כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia
| היפרפרולקטינמיה, | ||
|---|---|---|
| Hyperprolactinaemia | ||
| שמות נוספים | יתר פרולקטין בדם | |
| יוצר הערך | ד"ר עמיר בשקין | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין
פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.
אפידמיולוגיה
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA - nonfunctioning pituitary adenoma).
אטיולוגיה
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר Risperidon, Phenothiazines וכן Haloperidol, ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר Solian(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות שמשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר Pramin(Metoclopramide) וכן Motilium(Domperidone). תרופות שגורמות להיפרפרולקטינמיה יותר קלה הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם Verapamil.
הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לגירוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.
פרולקטינומה (prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מקרים מתוך מיליון אנשים, במבוגרים. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאב ראש והפרעה בראיה. אחרי גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים דומה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה נדירה אבל עדיין מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.
מקרים מיוחדים: פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-תסמונת MEN1, ובילדים בעיקר כחלק מ-תסמונת מק'קון אולברייט(McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה שגודלת מהר או שחודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נעשית לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.
קליניקה
היפרפרולקטינמיה פאתולוגית גורמת לדיכוי של הפרשת GnRH (gonadotropin releasing hormone( ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם והשפעת המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לירידה בהורמוני המין והיפוגונדיזם בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמודבר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאלים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים פרמנופאוזליות הקליניקה בעיקר הפרעת פוריות, מיעוט של מחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם, כשרמת הפרולקטין עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה, בעיקר הפרעת פוריות, לעיתים אפילו עם מחזור סדיר ואילו כשרמת הפרולקטין מעל פי 5 העדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי, בטווח הביניים לרוב הפרעות במחזור. ברוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה ומצד שני בנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה בלבד זה לא תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים הקליניקה בעיקר ירידה בליבידו, הפרעה בזקפה, גניקומסטיה ונדיר גלקטוריאה. בדומה לנשים קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים היפוגונדיזם בטווח הקצר גורם ירידה בליבידו ובאנרגיה ובטווח הארוך גם ירידה במסת השרירים, תשעורת וצפיפות עצם. כנראה שההפרעה בזקפה גם בהעדר חסר בטסטוסטרון וטיפול באגוניסטים דופמינרגיים מטיב. בנשים פוסטמנופאוזליות הקליניקה נדירה כי הן כבר במצב של היפוגונדיזם ובחסר של אסטרוגן גם גלקטוריאה יותר נדירה, רק במקרים של מסה גדולה יהיו תסמני השפעת המסה. מיקרופרולקטינומות לרוב לא גודלות עם הזמן ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטנומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדילה מהירה. יש קשר בין רמת הפולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה רבה), לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת, תוארו מקרים נדירים שלמרות שרמת הפרולקטין לא עלתה האדנומה גדלה.
אבחנה
במקרה של קליניקה חשודה, קודם בודקים רמת פרולקטין ואם פרולקטין מוגבר שוללים סיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ואי ספיקת כליות) ואז המבצעים MRI מכוון להיפופיזה לבירור האטיולוגיה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, קודם מאבחנים היפרפרולקטינמיה ואז מתקדמים להדמיה, אסור לשכוח שבאוכלוסיה הבריאה כאשר מבוצע MRI מוח כשאין חשד קליני למחלה היפופיזרית ב 10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. לכן בבירור של היפרפרולקטינמיה צריך קודם לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין במיוחד אם פרולקטין מוגבר פחות מפי 2 מהטווח העליון של הנורמה. חשוב לשלול הריון, חשוב שלקיחת הדם אחרי שעתיים ערות, אחרי 20-30 דקות מנוחה במקום הבדיקה ועדיף אחרי צום של מספר שעות (אפשר בכל שעה, המחזוריות היומית ברמת הפרולקטין לא משמעותית). בבדיקות הדם חשוב גם לשלול היפותירואידיזם ראשוני ואי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.
כמובן חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות לעיתים אסימפטומטית אבל בנשים עלולה לגרום להפרעה במחזור וגלקטוריאה ובגברים ירידה בליבידו והפרעה בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות רמת הפרולקטין עד 100 mcg/liter או 2100 mIU/liter, פרט ל risperdal, metoclopramide ו phenothiazines שעלולים לגרום לעלייה יותר משמעותית. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק לפחות ל 72 שעות או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ולחזור על רמת פרולקטין, תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן משתנה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה, aripiprazole זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיע בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.
במקרים שייש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרלקטין). במבחן מנוחה, קודם מחדירים פרפרית ואז לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם בזמן ביצוע הבדיקה רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוה ובמשך הבדיקה יורדת לתחום הנורמה קרוב לוודאי ההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב risperdal או metoclopramide ואם הרמה מעל 500 mcg/liter או 10,600 mIU/liter אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוה עלולה לגרום להפרעה במדידה שגורמת למדידה של רמת פרולקטין נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת פחות מ 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז מומלץ לחזור על מדידת פרולקטין אחרי דילול של הפלסמה אחת ל 100 (מבטל את ההפרעה במדידה).
