כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק פלסטיות עצבית וטיפול במחלות נפש - Neuroplasticity and treatment of psychiatric disorders
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| פלסטיות עצבית וטיפול במחלות נפש | ||
|---|---|---|
| Neuroplasticity and treatment of psychiatric disorders | ||
| יוצר הערך | ד"ר אורי גיא
|
|
במהלך שני העשורים האחרונים התבססה בקרב חוקרי המוח ההבנה כי בניגוד לתפיסה המקובלת בעבר, המוח משתנה כל העת בתגובה ובהתאמה לגירוים הסביבתיים השונים הנקלטים בו. שינויים אלה, המתרחשים בכל הרמות - החל מהגנטית, דרך התאית והמצמדית (Synaptic) ועד הרמה המערכתית - (איור 1), קיבלו את השם פלסטיות עצבית (Neuroplasticity). עד לפני מספר שנים התמקדו הטיפולים במחלות הנפש השונות בשינוי כמות המוליכים העצביים במרווח המצמדי או בחסימתם או הפעלתם של הקולטנים לאחר המצמד. הצטברו ידע והבנה בתחומי הפלסטיות העצבית המצמדית, התאית והמערכתית. ההתקדמות המחקרית בתחום הפלסטיות העצבית מייצגת את המעבר למבט מעמיק ונרחב יותר אל עבר המצמדים בהן פועלים המוליכים העצביים, הסביבה התוך-תאית התומכת במצמדים והמעגלים החשמליים המורכבים מהמצמדים הללו. הגילויים והחידושים מהווים אפשרות למציאת טיפולים חדשים במחלות הנפש.
איור 1 א-ו: הרמות השונות של הפלסטיות העצבית במוח האנושי
הגדרת פלסטיות עצבית
Citri A ו-Malenka R (1) הגדירו פלסטיות עצבית כ"יכולת של פעילות חשמלית הנוצרת במוח על ידי חוויה כלשהי לשנות את תפקודם של מעגלים חשמליים במוח ועל ידי כך לשנות את מחשבותיו, רגשותיו והתנהגותו של האדם".
פלסטיות סינפטית
הסינפסה היא יחידת עיבוד המידע הבסיסית של מערכת העצבים המרכזית. אם נקבל את ההנחה הבסיסית כי כל מחשבה או רגש הנוצרים במוחנו הם תוצאה של התקדמות אותות חשמליים בנתיבים ספציפיים לאורך רשתות נוירונים במוח, הרי שהסינפסות מהוות את הצמתים והמחלפים הקובעים את כיוון ההתקדמות של אותות אלה. כבר לפני יותר מ-100 שנה קבע Ramon Y Cajal, מאבותיו החשובים של חקר מערכת העצבים המרכזית, כי זיכרונות וקישורים חדשים נוצרים כאשר פעילות חשמלית ברשת עצבית במוח מביאה לשינויים ארוכי טווח בעוצמת הפעילות של סינפסות ספציפיות ברשת.
אם ניישם לצורך הדגמה עיקרון זה על הניסוי הקלאסי של פאבלוב (2), נוכל לומר כי חשיפה חוזרת של הכלבים להופעה סימולטנית של ריח האוכל ורעש הפעמון הביאה להתחזקותה של קבוצת סינפסות מסוימת. התחזקות זו הביאה להיווצרות נתיב עצבי חדש, אשר מחבר בין רשת עצבית בקורטקס השמיעה השניוני המופעלת עם שמיעת הפעמון, לבין רשת עצבית אחרת, המפעילה את בלוטות מערכת העיכול.
כיצד נוצרת התחזקות כזו? בשנות ה-40 של המאה ה-20 הגה Donald Hebb תיאוריה גאונית בפשטותה, לפיה כל סינפסה שבה יש פעילות פרה-סינפטית (משמע שחרור נוירוטרנסמיטר) בו-זמנית עם פעילות חשמלית (דה-פולאריזציה) פוסט-סינפטית, תתחזק (3). פלסטיות סינפטית כזו מהווה את הבסיס ליצירת קישור חדש בין שני גירויים שעד עתה לא היו קשורים זה לזה. לצורך ההמחשה, נחזור לניסוי של פאבלוב (איור 2א).
