אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני - RH incompatibility and immune hydrops fetalis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני
RH incompatibility and immune hydrops fetalis
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – הידרופס עוברי, אי התאמת RH

אטיולוגיה

אנמיה

לאחר שבוע 35, ההמוגלובין העוברי הממוצע עומד על g/dL‏17 וערך נמוך מ- g/dL‏14 נחשב לא תקין. לאחר הלידה ההמוגלובין של הילוד יכול לעלות עד 20% מערכו כתוצאה מזרימת דם מהשליה.

(2008) McDonald and Middleton פרסמו סקירה של 11 עבודות עם 3,000 לידות שהשוו סגירה מוקדמת מול סגירה מאוחרת של חבל הטבור. Late clamping היה קשור לעליה של g/dL‏2.2 בהמוגלובין, דבר שהכפיל את רמת hyperbilirubinemias שהצריכה פוטותרפיה.

לחלופין, במקרים של היפרדות שליה, פרפורציה/ קרע של כלי דם עוברי עובר, או כשהתינוק מוחזק מעל גובה השליה לפני קשירת חבל הטבור, ההמוגלובין יכול לרדת.

Fetal-to-Maternal Hemorrhage

ניתן לזהות תאי דם אדומים של העובר בצירקולציה האימהית באמצעות תבחין Kleihauer-Betke .

כדוריות הדם העובריות מכילות המוגלובין F אשר עמיד יותר לפרוק בחומצה בהשוואה להמוגלובין A. לאחר חשיפה לחומצה רק המוגלובין עוברי שורד, כך שניתן לזהות RBC עובריים במשטח פריפרי אימהי עם צביעה מתאימה. המבחן לרוב מדויק, אלא אם כן לאמא יש המוגלובינופתיה המעלה את שיעור ההמוגלובין F שלה. בתמונה ניתן לראות את RBCs העובריים הנצבעים כהה לעומת התאים האימהיים הבהירים עם כמות קטנה של המוגלובין F .

400px

במהלך כל ההריונות כמות קטנה מאוד של דם עוברי מגיעה ל- intervillous spaced. הדבר יכול לגרום ל-isoimmunization. בנוסף, ניתן להשתמש בתאים העובריים הללו לסקר ל- aneuploidy. ידוע כי תאים עוברים מסוג stem cells או לימפוציטים יכולים לשרוד ברקמות אימהית שונות (maternal-fetal hybridization / microchimerism) זמן רב ולגרום לתגובה אוטו-אימונית, לופוס, סקלרודרמה וטיירואידיטיס.

(1997) Choavaratana and colleagues ביצעו תבחיני Kleihauer-Betke ב- 2,000 נשים הרות ומצאו שלמרות שכיחות גבוהה בכל טרימסטר של fetal-maternal hemorrhage, נפח הדם שעבר היה ק0ן מאוד.

400px

לא ברור באיזו שכיחות יש מעבר של יותר מ-30 מ"ל. יש שהראו שכיחות של 4% גם בלידה רגילה וגם בניתוח קיסרי.

הטבלה הבאה מסכמת גורמים ל- feto-maternal hemorrhage שיכול לגרות isoimmunization .

ניתן לזהות RBC שהם D-positive בדם של אמא שהיא D-negative באמצעות rosette test: כדוריות דם אימהיות מעורבבות עם נוגדנים anti-D אשר יצפו כל כדורית דם עוברית D-positive שנמצאת בדגימה. בהמשך מוסיפים כדוריות דם הנושאות את האנטיגן D ‏ (Indicator red cells) ונוצרות רוזטות של כדוריות אדומות הנקשרות סביב הכדורית העוברית באמצעות הנוגדנים.

הימצאות רוזטות מעידה כי קיימים תאי דם עובריים D חיוביים. המגבלה - יעיל רק בנשים שהן O-.

קובץ:Rosette.png

Fetal Screen (Rosette Test

אם העובר מפתח אנמיה קשה, יופיע דופק סינוסואידלי, אשר אינו פתוגנומוני לאנמיה עוברית אך מחייב ברור מיידי.