מאקרופרולקטין (macroprolactin): זו מולקולה מורכבת ממספר יחידות של פרולקטין מחוברות בקשרים קו-ולנטים, לפעמים קשור בנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין פחות מתפנה ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, אבל המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת, התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות פרולקטין מוגבר, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.
הדמיה: ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI ואם אין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום אז תמיד עם ובלי חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבול של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.
בירור נוסף: מאקרואדנומה שמשתרעת מעבר לתחום הסלה (sella) יש צורך בביצוע בדיקת שדה ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1 כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה אבל לוחצת על גבעול ההיפופיזה אז צריך לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.
טיפול
טיפול בפרולקטינומה: מטרת הטיפול בפרולקטינומה להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע תסמיני ההיפוגונדיזם, ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במיקרופרולקטינומה שהביטוי הקליני היחיד הוא הפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני היפופיזה מטפלים כמקובל פרט לחסר בהורמוני מין והורמון גדילה שהם הפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאש ראש והפרעה בשדה הראיה). גידולים שמגיבים לאגוניסטים של דופמין נדיר שיפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. נשים עם מיקרופרולקטינומה אחרי שנכנסות למנופאוזה אפשר להפסיק טיפול אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת פרולקטין ותסמינים נוירולוגיים, אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור ל MRI אם רמת פרולקטין עולה למרות הטיפול או שמופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או תסמינים נוירולוגים כמו כאב ראש והפרעה בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב בדיקות שדה ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות, הקרנה מומלצת במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף רק במקרים של דימום גדול בגידול (apoplexy), אפילו בפרולקטינומה הלוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדה הראייה מומלץ קודם טיפול תרופתי עקב ההשפעה המהירה תוך ימים.
אגוניסטים דופמינרגיים: בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, קברגולין (cabergolin) וברומוקריפטין (bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא קברגולין כי יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין וכיווץ הגידול עם פחות תופעות לוואי (בעיקר בחילה) ובנוסף צורת מתן יותר נוחה. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות הקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורת, כאבי ראש ויותר נדיר גודש באף. קברגולין הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר בטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של קברגולין מאפשר מתן במינון אחת לשבוע, במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב 95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע כלומר 0.5 מ"ג לשבוע במאקרופרולקטינומה גדולה עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים חצי כדור פעם בשבוע כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל 80% מהאדנומות יתכווצו במעל 20% וכ 30% יעלמו לחלוטין. טיפול בקברגולין בחולים שטופלו בברומוקריפטין לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול גם במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין. מינון גבוה של קברגולין לפחות כ 3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון גורם לדליפה של מסתמים בלב אבל לא במינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע). ברומוקריפטין הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 פחותה. ברומוקריפטין הוא האלטרנטיבה הטיפולית לקברגולין, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ של הגדול מושגים בכ 85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ו 70% במאקרופרולקטינומה.
הפסקת טיפול תרופתי: לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שניים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר במיוחד לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ובנוסף גם לרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.
פרולקטונומה עמידה: אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון הכמסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ב 50% לפחות, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין מיתאם, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות חלקית כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל, אבל כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות יותר שכיחה במאקרופרולקטינומה מאשר מיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים לעיתים יש צורך לעלות מינון קברגולין עד ל 11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות, טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב בקו לב.
טיפול בפרולקטינומה בהריון: בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל פי 2. בהריון לרוב מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לסלה לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בהריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול בקברגולין או בברמוקריפטין בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של ברמוקרפטין בהריון, אבל גם טיפול בקברגולין אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק טיפול, פרט למאקרואדנומה שקיים חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין כי אם עולה לא ברור המשמעות בנוכחות העלייה הפיזיולוגית. בהריון גם לא מומלץ לחזור על MRI רק אם יש כאבי ראש קשים חדשים או החמרה קיצונית בכאב ראש או שינויים בראייה אז חובה לבצע שדה ראייה ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה שמעוניינת בהריון עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול, או שהאשה לא סובלת אגוניסטים דופמינרגיים, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הריון.
היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות: ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי כאשר המטופל חסר תסמינים אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת, אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אבל עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא Levothyroxin.
פרוגנוזה
דגלים אדומים
חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז קרוב לוודאי מדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול וסיבות נוספות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שתגובה לטיפול היא לא עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, צריך מדידת פרולקטין מסרום מיהול 1:100 כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
- Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
- Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
- Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.