רעיונותיהם של Cajal ו-Hebb החלו לקבל חיזוקים אמפיריים בשנות ה-70, כאשר Bliss ועמיתיו ביצעו את ניסיונם הקלאסי שהראה יצירת Long-Term-Potentiation) LTP) בהיפוקמפוס של ארנבים (4). היתה זו ההוכחה הראשונה ליכולת זיכרון ארוך-טווח של סינפסות בודדות, בתגובה לפעילות חשמלית המתרחשת בהן.
כעשור לאחר מכן התגלה כי האחראי העיקרי ליכולת מופלאה זו של הסינפסות ללמוד על ידי יצירת קישורים חדשים הוא הרצפטור הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי מסוג NMDA (5). בדומה לשאר הרצפטורים הפוסט-סינפטיים, רצפטור ה-NMDA מצויד בתעלת יונים הנפתחת בתגובה לקשירת נוירוטרנסמיטר לרצפטור. ברצפטורים הרגילים, ובכללם רצפטור AMPA - הרצפטור הגלוטמטרגי הנפוץ, פתיחת התעלה מביאה לכניסה או יציאה של יונים דרכה ועל ידי כך לשינוי פוטנציאל המברנה הפוסט-סינפטית.
אך תכונה נוספת מייחדת את ה-NMDA משאר הרצפטורים: מבנה התעלה הרצפטורית שלו גורם לכך שהיא חסומה על ידי יוני מגנזיום כל עוד פוטנציאל הממברנה הפוסט-סינפטית הוא שלילי (כפי שקורה בזמן פוטנציאל המנוחה). לכן אין לרצפטור ה-NMDA כל השפעה כאשר הנוירון הפוסט-סינפטי נמצא במנוחה (איור 2ב). בעת הפעלת התא הפוסט-סינפטי הופך פוטנציאל הממברנה שלו לחיובי ויוני המגנזיום החיוביים נדחפים החוצה מהתעלה. אם באותו הזמן מופעלת הסינפסה וגלוטמט נקשר אל הרצפטור, נפתחת התעלה ומאפשרת מעבר יונים (איור 2ג). במילים אחרות, רצפטור ה-NMDA מופעל רק כאשר הסינפסה בה הוא נמצא פועלת בו-זמנית עם פעילות חשמלית של הנוירון הפוסט-סינפטי - מימוש מדויק של התיאוריה של Hebb.
תכונה ייחודית נוספת של NMDA היא העובדה כי תעלת היונים שבו מעבירה בעיקר יוני סידן (אל תוך התא הפוסט-סינפטי), ולא נתרן או אשלגן כמו רוב הרצפרטורים הפוסט-סינפטיים האחרים. סידן אינו ידוע כתורם משמעותי לשינוי פוטנציאל הממברנה הפוסט-סינפטית. מהי תרומתו אם כך? מסתבר כי שטף הסידן אל תוך הנוירון הפוסט-סינפטי מביא בסופו של דבר לשינויים ארוכי-טווח במבנה הסינפסה, אשר משנים את עוצמת העברת האות החשמלי בסינפסה לאורך זמן. שינויים אלה הם הזיכרונות והקישורים החדשים הנוצרים במוחנו בתגובה לחוויות שונות.