אנמיה המתפתחת באופן הדרגתי וכרוני נסבלת טוב יותר ע"י העובר בהשוואה לאנמיה אקוטית הגורמת להפרעות נוירולוגיות עקב ירידה בפרפוזיה המוחית, איסכמיה ונמק. אנמיה כרונית לא בהכרח תגרום לשינויים בדופק העוברי עד לשלב בו העובר מוריבונדי. (1994) De Alemida and Bowman תיארו 27 מקרים של דימום עוברי גדול מ-80ml. למרות טיפול נאות, כמחצית מהילודים מתו או פיתחו דיפלגיה ספסטית. עפ"י (1996) Samadi and colleagues severe fetal-to-maternal hemorrhage גרם ל-5% ממקרי stillbirths.

טיפול

ניתן להעריך את נפח הדמם העוברי לפי תוצאות תבחין Kleihauer-Betke תוך שימוש בנוסחה הבאה:

כך למשל באישה ממוצעת עם נפח דם דל 5,000 מ"ל, המטוקריט 35% ותוצאה של 1.7% תאים חיוביים ב-KB , כשר המטוקריט העובר 50% נקבל:

Fetal blood volume= 5,000 X 0.35 X 0.017 / 0.5 = 60 mL

כלומר העובר איבד 60 מ"ל של דם מלא = 30 מ"ל RBC

Immune Hydrops

הצטברות של נוזל ביותר ממדור אחד בגוף, כמו למשל מיימת, ונוזל פלאורלי, מוגדרים כ-hydrops fetalis .

הסיבה מוגדרת לרוב לפי 2 קטגוריות - אימוני ולא אימוני, המוליזה ממושכת גורמת לאנמיה המביאה ל-erythroid hyperplasia במח העצם ולאריתרופוייזיס אקסטרה-מדולרי בטחול ובכבד, שיובילו בסוף לאי-ספיקת כבד. תיתכן הגדלה של הלב ודימום ריאתי.

נוזלים מצטברים בבית החזה, בחלל הבטן או בעור. השליה בצקתית ומוגדלת, המכילה קוטילדונים בולטים ווילוסים בצקתיים. הנוזל הפלאורלי יכול להפריע להתפתחות הריאות. מיימת והגדלת הכבד והטחול יכולים לגרום להפרעה בהתפתחות הלידה.

לא ברור לגמרי מנגנון התפתחות ההידרופס. יתכן ונובע מאי-ספיקת לב מאנמיה והיפוקסיה, portal hypertension, והפחתה בלחץ הקולואיד-אונקוטי מאי ספיקת כבד והיפו-פרוטאינמיה.

מס' מחקרים הראו כי הגורם העיקרי המשפיע על חומרת המיימת הוא דרגת משך האנמיה. פקטורים נוספים: היפו-פרוטאינמיה מאי ספיקת כבד, ודלף אנדותליאלי כתוצאה מהיפוקסיה רקמתית. שני האחרונים גורמים לאיבוד חלבונים וירידה בלחץ קולואיד-אונקוטי המחמיר את ההידרופס. ניקוליידס נטל דגימת דם מה-umbilical artery העוברי ב-17 עוברים עם איזואימוניזציה חמורה בשבועות 18-25 ומצא רמת המוגלובין נמוכה מ- g/dL‏3.8 בכל העוברים עם הידרופס, וריכוז חלבונים בפלסמה נמוך ביותר משתי סטיות תקין. לחלופין, אף עובר עם המוגלובין גבוה מ- g/dL‏4 לא היה הידרופי.

עוברים הידרופים יכולים למות ברחם מאנמיה ואי ספיקת לב. אחד הסימנים לאנמיה חמורה הוא רישום סינוסואידלי של דופק העובר.

