נויטרופניה - Neutropenia

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

נויטרופניה
Neutropenia
Blood film with a striking absence of neutrophils, leaving only red blood cells and platelets
ICD-10	Chapter D 70.
ICD-9	288.0
MeSH	D009503
יוצר הערך

נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10⁹ לליטר. נויטרופניה מהווה, לרוב, את הבעיה הקשה ביותר בדיכוי מח העצם.

אחד הגורמים העיקריים המגבילים את הטיפול בחולה האונקולוגי היא הנויטרופניה הנגרמת בעקבות הכמותרפיה.

נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני (Febrile neutropenia) או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני הינה הגברת הסיכון לתמותה.

אטיולוגיה

הטיפולים הניתנים כיום באונקולוגיה כוללים בין היתר כמותרפיה, אשר מיועדת לפגוע בתאים הנמצאים בשלבים שונים של חלוקה. מאחר והתאים הסרטניים מתחלקים במהירות רבה יותר מתאים בריאים בגוף, הם רגישים יותר לכמותרפיה ונפגעים בצורה משמעותית יותר.

עם זאת, קיימים בגוף תאים בריאים המתחלקים במהירות גבוהה: תאים במערכת העיכול, זקיקי השיער ותאים במערכת הדם. מסיבה זו, תאים אלו רגישים מאד לכמותרפיה ולנזקיה. נזקים אלו מהווים את תופעות הלוואי של הכמותרפיה ומוגדרים כטוקסיות הטיפול.

קליניקה

נויטרופניה מהווה סיכון עבור החולה האונקולוגי בשני אופנים:

• הסיכון ללקות בזיהום עולה ביחס ישר למשך וחומרת הנויטרופניה. במצב של נויטרופניה יכולת ההתמודדות החיסונית של הגוף נפגעת באופן משמעותי, והגוף חשוף לזיהומים שעשויים אף להוות סכנת חיים עבור החולה.
• כאשר הספירה יורדת מתחת לערך של 0.5x10⁹ לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים. נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה את הכמותרפיה. כאשר ישנה נויטרופניה יש לעיתים צורך לדחות את מועד הכמותרפיה או להוריד את המינון. למתן המינון המלא של הכמותרפיה ישנה חשיבות מוכחת לתוצאות הטיפול.

גורמי סיכון לפתח חום נויטרופני

• גיל מעל 65
• מצב תיפקודי ירוד
• חום ניוטרופני בעבר
• טיפול קרינתי לאיזור נרחב בעבר
• נויטרופניה
• אנמיה
• מצב תזונתי ירוד
• מין-נקבה
• פצעים פתוחים
• מחלות רקע:
  • מחלות כלי דם כליליים
  • תפקוד כלייתי ירוד
  • הפרעה בתפקודי כבד
  • סוכרת

אבחנה

נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10⁹ לליטר. כאשר הספירה יורדת מתחת ל-0.5x10⁹ לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים.

טיפול

בגוף ישנו חלבון טבעי הקרוי G-CSF‏ (Granulocyte colony-stimulating factor), הפועל כהורמון צמיחה אשר תפקידו לשפעל תאי אב המצויים במח העצם לשגשוג והתמיינות על מנת ליצור נויטרופילים חדשים הנחוצים לגוף לצורך הגנתו ולהתמודדות עם זיהומים.

תפקיד נוסף של G-CSF הוא שיפור פעילותו של הנויטרופיל הבוגר.

טיפול תרופתי תומך, הניתן על מנת למנוע את סיבוכי הכמותרפיה, הוא על ידי G-CSF רקומביננטי, כדוגמאת Filgrastim או Neulastim‏ (Pegfilgrastim) המיוצר בשיטה מתקדמת של הנדסה גנטית.

הנחיות למתן G-CSF

ההנחיות למתן G-CSF נקבעו על ידי האיגודים האמריקאים והאירופים, ה-ASCO‏ (American society of clinical oncology) וה-‏NCCN‏ (National comprehensive cancer network), וה-EORTC‏ ( European organisation for research and treatment of cancer). מטרת ההנחיות להקל על תהליך קבלת ההחלטות של הרופא המטפל ולשפר את איכות הטיפול בחולה, תוך קביעת כללי טיפול אחידים המבוססים על מידע קליני.

ההתוויות לטיפול בנויטרופניה:

• מניעה ראשונית - מתן G-CSF כבר במחזור הכמותרפיה הראשון. ההנחיות העדכניות ממליצות על מתן טיפול מניעתי זה בכל מקרה בו הסיכון לפתח חום נויטרופני הינו 20% או יותר, תוך התחשבות בפרוטוקול הכמותרפיה הניתן למטופל יחד עם מגוון רחב של גורמים נוספים הקשורים במצבו הכללי ובתחלואה נוספת ממנה הוא סובל (ראה פירוט לעיל).

אלגוריתם טיפולי למניעה ראשונית של נויטרופניה לאחר כמותרפיה

Risk of FN or neutropenic event compromising treatment

• מניעה שניונית - כאשר החולה פיתח חום נויטרופני או סבל מנויטרופניה ממושכת במחזור הכמותרפיה הקודם בו לא ניתן G-CSF למניעה ראשונית, וכאשר הורדת מינון הכמותרפיה עשויה להפחית מיעילות הטיפול ולפגוע בתוצאותיו.
• טיפול בנויטרופניה - מתן G-CSF לנויטרופניה אינו מומלץ באופן שגרתי, אך יש לשקול טיפול בו בחולים שפיתחו חום נויטרופני ובעלי פרוגנוזה קשה, או בחולים המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים כתוצאה מזיהום, למשל חולים הסובלים מאחד הבאים:
  • גיל מתקדם
  • מצב תפקודי ירוד
  • מחלה מפושטת
  • כשל רב מערכתי
  • זיהום מפושט

Filgrastim

בדומה לחלבון הטבעי, Filgrastim הינה G-CSF המעלה את כמות הנויטרופילים ובכך מפחית את הסיכון לזיהומים ומאפשר את קבלת הכמותרפיה הבאה במינון ובמועד הדרושים להצלחת הטיפול.

Filgrastim ניתנת במספר זריקות יומיות בכל מחזור כמותרפי על פי החלטת הרופא ומשמש בעיקר בטיפולים קצרים (פחות מ-14 יום למחזור) ואשר בהם לא ניתן לתת Neulastim או באינדיקציות אחרות כגון השתלות, נויטרופניה כרונית וכו'.

Neulastim

מנגנון הפעולה

Neulastim ייחודית בכך שניתנת בזריקה אחת בלבד בכל מחזור כמותרפיה. תכונה זו מתאפשרת בשל זמן מחצית חייו הארוך, המתקבל בעקבות תוספת פוליאתילן גליקול (Polyethylene glycol) למולקולת Filgrastim המקורית.

ל-Neulastim מנגנון ייחודי המאפשר לתרופה להתאים את עצמה במדויק לכל מטופל, מאחר והתרופה מתפנה מהדם על ידי הנויטרופילים עצמם.

כל עוד ספירת הנויטרופילים נמוכה - רמת Neulastim נשארת גבוהה בדם. בעקבות פעילות התרופה כמות הנויטרופילים עולה, והם אלו המפנים את ה-Neulastim מהגוף. הגרף הבא מתאר את פינוי ה-Neulastim וירידת רמתה בדם, במקביל לעלייה החלה בכמות הניוטרופילים:

Holmes FA J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31.

יעילות

Holmes FA, Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3)

727-31

מחקר רב מרכזי רנדומלי כפול סמיות שנועד לקבוע האם מתן זריקה תת עורית אחת של ניולסטים (100 מיקרוגרם לק"ג) הינה בטוחה ויעילה כמו מתן יומי של ניופוגן (5 מיקרוגרם לק"ג ליום) לצורך הפחתת נויטרופניה בחולות סרטן שד שקיבלו 4 מחזורים של כמותרפיה מיילוסופרסיבית.

הטיפול ניתן ל-310 חולות שקיבלו Docetaxel‏ (75 מ"ג למ²) ו-Doxorubicin‏ (60 מ"ג למ²) ביום 1 של כל מחזור למשך 4 מחזורים. החולות חולקו באופן אקראי, 154 חולות קיבלו ניולסטים ביום 2 של מחזור הטיפול (100 מיקרוגם לק"ג) בהזרקה תת עורית אחת לכל מחזור כמותרפיה ו- 156 חולות קיבלו מתן יומי של זריקות ניופוגן תת עוריות (5 מיקרוגרם לק״ג ליום). נבדקו רמות הניוטרופילים (ANC), משך נויטרופניה דרגה 4, ומאפייני בטיחות.

תוצאות: מתן מנה אחת של ניולסטים לכל מחזור טיפול היה דומה למתן יומי של זריקות ניופוגן תת עורי בכל מדדי היעילות, לרבות משך הזמן של נויטרופניה חמורה ועומק הנדיר (ANC) בכל מחזור. אירועי חום נויטרופני התרחשו בתדירות נמוכה יותר בחולים שקיבלו ניולסטים. ההבדל במשך הנויטרופניה החמורה בין ניולסטים לניופוגן היה פחות מיום אחד. ניולסטים היתה בטוחה, נסבלת היטב, ודומה לניופוגן. פרופיל הבטיחות של שתי התרופות היה דומה. מ0קנה: זריקה אחת של ניולסטים (100 מיקרוגם לק״ג) בכל מחזור טיפול היתה בטוחה ויעילה כמו זריקות יומיות של ניופוגן (5 מיקרוגרם לק״ג ליום) בהפחתת נויטרופניה וסיבוכיה אצל חולים שקיבלו ארבעה מחזורים של כמותרפיה.

GREEN MD; A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND MULTICENTER PHASE III STUDY OF FIXED-DOSE SINGLE-ADMINISTRATION PEGFILGRASTIM VERSUS DAILY FILGRASTIM IN PATIENTS RECEIVING MYELOSUPPRESSIVE CHEMOTHERAPY. ANN ONCOL. 2003 .JAN;14(1)

29-35

מטרת המחקר הייתה הערכת היעילות של מנה בודדת 6 מ"ג ניולסטים בכל מחזור של טיפול כמותרפי, לעומת מתן יומי של ניופוגן. 157 חולים חולקו באופן אקראי לקבל זריקה חד פעמית של ניולסטים (6 מ״ג) או זריקות יומיות של ניופוגן (5 מיקרוגרם/ק"ג) לאחר כמותרפיה של DOCETAXEL‏ (75 מ״ג למ²) ו-DOXORUBICIN‏ (60 מ"ג למ²) ביום 1 של כל מחזור למשך 4 מחזורים.

תוצאות: הזרקת 6 מ"ג אחד של ניולסטים הייתה יעילה כמו זריקות יומיות של ניופוגן בכל מדדי היעילות. משך הזמן הממוצע של נויטרופניה דרגה 4 במחזור 1 הייתה 1.8 ו-1.6 ימים עבור ניולסטים וניופוגן, בהתאמה. נצפתה מגמת שכיחות נמוכה יותר של חום ניוטרופני עבור ניולסטים בהשוואה לניופוגן. (13% מול 20% בהתאמה). מנה קבועה של ניולסטים (6 מ״ג) היתה בטוחה ללא תופעות לוואי מיוחדות. המסקנה הייתה כי ניולסטים במתן חד פעמי במינון קבוע היא בטוחה ויעילה כמו ניופוגן במתן יומי.

SIENA S; A COMBINED ANALYSIS OF TWO PIVOTAL RANDOMIZED TRIALS OF A SINGLE DOSE OF PEGFILGRASTIM PER CHEMOTHERAPY CYCLE AND DAILY FILGRASTIM IN PATIENTS WITH STAGE II-IV BREAST CANCER. ONCOL REP. 2003 MAY-JUN;10(3):715-24

אנליזה רטרוספקטיבית משולבת של שני המחקרים הנ״ל (הולמס וגרין) המשווה מתן ניולסטים פעם אחת במחזור טיפולי לעומת מתן יומי של ניופוגן, בחולות סרטן שד אשר טופלו בכמותרפיה מיאלוסופרסיבית. ביום השני של מחזור הטיפול ניתנה ניולסטים (במינון לפי משקל (100 מיקרוגרם לק״ג - 149 חולות) או במינון קבוע (6 מ״ג - 77 חולות) או ניופוגן (זריקות יומיות במינון 5 מיקרוגרם לק״ג ליום - 222 חולות) אשר ניתנה עד אשר חלף הנדיר או 14 יום. כל אחד מהמחקרים הנ״ל הוכיח בנפרד כי ניולסטים יעילה בהפחתת נויטרופניה. מהאנליזה המשולבת (448 חולות) עולה כי הסיכון לחום נויטרופני היה נמוך יותר בחולות שקיבלו ניולסטים לעומת ניופוגן (11% מול 19% בהתאמה 0.05>p). ההשערה שעולה במאמר היא, כי היעילות המוגברת של ניולסטים נובעת מהרמה הקבועה של התרופה בדם לעומת הרמות המשתנות בדם של ניופוגן הניתן במתן יומיומי. התוצאות היו עקביות ללא קשר לגורמי סיכון כגון גיל, שלב מחלה, תפקוד או טיפול קודם.

Pegfilgrastim Use Associated with Lower Risk of Hospitalization Than Filgrastim Use

A Retrospective US Claims Analysis ASH 2010 Abstract 3801

מחקר רטרוספקטיבי שהשווה את מידת האישפוזים בחולים שטופלו עם ניופוגן או עם ניולסטים לאחר שקיבלו כמותרפיה עבור גידולים שונים; סרטן שד (57%), ריאה (18%), לימפומה נון הודגיקין (17%), שחלה ומעי (8%) במחזורי טיפול של בין 20-60 יום. המחקר בחן 3958 חולים עם 13,070 מחזורי כמותרפיה. ניולסטים הפחית את הסיכון לאשפוזים בעקבות נויטרופניה (0.19-0.58 OR=0.33, 95%CI) ואת האשפוזים מכל סיבה (0.43-0.47 OR=0.56 95% CI) בצורה מובהקת ומשמעותית בהשוואה לניופוגן. המספר הממוצע של ביקורים אמבולטורים מכל סיבה שהיא היה גדול יותר עם ניופוגן בהשוואה לניולסטים (0.001>8.6 vs 5.5 p) וכן המספר הממוצע של ביקורים אמבולטוריים הקשורים בניוטרופניה ( 0.001>1.5 vs 0.36 p).

השימוש בניולסטים נמצא כבעל סיכון מופחת לאשפוזים בעקבות נויטרופניה או בעקבות כל סיבה שהיא, בהשוואה לנויפוגן.

ביבליוגרפיה

1. Neupogen Israeli MoH approved prescribing information.
2. Nelastim Israeli MoH approved prescribing information.