החיפוש אחר האופי המדויק של שינויים אלה ארך שנים רבות ועורר מחלוקות רבות סביב השאלה האם השינוי המבני המתחולל הוא פרה-סינפטי או פוסט-סינפטי בעיקרו. הדרך ליציאה מהמבוי הסתום נסללה לפני מעט יותר מעשור, עם הצגתה של תיאוריית הסינפסות השקטות (7,6). התיאוריה, המהווה השלמה לתיאוריה של Hebb, גורסת כי בכל דנדריט יש כמות עצומה של סינפסות המכילות אך ורק רצפטורי NMDA. סינפסות אלה מקשרות כל דנדריט לכמות עצומה של נוירונים אחרים. בהיעדר רצפטורי AMPA הן אינן פעילות, אלא מהוות את פוטנציאל הלמידה של הדנדריט - הפוטנציאל ליצירת קישורים חדשים. כאשר סינפסה שקטה מופעלת בזמן פעילות חשמלית של התא הפוסט-סינפטי, מביא שטף הסידן דרך תעלות רצפטורי ה-NMDA להטמעתם בממברנה של רצפטורי AMPA רבים (איור 2ד). ככל שהתהליך מתרחש יותר פעמים הופכת הסינפסה לפעילה יותר. כך מסוגלות רשתות נוירונים המצוידות בסינפסות גלוטמטרגיות ללמוד לקשר בין כל שני גירויים הקיימים בעולמנו. שינויים מורפולוגים נוספים משמרים את השינוי לטווח הארוך (איור 2ה).
הבנת החשיבות הגדולה של רצפטורים גלוטמטרגים בתהליכי הפלסטיות הסינפטית מביאה בשנים האחרונות להתעניינות גדולה במערכת זו, ואנו עומדים על סף כניסתן לשוק של תרופות חדשות בסכיזופרניה המווסתות את פעילות המערכת הגלוטמטרגית.
עד עתה תיארנו את השלב הראשוני בתהליך חיזוק הסינפסה - שטף סידן פוסט-סינפטי בעקבות הפעלת רצפטורי NMDA, ואת השלב הסופי בתהליך - השינויים במבנה הסינפסה. אך מהם שלבי הביניים המאפשרים את קיומו של התהליך? שלבים אלה, המתרחשים בתוך הנוירון, היו עד לאחרונה מעין קופסה שחורה. ההתקדמות המדעית האדירה של השנים האחרונות מאפשרת לנו הצצה אל תוך הקופסה השחורה הזו.
פלסטיות תוך-תאית
ההתקדמות הגדולה ביותר בחקר הפלסטיות העצבית בשנים האחרונות התרחשה בהבנתנו את השינויים המתרחשים בתוך תאי העצב. לצורך הפשטה, ניתן לחלק את מנגנוני הפלסטיות התוך-תאית לשלושה תחומים:
- מנגנונים תוך-תאיים המתמקדים בתמיכה בפלסטיות הסינפטית.
- מסלולי הולכת אותות תוך-תאיים ומנגנוני בקרה על ביטוי גנים.
- מנגנונים המתמקדים בהבטחת התפתחות תקינה והישרדות של הנוירון על חלקיו השונים.
נתייחס לכל אחד מהתחומים הללו בנפרד:
- 1. פלסטיות תוך-תאית התומכת בפלסטיות הסינפטית
מחקר מקיף התבצע בשנים האחרונות על התהליכים המתווכים בין שטף הסידן אל תוך הנוירון הפוסט-סינפטי עם הפעלת רצפטורי ה-NMDA, לבין השינויים ארוכי הטווח במבנה הסינפסה. אחד ממוקדי המאמץ היה החיפוש אחר מולקולות הולכת הסיגנל המעורבות בתהליך (8). המולקולה שנמצאה כממלאת תפקיד משמעותי ביותר בתהליך היא: Calcium/Calmodulin) CaM) CaMK II - Dependent Protein Kinase II (10,9). ואכן, בעכברי Knock-Out ל-CaMKII לא נוצר LTP (11). IIKMaC, ייתכן שבשיתוף מולקולות נוספות, קולטת את נוכחותם של יוני הסידן ובתגובה פועלת לחיזוק הסינפסה בשני מישורים:
- גיוס המשאבים המידיים הקיימים בסביבת הסינפסה - הובלתם של רצפטורי AMPA הנמצאים בציטופלסמה של קצות הדנדריט אל הממברנה (12) (איור 2ד). המסלול המלא של הולכת הסיגנל מ-CaMKII שהופעלה על ידי קישור סידן אליה ועד לעיגון רצפטורי AMPA חדשים אל הממברנה הפוסט-סינפטית עדיין לא נמצא, אך כעת ברור כי אחד השלבים שלו היא פוספורילציה או דה-פוספורילציה של תת-היחידות הרצפטוריות (13). נתון מעניין במיוחד הוא שרמת הפוספורילציה שלהן משתנה משמעותית על ידי שימוש בתרופות מייצבות מצב רוח, המשמשות לטיפול בהפרעה אפקטיבית דו-קוטבית (ליתיום וולפורל לדוגמה). ממצא זה וגילויים אחרים מתחום הפלסטיות העצבית מעלים את התקווה כי הגיעה לקיצה תקופה ארוכת שנים של קיפאון בהבנת הפתו-פיזיולוגיה של מחלה קשה זו ובניסיונות למציאת טיפולים חדשים ויעילים יותר.