השינויים ההידרופים בשליה הגורמים להגדלת השליה יכולים לגרום לפרה-אקלמפסיה. האם הפרה-אקלמפטית יכולה לפתח בצקות קשות המחקות את העובר - מה שמכונה mirror syndrome.

Perinatal Mortality

התמותה הפרינטאלית הנגרמת ממחלה המוליטת כתוצאה מ- D-isoimmunization ירדה עם השימוש ^anti-D. השימוש בעירוי דם תוך רחמי שיפר את ההישרדות עד כדי 90% באנמיה קשה בלבד, וב-70% אם התפתח הידרופס.

זיהוי איזואימוניזציה במהלך ההיריון

בביקור הראשון בהיריון נבצע בדיקה לסוג דם ובדיקת נוגדנים 2-indirect Coombs. אם הקומבס חיובי נזהה את סוג הנוגדנים (IgM או IgG). רק IgG מחייבים בירור. אם נוגדני ה- IgG מכוונים כנגד אחד מהאנטיגנים הגורמים לאנמיה המוליטית, נמדוד את הטיטר שלהם. הטיטר הקריטי המחייב הערכה נוספת משתנה מאנטיגן לאנטיגן. למשל, הטיטר הקריטי ל-anti-D הוא 1:16. גם הטיטר הקריטי של רוב הנוגדנים האחרים הוא 1:16. הטיטר הקריטי של anti-Kell הוא 1:8.

קביעת הגנוטיפ העוברי

נוכחות נוגדנים anti-D אימהיים אינם אומרים בהכרח שהעובר ייפגע, ואפילו לא קובעים שהעובר D חיובי:

• באישה מרוגשת מההיריון הקודם, או המוגדרת sensibilized, טיטר הנוגדנים יכול לעלות בהיריון הבא גם אם העובר הוא D-negative-מה שנקרא the amnestic response .
• חצי מכל העוברים לאבא Caucasian שהוא D חיובי הם D שלילי מאחר ומחצית מהגברים הלבנים הם D חיוביים הם הטרוזיגוטים.
• נשים רבות הופכות מרוגשות מאנטיגנים -non D לאחר קבלת מנת דם, והאנטיגן לא יימצא כלל אצל האב, למשל קבוצת CE ו- Kell .

קביעת הזיגוטות של האב יכולה לסייע. אם האב הומוזיגוט ל-^ העובר יהיה חיובי ב-100% מהמקרים, ואין צורך לבדוק את גנוטיפ העובר.

אם האב הטרוזיגוט, או שלא ניתן לבצע בדיקה של האב, יש לבדוק את גנוטיפ העובר ^CVS או דיקור מי שפיר.

יש מרכזים המצליחים לקבוע את גנוטיפ העובר תוך שימוש ^cell-free fetal DNA בפלסמה האימהית. השיטה מדוייקת ב- 85-95% כשמדובר באנטיגן D. אין כרגע ערכה המבוססת על שיטה זאת ומאושרת FDA .

טיפול

ניהול המקרה מבוסס על:

• מעקב אחר טיטר הנוגדנים האימהי.
• מעקב סונוגרפי אחר peak systolic velocity ^middle cerebral artery.
• הערכת רמת בילירובין במי השפיר.
• דגימת דם עוברי.

חשוב לקבוע dating מדויק של ההיריון. חשוב לדעת באיזה שלב בהיריון הקודם הופיעה אנמיה, מאחר והאנמיה נוטה להופיע בשלבים מוקדמים יותר בהיריון הבא ובדרגה חמורה יותר.

בהיריון הראשון עם ריגוש, יש לעקוב אחר טיטר הנוגדנים עד הגעה לטיטר הקריטי. לרוב פעם בחודש. עם הגעה לטיטר הקריטי אין צורך במעקב טיטרים נוסף ויש לבצע הערכה עוברית.

אם זהו לא ההיריון המרוגש הראשון, ההיריון נחשב בסיכון וטיטר הנוגדים האימהי אינו מדד אמין.

