 09, 2023)
  • Sattar N, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med. 2022 Mar;28(3):591-598. doi: 10.1038/s41591-022- 01707-4. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35210595; PMCID: PMC8938269.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עידית דותן, מנהלת שירות סוכרת והשמנת יתר, המכון לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומחלת מטבוליות, המרכז הרפואי רבין


פורסם בחוברת סל בריאות 2024, עמוד 93

הכתבה בחסות לילי PP-LD-IL-0151