- יצירת משאבים חדשים - על ידי הפעלת מסלולי הולכת סיגנל תוך-תאי המביאים לסינתזה מוגברת של חלבונים הנחוצים לחיזוק הסינפסה (ראה הרחבה בסעיף הבא).
- 2. תפקידם של מסלולי הולכת אותות תוך-תאיים ומנגנוני ביטוי גניים בפלסטיות העצבית
כל שינוי ארוך-טווח בגופנו בכלל ובמוח בפרט מחייב יצירה של חלבונים חדשים. כאשר אנו מדברים על פלסטיות עצבית בתגובה לשינויים סביבתיים, הרי שחייב להיות קשר בין "מפעל היצור" לחלבונים - גרעין התא והציטופלסמה, לבין הסביבה החיצונית שהיא הסיבה לתהליכי השינוי. קשר זה מתבצע בתאי המוח על-ידי מסלולי הולכת סיגנל תוך תאיים (איור 1ה). תחילתו של כל מסלול כזה ברצפטור ממברנלי הקולט אותות מהסביבה (למשל רצפטור פוסט-סינפטי), והמשכו במספר רב של מולקולות המשמשות כ"שליחים" ומעבירות את המסר מאחת לשניה על ידי יצירת שינוי כימי (פוספורילציה למשל). המולקולה האחרונה במסלול נקשרת לפקטורי שעתוק הנמצאים בגרעין התא ומביאים לשינוי בעוצמת הביטוי של הגנים הרלוונטים (איור 1ו). התקדמות גדולה הושגה בשנים האחרונות במציאת המולקולות המשתתפות במסלולי הולכה ספציפיים (14) ובפענוח המנגנונים המורכבים המתאימים את רמת ביטוי הגנים השונים לצרכים הפלסטיים של המוח (15). התקדמות זו טומנת בחובה גילוי של תרופות חדשות וספציפיות למחלות המושפעות מתפקוד לא תקין של המנגנונים האמורים.
- 3. פלסטיות תוך-תאית הנחוצה להישרדות נוירונים
תחום חשוב ומשמעותי אחר של פלסטיות עצבית תוך-תאית קשור ליכולתו של הנוירון או חלקים ממנו לשרוד ולהתפתח בתנאים של לחץ סביבתי. לצורך סקירת הנושא, נתייחס לכמה מהגילויים החשובים בתחום זה הקשורים לשתי המחלות הפסיכיאטריות הקשות - סכיזופרניה ומחלה דו-קוטבית.
במסגרת ההתקדמות הגדולה של חקר הפלסטיות העצבית הקשורה למחלה הדו-קוטבית נמצא כי במוחם של הלוקים במחלה מופיעים חסרים של חומר אפור באזורים ספציפיים של הקורטקס (16). בנוסף נמצאו פגמים מבניים בחומר הלבן בצורת אזורים של צפיפות יתר HMW White Matter) Hyperintensities) (71). הפגמים המבניים הללו, הנובעים ככל הנראה ממוות של נוירונים, מופיעים גם בבדיקה של חולים צעירים ללא בעיות קרדיו-וסקולריות הנמצאים בהתקף הראשון (18) ולכן אינם יכולים להית משויכים להפרעות באספקת דם או השפעת תרופות. לכן הגיעו החוקרים למסקנה כי במוחם של הסובלים מהפרעה דו-קוטבית קיימת פגיעה במנגנוני מניעת אפופטוזיס ההופכים את תאי העצב לעמידים בפני שינויים סביבתיים רגילים. מנגנונים אלה מתקיימים על ידי מסלולי הולכת סיגנל תוך-תאי המבקרים את ביטוים של גנים שונים החיוניים להישרדות הנוירון. פגיעה במסלולים אלה גורמת לאפופטוזיס מוגבר של תאי עצב, בדומה לתהליך המתרחש במצב של היפוקסיה, גם לנוכח אספקת דם וחמצן נורמלית לחלוטין. חלק מהמולקולות המשתתפות במסלולי הבקרה הללו נמצאו, וניסויים הוכיחו כי רמתן בתא עולה בהשפעת תרופות כליתיום וולפורל (19). הבנת מנגנוני הפלסטיות האחראים להישרדות הנוירונים ומציאת המולקולות המשתתפות בהם מחזקת את התקווה הגדולה בקרב חוקרים ורופאים שעומדת להסתיים תקופה ארוכה ללא חידושים משמעותיים בתחום הטיפול במחלה הדו-קוטבית.