MCA - Peak Systolic Velocity

ברוב המחקרים, מעקב אחר זרימות ב- MCA החליף את הצורך בדיקור מי שפיר.

מיקומו האנטומי הייחודי של העורק, והפונטנלה הפתוחה מאפשרים את הערכת הזרימה בו, כך שכיוון הזרימה הוא אל המתמר.

400px

כאשר יש אנמיה עוברית, העובר מעביר דם מהפריפריה למוח לשמירה על חמצון. ה- peak systolic velocity מוגבר עקב עליה ב- cardiac output וירידה בצמיגות הדם. בעבודה של Mari (1995) ביצעו מדידה של מהירות הזרימה ב-MCA של 135 עוברים תקינים ו-39 עוברים עם אלואימוניזציה. הם הראו שלעוברים אנמים יש peak systolic velocity מעל לממוצע. במחקר רב מחקרי המשכי, Mari וחבריו (2000), נבדקו 111 עוברים בסיכון ו-265 עוברים בריאים, החוקרים קבעו סף של 1.5 MoM בו אבחנו את כל העוברים עם אנמיה moderate-severe ---> רגישות של 100%. שיעור ה- false positive היה 12%. עבודות אחרות הראו תוצאות דומות.

400px

עבודה של (2006) Oepkes השוותה דופלר לבילירוביו במי שפיר ומצאה רגישות של 88% עם דיוק של 85% בדופלר לעומת רגישות של 76%, סגוליות של 77% ו-76% דיוק בבדיקת בילירובין במי השפיר.

400px

הגרף מתאר את ה-PSV ב- MCA ב-165 עוברים בסיכון ל-severe anemia. הקו הכחול (התחתון) מתאר את ה-PSV בעוברים בריאים והקו האדום העליון מייצג 1.5 MoM‏ (Oepkes D, NEJM 2006). כאשר MCA-PSVs גבוה מ- 1.5 MoM, כנראה שהעובר אנמי ויש צורך בנטילת דגימת דם עוברית כדי לקבוע אם יש צורך בעירוי דם.

Amnionic Fluid Spectral Analysis

Liley תאר ב-1961 את השימוש באנליזה ספקטרלית של מי השפיר כדי למדוד את רמת הבילירובין לצורך הערכת חומרת ההמוליזה, ובאופן עקיף את חומרת האנמיה. השיטה פחות בשימוש כיום, אך הומלץ להשתמש בה במרכזים בהם אין יכולת/ ניסיון למדוד זרימות ב-MCA.

מאחר ורמות הבילירובין במי השפיר נמוכות, השיטה מבוססת על מדידת שינויים בספיגת אור באורך גל של 450 nm באמצעות ספקטרופוטומטר. הפרש זה מכונה AOD450.

300px

הסיכוי לאנמיה העוברית נקבע ע"י מיקום שהתקבל בגרף המחולק למס' אזורים (zones). עקומת Liley המקורית מתייחסת לשבועות 27-42 ומחולקת לשלושה איזורים.

• 1 Zone מתייחס לעובר D שלילי או עובר עם מחלה קלה.
• 2 Zone קובע שקיימת אנמיה. בחלק התחתון של 2 Zone צפוי המוגלובין של g/dL‏11-13.9
• Zone 3 מצביע על אנמיה קשה עם המוגלובין נמוך מ-g/dL‏8 .

לאחרונה, Pasman ושות' (2008) הראו קורלציה טובה יותר בין האנמיה העוברית ובין היחס בילירובין/אלבומין בהשוואה לעקומות Liley או Queenan.

300px

400px

שימוש בעקומת Liley אפשר קבלת החלטה על המשך ניהול. בזמנו האופציות היו עירוי דם אינטרה-פריתונאלי או יילוד מוקדם. עקומות Liley עברו מודיפיקציה ע"י Queenan ב-1993 (AJOG), לאחר בדיקת 845 דגימות מי שפיר מ-75 עוברים מרוגשים ו-520 הריונות תקינים, והתאימו אותה החל משבוע 14.

400px

ניתן לראות שיש שיעור גבוה של בילירובין באמצע ההריון, כך שנוצר indeterminate zone גדול, בו ריכוז הבילירובין אינו מנבא היטב את רמת ההמוגלובין. לכן, כאשר יש רושם לאנמיה קשה או הידרופס לפני שבוע 25, רוב המחברים מוותרים על דיקור מי שפיר ומבצעים קורדוצנטזיס.

עירוי דם לעובר

עם אבחנת אנמיה, הפטומגליה, הידרופס או הפרעה בניטור עוברי, הניהול יתקדם לפי שבוע ההיריון.

סמוך למועד ---> ניילד. לפני המועד - ניקח דגימת דם עוברית וניתן עירוי דם לפי הצורך. במידה והעובר לא נפגע עדיין, נבדוק את רמת ההמוגלובין, ההמטוקריט, מס' הרטיקולוציטים, וטיטר indirect Coombs, כדי לנסות להעריך מתי תופיע האנמיה.

ניקוליידס המליץ על מתן דם כשההמוגלובין נמוך ב- g/dL‏2 מההמוגלובין הממוצע הצפוי בשבוע ההיריון.

אחרים המליצו על מתן דם כאשר ההמטוקריט נמוך מ-30% או 2 סטיות תקן מהממוצע לשבוע ההיריון.

ניתן לתת עירוי לחבל הטבור או לתוך הפריתונאום העוברי. כאשר מדובר ב- severe early-onset disease יתכן קושי טכני בדיקור חבל הטבור ולכן ניתן עירוי אנטרה-פריתונאלי. בעוברים מבוגרים וגדולים יותר - הרוב יעדיפו עירוי לחבל הטבור. שיעור ההישרדות המדווח בסדרות שונות הוא טוב. עד 89%. רוב העוברים שלא ישרדו, ימותו כתוצאה מהפרוצדורה עצמה. יש הנותנים עירוי דם ישירות ללב העובר.

(2006) Scheier ו- (2009) Klumper דיווחו כי מדידת MCA-PSV פחות מדויק בניבוי אנמיה לאחר עירוי דם עוברי, ואף מדויק פחות לאחר 2 עירויים.

ככלל, ניתן לחשב את מועד העירוי הבא לפי העובדה כי ההמטוקריט העוברי ירד ב-1% בכל יום. טיפולים אחרים שנוסו ללא הצלחה כללו פלסמה-פרזיס, מתן promethazine ודיכוי חיסוני באמצעות סטרואידים.

יילוד

מטרת הניהול- ליילד תינוק בריא ובשל. כאשר הניהול מבוסס על מדידות חוזרות של AOD450 במי השפיר, או עירויי דם חוזרים, ניתן להעריך במקביל בשלות עוברית. לרוב ניתן להימנע מ- extremely preterm delivery. יש המציעים שהעירוי האחרון לעוברים שנפגעו קשה יהיה בשבועות 30-32, ואח"כ ניתן קורטיקוסטרואידים בשבועות 32-34.

יש הממשיכים עירויי דם עד שבוע 36.

לאחר הלידה ניקח דגימת דם מחבל הטבור להערכת ההמוגלובין וביצוע direct Coombs .

רוב העוברים שקיבלו עירויי דם מתפתחים באופן תקין.

Anti-D Immunoglobulin

מנה סטנדרטית הניתנת IM מכילה 300µg של נוגדנים anti-D. הטיפול ניתן לאמא לא מרוגשת לצורך מניעת ריגוש במצבים בהם יש סיכון ל- fetal-maternal hemorrhage. ריגוש אפשרי גם לאחר הפלה מוקדמת - ספונטנית או יזומה, אם כי לא ברור מה יהיה שיעור הריגוש. במצבים כאלה ניתן לתת "mini dose" של 50µg, אם כי ברוב המרכזים לא מחזיקים אנטי-D במינון כזה ולרוב ניתן 300µg .