הפרעות בפלסטיות התאית הפוגעות ביכולת ההישרדות של תאי העצב יכולות להסביר גם ממצאים ידועים של מחלת הסכיזופרניה, כגון הגדלת חדרים עקב הידלדלות החומר האפור הסמוך אליהם. דוגמה טובה נוספת, הקשורה להישרדות של חלק מנוירון ולא של הנוירון כולו ומשפיעה באופן ספציפי על תפקוד הסינפסות של חולי סכיזופרניה, היא הכמות הנמוכה של קוצים דנדריטים (Dendritic Spines) בנוירונים הפירמידלים של חולים אלה (20). הקוצים הדנדריטים הם מקום הימצאה של הממברנה הפוסט-סינפטית. המחסור בהם בחולי סכיזופרניה הוכח כנובע במידה רבה מפגיעה בהתפתחות וביציבות של השלד התוך-תאי (Cytoskeleton) (12), מרכיב חיוני למניעת קריסתה של ממברנת התא. הפולימריזציה והיציבות שלו נשלטות על ידי מסלולי הולכת סיגנל תוך-תאיים. חלק מהמולקולות המשתתפות במסלולים אלה נמצאו בשנים האחרונות, וכמות ה-mRNA שלהן נמצאה נמוכה באופן מובהק בחולי סכיזופרניה. ההבנה ההולכת ומעמיקה של תהליכים פתולוגיים אלה מהווה פוטנציאל מהותי למציאת טיפולים חדשים אשר יאטו, ימנעו או אף יהפכו את כיוון התפתחותם.
פלסטיות של רשתות נוירונים
כפי שראינו, ההתקדמות הגדולה ביותר בהבנתנו את הפלסטיות העצבית התרחשה בשנים האחרונות בפענוח השינויים ברמת המיקרו - שינויים סינפטיים ותוך-תאיים. זאת הודות להתקדמות הגדולה בשיטות מחקר ביוכימיות ומולקולריות. אתגר גדול לא פחות הוא הבנת תמונת המאקרו - השינויים המתרחשים בזמן אמת ברשתות נוירונים במוח בתגובה לשינויים סביבתיים שונים. פיתוחם של מכשירי הדמיה מתקדמים ומכשירים רגישים ביותר לרישום פעילות חשמלית מוחית מניע את תחילתו של מחקר פורה בתחום זה. כך למשל רשמו Homayoun ועמיתיו את הפעילות החשמלית של תת-אזורים שונים של הקורטקס הפרה-פרונטלי של חולדות בזמן פעילות למידה (22). הם מצאו כי לא זו בלבד שאופי הפעילות של תת-האזורים (Orbito-Frontal Cortex ו-Dorsolateral Prefrontal Cortex) משתנה במהלך תהליך הלמידה, אלא שאופי השינוי היה שונה בין תת-אזור אחד למשנהו. המשמעות היא שלכל רשת נוירונים במוחנו יש מאפיינים פלסטיים ייחודיים הקובעים את תגובתה והתאמתה לשינויים הרבים שנדרש מוחנו להגיב אליהם במהלך החיים. המשך פיתוח מכשירי ההדמיה והרישום החשמלי מקדם אותנו לקראת פענוח המאפיינים הייחודיים הללו והקשר שלהם לתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים במוח. תהיה זו התקדמות משמעותית ביותר ביכולתנו לאבחן כשלים ספציפיים בפעילות רשתות הנוירונים במוחם של חולי נפש, ולהשתמש באופן מושכל באמצעים לגירוי מוחי מדויק כגון SMT (Transcranial Magnetic Stimulation) על מנת לתקן כשלים אלה.
העתיד
עד לפני זמן לא רב התגלו רוב התרופות החדשות במקרה ורק לאחר מכן פוענח, במקרה הטוב, מנגנון הפעולה של התרופה. בשנים האחרונות אנו עדים ליותר ויותר טיפולים ותרופות חדשות אשר פיתוחן מתבסס על ידע מעמיק של מנגנונים פיזיולוגים ופתולוגים של המערכות בהן הן פועלות. ההתקדמות האדירה בחקר הפלסטיות העצבית מציבה את חזית הטיפול במחלות הנפש בעמדת זינוק מצוינת במובן זה. הרחבת הבנתנו את תפקוד המוח אל מעבר לקשר שבין נוירוטרנסמיטר ורצפטור פותחת אופק חדש למציאת תרופות וטיפולים חדשים ויעילים יותר למחלות הנפש.
ביבליוגרפיה
- Citri A, Malenka RC. Synaptic Plasticity: Multiple Forms, Functions, and Mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008;33:18–41
- Pavlov IP. Conditioned Reflexes: An Investigation of the Physiological Activity of the Cerebral Cortex. Oxford University Press: London 1927
- Hebb DO. The Organization of Behavior. John Wiley: New York 1949
- Bliss TV, Gardner-Medwin AR. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973;232:357–374
- Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 1984;307:462–465
- Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC. Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP. Neuron 1995;15:427–434
- Liao D, Hessler NA, Malinow R. Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice. Nature 1995;375:400–404
- Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron 2004;44:5–21
- Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Regulatory phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by CaM-KII during long-term potentiation. Science 1997;276:2042–20458025-8039
- Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA et al. An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long-term potentiation. Nature 1989;340:554–557
- Silva AJ, Paylor R, Wehner JM, Tonegawa S. Impaired spatial learning in alpha-calcium-calmodulin kinase II mutant mice. Science 1992;257:206–211
- Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulatory mechanisms of AMPA receptors in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2007;8:101–113
- Du J, Gray NA, Falke CA, Chen W, Yuan P, Szabo ST, et al. Modulation of synaptic plasticity by antimanic agents: the role of AMPA glutamate receptor subunit 1 synaptic expression. J Neurosci 2004;24:6578–6589
- Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK. Cellular Plasticity Cascades in the Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology 2008;33:110–133
- McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology 2008;33:3-17
- Strakowski SM, DelBello MP, Zimmerman ME, Getz GE, Mills NP, Ret J, et al. Ventricular and periventricular structural volumes in first- versus multiple-episode bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002;159:1841–1847
- Lenox RH, Gould TD, Manji HK. Endophenotypes in bipolar disorder. Am J Med Genet 2002;114:391–406
- Lyoo IK, Lee HK, Jung JH, Noam GG, Renshaw PF. White matter hyperintensities on magnetic resonance imaging of the brain in children with psychiatric disorders. Comp Psychiatry 2002;43:361–368
- Chen G, Manji HK. The extracellular signal-regulated kinase pathway: an emerging promising target for mood stabilizers. Curr Opin Psychiatry 2006;19:313–323
- Black JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V et al. Pathology of layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161:742–744
- Calabrese B, Wilson MS, Halpain S. Development and regulation of dendritic spine synapses. Physiology (Bethesda) 2006;21:38–47
- Homayoun H, Moghaddam B. Progression of cellular adaptations in medial prefrontal and orbitofrontal cortex in response to repeated amphetamine. J Neurosci 2006;26:8025-8039
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי גיא, מתמחה בפסיכיאטריה, המרכז הירושלמי לבריאות הנפש