מנה אחת של 300µg ניתן פרופילקטית לכל הנשים ה-D שלילות בשבוע 28. ללא טיפול מניעתי זה, 1.8% מהנשים צפויות לעבור ריגוש מ- silent fetal-maternal hemorrhage. עם טיפול מניעתי השיעור יורד ל- 0.07. MacKenzie דיווח ב-2006 כי השיעור האמיתי של ריגוש בעולם עומד על 0.4%.

למרות המנה בשבוע 28, מנה נוספת ניתנת לאחר הלידה אם היל1ד נמצא D חיובי. הסיבה: זמן מחצית החיים של הנוגדנים הינו 24 ימים, ורמות מגינות נשארות בדם כ-6 שבועות בלבד. בנוסף, -fetal maternal hemorrhage צפוי להתרחש במהלך הלידה.

כל מנה של 300µg אנטי-D צפויה להגן מפני דימום של 15 מ"ל RBC עובריים או 30 מ"ל דם מלא.

המינון הראשוני של 300µg יגרום לטיטר חיובי חלש אצל האם 1:1 עד 1:4 ^indirect Coombs . כאשר BMIs גבוה מ- kg/m2‏27-40, רמת הנוגדנים בסרום יורדת ב- 30-40%. לעיתים נדירות, כמות קטנה של נוגדנים חוצה את השליה וגורמת ל- direct Coombs חיובי חלש בדם העובר, ולהמוליזה עוברית זניחה. מתן מוצרי דם לאישה D-שלילית יכול לגרום לריגוש. עירוי טסיות ופלסמה-פרזיס יכול "לספק" מספיק אנטיגנים D שיגרמו לריגוש. ניתן למנוע את הריגוש ע"י מתן אנטי-D.

בכל מקרה שקיים ספק לגבי מתן אנטי-D יש לתת ! לא יגרם נזק.

כאשר מדובר fetal-maternal hemorrhages גדול, יתכן ומנה אחת של אנטי-D לא תספיק. ככל הנראה מדובר ב-1% מהנשים, שיקבלו מינון לא מספיק.

מס' מחברים הראו כי אם נתייחס לנשים עם גורמי סיכון לדימום גדול (טראומה בטנית, שלית פתח, הריון מרובה עוברים או הפרדה ידנית של השליה), ב-50% מהן נפספס מתן מנה נוספת. לכן, ה- American Association of Blood Banks המליצו לבצע לכל הנשים ה-D שליליות בדיקת Kleihauer-Betke או rosette test לאחר הלידה. מינון האנטי-D יחושב לפי הערכת כמות הדימום שחושבה KBs. כאמור, יש לתת מנה של 300µg אנטי-D על כל 30 מ"ל דם מלא דימום. ניתן להעריך אם המינון היה מספק באמצעות ביצוע indirect Coombs. תוצאה חיובית מראה שיש עודף של אנטי-D בדם האם, כלומר- המינון היה מספק.

DU-Antigen

זהו וריאנט של האנטיגן D. בבדיקה נקבל -weak D" positive". נשים עם האנטיגן Du הן D חיוביות ואינן זקוקות לאימונוגלובולין. אם אישה D שלילית יולדת ילד שהוא Du חיובי, היא זקוקה לאנטי-D

Maternal-to-Fetal Hemorrhage

ידוע כיום כי כמעט בכל ההריונות, כמות קטנה של דם אימהי נכנסת לצירקולציה העוברית. הדבר לרוב חסר משמעות.

לעתים נדירות עובר D שלילי נחשף לאנטיגן D ועובר ריגוש. כאשר עוברית כזאת מגיעה לבגרות היא תייצר נוגדנים anti-D מוקדם בהריונה הראשון (ואולי אך לפניו). מנגנון זה של איזואימוניזציה נקרא: the grandmother theory מאחר והעובר נמצא בסכנה מנוגדנים שנוצרו מחשיפה לאריתרוציטים של הסבתא שלו...

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון