מחלת ווילסון - Wilson's disease

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מחלת ווילסון
Wilson's disease
A Kayser-Fleischer ring (the brown ring on the edge of the iris) is common in Wilson's disease, especially when neurological symptoms are present
ICD-10	Chapter E 83.0
ICD-9	275.1
MeSH	D006527
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

מחלת ווילסון היא מחלה תורשתית רצסיבית. המחלה נגרמת עקב הפרעה בהפרשת נחושת מהגוף על ידי הכבד. עקב כך הנחושת מצטברת בגוף ושוקעת באיברים פנימיים, בעיקר בכבד ובמוח, וגורמת להם נזק. למחלה קיים טיפול תרופתי יעיל הבולם אותה לחלוטין. אבחון מוקדם חיוני, מכיוון שבהעדר טיפול נגרם נזק קשה ובלתי הפיך למוח ולכבד.

אפידמיולוגיה

שכיחות המחלה באוכלוסייה הכללית היא 1 ל-30,000. בדרך כלל המחלה מתגלה לפני גיל 40 (נדיר שהמחלה מופיעה לפני גיל 5 או אחרי גיל 45).

אטיולוגיה

מדובר במחלה תורשתית רצסיבית. המחלה נגרמת עקב הפרעה בהפרשת נחושת מהגוף על-ידי הכבד. עקב כך הנחושת מצטברת בגוף ושוקעת באיברים פנימיים, בעיקר בכבד ובמוח, וגורמת להם נזק.

פתופיזיולוגיה

מקור הנחושת בגוף הוא מהתזונה, כאשר כ-1-1.5 מ"ג נחושת נספגים בכל יום, מרביתם בקיבה ובתריסריון. הנחושת נקשרת לאלבומין ורובה מגיע לכבד - מעל 90% מן הנחושת שנספגת מגיעה לכבד קשורה לאלבומין זמן קצר לאחר הספיגה. הנחושת בכבד נקשרת לאפוצרולופלזמין (Apoceruloplasmin, צרולופלזמין חופשי מנחושת) בעזרת חלבון ATP7B ‏ (ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide). הצרולופלזמין הרווי בנחושת משתחרר לדם.

בחולים עם מחלת ווילסון קיימת מוטציה ב-ATP7B בקישור הנחושת לצרולופלזמין. כמות הצרולופלזמין בדם בחולים אלו נמוכה מאוד מכיוון שהצורה החופשית מנחושת של החלבון (אפוצרולופלזמין) עוברת פירוק מהיר. הפרשת הנחושת העודפת בכבד הנה דרך המרה בלבד.

קליניקה

הפגיעה העיקרית היא בכבד ובמערכת העצבים. הפגיעה במערכת העצבים היא מאוחרת יותר ומבטאת את הצטברות הנחושת אחרי שהכבד רווי.הסימנים הנוירולוגים תמיד מופיעים לאחר הפגיעה הכבדית גם אם מדובר במחלת כבד שקטה וא-תסמינית.

יש לחשוד במחלה במתבגרים ואנשים צעירים מגיל 45 במצבים הבאים

1. הפרעה באנזימי כבד [במהלך מחלה חריפה או בבדיקה אקראית]
2. מטופל עם דיסארטריה או דיספגיה שלא מוסברים בצורה אחרת.
3. מטופל עם רעד או הפרעות תנועה אחרות.
4. מטופלים עם הפרעות פס כאטריות ומחלת כבד.
5. מתבגרים צעירים עם הפרעות במצב רוח ועליה קלה באנזימי כבד.
6. מטופלים עם אנמיה המוליטית קומבס שלילי.
7. חולים עם שחמת.
8. חולים עם אי ספיקת כבד חריפה.

בדרך כלל המחלה מתגלה לפני גיל 40 (נדיר שהמחלה מופיעה לפני גיל 5 או אחרי גיל 45) אולם קיימים תיאורים בספרות של מחלה שהופיעה בגיל צעיר או מבוגר יותר. התיאור הצעיר ביותר של המחלה הוא בילדה בת 3 עם הפרעה חריפה באנזימי כבד, המבוגר ביותר באדם בשנות ה-70 לחייו. בהתאם לכך כל ילד מעל גיל 3 עם הפרעה באנזימי כבד צריך להיבדק לווילסון. בילדים צעירים מגיל 10 בד"כ ההתבטאות הראשונית תהיה כבדית, במבוגרים מעל גיל 18 ההתבטאות הנוירולוגית היא הדומיננטית ב-70% מהמקרים.

התבטאות המחלה בכבד

קיימות כמה צורות של התבטאות המחלה בכבד:

1. אין סימנים חיצוניים למחלה, אבל בבדיקת מעבדה מגלים שהנבדק סובל מהפרעה בתפקודי כבד עם עלייה בטרנסאמינזות שיכולה להיות מאוד קלה –פי 1.5 מהנורמה או גבוהה עד פי 10-5 מהנורמה.לציין שפוספטזה אלקלית איננה גבוהה במחלה ע"ש ווילסון.
2. מופיעה מחלה דמוית צהבת נגיפית (וירלית). גם במקרה זה יש עלייה ניכרת באנזימים וירידה לערכים תקינים לאחר מכן, עובדה העלולה להתפרש בטעות כמחלה נגיפית שחלפה.
3. מופיעה מחלת הדומה למחלת כבד כרונית כמו מחלת כבד אוטואימונית, מחלת כבד עקב תרופות או מחלת הכבד השומני שלא עקב צריכת אלכוהול [קיימת סטאטוזיס ב ווילסון המיוחסת כנראה לנזק חמצוני מיטוכונדרי אלי עם הפרעה במטבוליזם השומנים].מחלה אוטואימונית שאיננה מגיבה טוב לטפול מקובל מעלה את החשד לווילסון.
4. מופיעה דלקת כבד חריפה וסוערת, הפוגעת קשה בתפקודי הכבד ומתבטאת בצהבת, מיימת ואנצפלופטיה עד כדי איבוד הכרה. ל עיתים הסימנים מיוחסים בטעות למחלה וירלית,אוטואימונית או פגיעה עקב תרופות. הרמזים שיכולים להבדיל בין ווילסון לאטיולוגיה אחרת לדלקת כבד סוערת הם רמת בילירובין מאוד גבוהה יחסית לרמת האנזימים הכבדיים,רמת אנזימים כבדיים נמוכה יחסית [פחות מ2000יחידות], רמה נמוכה או תקינה של פוספטזה אלקלית[בד"כ פחות מ40 יחידות], יחס אספרטט אמינוטרנספרז לאלנין אמינוטרנספרז גבוה מ- 4 , נוכחות המוליזה ורמה גבוהה של נחושת בדם. אי ספיקה חריפה יכולה להיות גם מלווה באי ספיקת כליות עקב הצטברות נחושת בכליה עם גליקוזוריה ,היפופוספטמיה ורמה נמוכה של חומצה אורית בדם. מדובר במחלה קשה עם כמעט 100% תמותה אלא אם כן מתבצעת השתלת כבד.
5. שחמת כבד.

התבטאות המחלה במערכת העצבים

המחלה יכולה להתבטא בכמה אופנים

• פגיעה במערכת העצבים - בד"כ מתבטא בעשור השני לחיים וכולל הפרעות שונות בתנועה, רעד של הידיים והרגליים, תנועות לא רצוניות, התכווצויות ועוויתות, קושי בבליעה, הפרעות דיבור, הפרעות בכתיבה וכאבי ראש. תוארו גם מקרים של ריור ו-CLUMSINESS.
• פגיעה פסיכיאטרית - דומיננטית אצל כ-20% מהחולים וכוללת סכיזופרניה, הפרעות נוירוטיות, דכאון, פוביות התנהגות קומפולסיבית ואנטי-חברתית, מניה דפרסיה והתנהגות מוזרה.

בילדים צעירים מגיל 10, נדירה התבטאות נוירולוגית ואם כן, דיסטוניה היא ההתבטאות השכיחה ביותר. סיטי מח יהיה לא תקין בשכיחות גבוהה יותר במטופלים עם תופעות נוירולוגיות מאשר במטופלים ללא תופעות נוירולוגיות.

פגיעות באיברים אחרים

• ניתן למצוא לעיתים נדירות אבני מרה [בילירובין] עקב ההמוליזה
• במקרה של שחמת ויתר לחץ דם פורטלי-מיימת והגדלת טחול. לעיתים החולה מתגלה במהלך ברור המטולוגי עקב אנמיה המוליטית ,טרומבוציט ופניה או ברור טחול מוגדל.
• ממצאים כלייתיים ימצאו בכ20% מהחולים ומבטאים פגיעה גלומרולרית וטובולרית. תתיכן אזוטמיה וירידה ב-GFR. הפגיעה הטובולרית יכולה להתבטא ב סינדרום ע"ש פנקוני עם אוריקוזוריה, גליקוזוריה, אמינואצידוריה, אצידוזיס טובולרית והפרעות אלקטרוליטיות.
• מבחינה אנדוקרינית תתיכן היפופרהתירואידזם, אמינוראה ואטרופיה של האשכים.
• ממצאים לבביים - כוללים קרדיומיופטיה, אי ספיקת לב והפרעות בהולכה כנראה על רקע הצטברות נחושת בלב.

ממצאים בבדיקה גופנית

הממצאים הגופניים במחלה תלויים כמובן בשאלה אילו איברים נפגעו בה. כפי שצוין לעיל, האיברים העיקריים שנפגעים הם הכבד והמוח, אך תיתכן פגיעה גם בלב, בכליות ובאיברי המערכת ההורמונלית. יודגש כי הממצאים בבדיקה גופנית אינם ייחודיים למחלה זו, כלומר הם יכולים להופיע גם במחלות אחרות, ולכן לא ניתן להגיע לאבחנה על-פיהם בלבד.

הופעת משקע בעיניים

לעתים סובלים החולים ממשקע של נחושת בקרנית בצורת טבעת (Kayser Fleisher Ring). המשקע אינו מפריע לראייה. הטבעת נראית בד"כ רק בבדיקה עם מנורת סדק.. טבעת ע"ש קייזר פליישר מופיעה ב98% ממטופלים עם פגיעה נוירולוגית וב80% מכלל החולים עם ווילסון. הטבעת איננה פתוגנומונית לווילסון וניתן לראות אותה גם במחלות כולסטטיות של הכבד לדוגמא בשחמת בילארית ראשונית ודלקת כבד אוטואימונית. לעתים עלול להופיע קטרקט, הנגרם עקב משקע של נחושת בעדשת העין - SUNFLOWER CATARACT. שני סוגי המשקע בעיניים המתוארים לעיל נעלמים במהלך הטיפול במחלה.

אבחנה

בהתקיים שלושת הנתונים הבאים, אבחנת המחלה חיובית: רמת צרולופלזמין נמוכה בדם, רמת נחושת גבוהה באיסוף שתן של 24 שעות, כמות גבוהה של נחושת בביופסיית כבד(מעל 250 מיקרוגרם).

יש לחשוד במחלה בכל אדם מתחת לגיל 55 עם סימנים למחלת כבד או להפרעה בתפקודי הכבד (המתגלה בבדיקות מעבדה), גם אם אין סימנים גלויים למחלה, או באדם עם הפרעה במערכת העצבים המרכזית, במיוחד הפרעות תנועה.יש לציין שהמחלה שכיחה בעיקר בחולים בגיל 5-35, נדירה ביותר אחרי גיל 55, אך גיל לבד אינו סיבה לשלול את המחלה.

לאור הרקע התורשתי יש לבצע בדיקה של כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה (ילדים, אחים, אחיות, הורים). הבדיקה כוללת: היסטוריה רפואית (צהבת, מחלת כבד ובעיה עצבית), בדיקה גופנית, בדיקת דם ובדיקת שתן.

בדיקות עזר מעבדתיות

רמת צרולופלזמין

מדובר בחלבון הנושא 90 אחוזים מהנחושת בדם ומיוצר בכבד. רמתו עולה בדם במצבי דלקת חריפה ובמצבים הקשורים לרמת אסטרוגן גבוהה בדם, כמו היריון, נטילת גלולות למניעת היריון ובמחלות כבד חסימתיות.

רמת הצרולופלזמין נמוכה בחולים עם ווילסון ,במטופלים הטרוזיגוטיים ובחולים עם צרולופלמינמיה [ACERULOPLASMINEMIA]. במצב האחרון אין פגיעה בכבד למרות שההפטוציטים מכילים כמות רבה של נחושת.רמת הצרולופלזמין נמוכה גם בתינוקות עד גיל חצי שנה, במחלות אחרות הקשורות לאיבוד חלבונים (מחלות כליה ומעי), ובחולים עם שחמת מכל סיבה שהיא.

בחולי ווילסון הרמה בדם נמוכה מאוד (בדרך כלל מתחת ל-20 מיקרוגרם).

ניתן לראות רמת צרולופלזמין תקינה [אך בגבול התחתון של הנורמה] ב15-20% מחולים עם ווילסון. לפיכך רמות תקינות של צרולופלזמין אינן שוללות באופן מוחלט את מחלת ווילסון.

רמת נחושת בשתן

בדיקת רמת הנחושת בשתן במשך 24 ש עוזרת באבחון המחלה ובמעקב אחר יעילות הטיפול. הרמה התקינה הינה בד"כ עד 40 מיקרוגרם ל24 ש.

במחלת ווילסון רמת הנחושת בשתן היא מעל 100 מיקרוגרם.

תיתכן רמה גבוהה של נחושת בשתן גם בחולים הנושאים את הגן למחלה (אך לא חולים בה) ובמחלות כבד נוספות,למשל מחלות כבד כולסטטיות וגם במחלת כבד אוטואימונית. למרות זאת רמת נחושת בשתן ב24 שעות העולה על 100 מיקרוגרם ל24 נחשבת ל אבחנתית לווילסון.

מבחן פנצילאמין- משתמשים בו בעיקר בילדים אשר הפרשת הנחושת הינה נמוכה מ100 מיקרוגרם ל24 ש אך גבוהה מ40 מיקרוגרם ל24ש.ביום של האסוף נותנים בתחילת האסוף מינון של 500 מ"ג פנצילאמין ולאחר 12 ש עוד 500 מ"ג . הפרשת הנחושת עוברת בחולי ווילסון את רמת ה1600מיקרוגרם ל24 ש.

רמת נחושת בדם

הרמה בדם אינה משמשת קריטריון לאבחון המחלה מכיוון שהיא קשורה למשתנים רבים נוספים. הועלתה הצעה להשתמש ברמת נחושת חופשית בדם שאיננה קשורה לצרולופלזמין כאבחנתית לווילסון - SERUM NON-CERULOPLASMIN BOUND COPPER CONCENTRATION [NCBCC]

הערך מחושב על בסיס ערכי צרולופלזמין וערכי נחושת בדם.כמות הנחושת שקשורה לצרולופלזמין היא כ3.15 מיקרוגרם של נחושת למיליגרם צרולופלזמין.לכן הNCBCC הוא ההבדל בין רמת נחושת בדם במיקרוגרם לדציליטר ל3 פעמים רמת צרולופלזמין במיליגרם לדציליטר.רמה תקינה היא רמה מתחת ל15 מיקרוגרם לדציליטר[או 150 מיקרוגרם לליטר].רמה מעל 25 מיקרוגרם לדציליטר[או 250 מיקרוגרם לליטר] מורה על מחלת ווילסון לא מטופלת.השיטה טובה גם לנטר טפול תרופתי. ערך נמוך מ5 מיקרוגרם לדציליטר מורה על חסר נחושת כללי בטיפול לאורך זמן. הבעיה עם השיטה היא טכנית-וקשורה לרגישות מעבדות שונות למדוד ערכי נחושת וצרולופלזמין.

כמות נחושת בכבד

נבדקת על-ידי לקיחת ביופסיה . כמות הנחושת בכבד משמשת כאינדיקטור החשוב והמדויק ביותר לאבחון המחלה –הרמה בכבד היא מעל 250 מיקרוגרם.גם במחלות כולסטטיות של כבד ודלקת כבד אוטואימונית תתיכן רמה גבוהה של נחושת מהתקין.רמה זו לא תגיע ל250 מיקרוגרם כפי שרואים בווילסון. הבעיה שבשלבים מאוחרים של המחלה כמות הנחושת בכבד איננה מפוזרת בצורה אחידה ויתכנו מקומות עם כמות קטנה של נחושת. חשוב לציין שבדיקה כמותית של נחושת בכבד איננה בדיקה שגרתית המתבצעת עם ביופסיית כבד ויש לבקש אותה באופן מיוחד.

בדיקות הדמיה

בדיקת תהודה מגנטית של המח יכולה להדגים אטרופיה בגרעינים בזליים, PONS וMIDBRAIN ושינויים בחומר הלבן.השינויים הללו מכוונים לאבחנה בהקשר הקליני הנכון אך אינם פתוגנומוניים.

בדיקות גנטיות

הפגיעה בווילסון היא אוטוזומלית רצסיבית ושכיחותה כ1/30000 איש. הגן האחראי למחלה ATP7Bממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 13 . נכון להיום קיימות מעל 300 מוטציות שונות הגורמות לווילסון. אחת מהן השכיחה ביותר מערבת מוטציה בייצור גלוטמין מהיסטדין במיקום1069 ואחראית ל40% ממקרי המחלה. כיוון שקיימות כ300 מוטציות, קשה לערוך בדיקת סקר פשוטה לזיהוי המחלה. במשפחות בהם המוטציה הספציפית זוהתה, ניתן לבצע אבחון גנטי ע"י בדיקת הפלוטיפיות.

בנוסף בחולים עם חשד גבוה למחלה ניתן לבצע גם בדיקת רצף מלא של כל הגן.[בארץ מתבצע בתה"ש ומעבדות פרטיות]

טיפול

הטיפול התרופתי ניתן לכל החיים, ומטרתו להקטין את רמת הנחושת בגוף. הוא כולל שני סוגי תרופות הניתנים הפועלים במנגנונים שונים:
- תרופות הסופחות אליהן את הנחושת וגורמות להפרשתה המוגברת בשתן. בקבוצה זו נכללות התרופות פנצילאמין וטריאנטין (יש לציין כי הפנצילאמין הולך ומפנה מקומו לטריאנטין).
- תרופות הפועלות על-ידי עיכוב (בדרך של תחרות) של ספיגת הנחושת במעיים. בקבוצה זו נכללים מלחי האבץ.

במצבים קלים ניתן להסתפק בטיפול במלחי אבץ בלבד, ואילו במצבים מתקדמים יותר יש כאמור לשלב את שני סוגי התרופות.

פנצילאמין

החומר הקושר אליו את הנחושת ומופרש בשתן.

צורת לקיחה: רצוי להתחיל במינון נמוך ולהעלות אותו בהדרגה כדי להקטין את תופעות הלוואי.

התחלת הטיפול

מינון של 500-250 מ"ג ביום - מעלים בהדרגה את המינון ב-250 מ"ג בכל 7-4 ימים למינון כללי של 1,500-1,000 מ"ג ביום ב-4-2 מנות.

מנת אחזקה יכולה לעמוד על 1,000-750 מ"ג ביום. רצוי לקחת שעה לפני האוכל או שעתיים אחריו.

יעילות הטיפול נמדדת על-ידי בדיקת רמת נחושת בשתן ב-24 שעות - הרמה צריכה להיות מעל 200 מיקרוגרם. (מאחר שהתרופה מורידה את רמתו של הוויטמין פירידוקסין, חשוב לקחת פירידוקסין במינון של 50-25 מיקרו ביום).

תופעות לוואי מוקדמות

פריחה, ירידה ברמת הכדוריות הלבנות בדם, הפרשת חלבון בשתן. לכן במהלך הטיפול יש לבצע מעקב תקופתי, הכולל בין היתר: ספירת דם ובדיקת שתן כללית. הטיפול יופסק אם מתפתחות פריחה, ירידה בספירת דם לבנה, ירידה בספירת טסיות הדם, הפרשת חלבון בשתן או הגדלת בלוטות לימפה. ניתן להחזיר את התרופה במינון נמוך והדרגתי לאחר שתופעות הלוואי נעלמו. ניתן לשקול החזרת תרופה בליווי סטרואיד (פרדניזון 20 מ"ג למשך 10 ימים).

תופעות לוואי מאוחרות

ייתכנו בכל שלב, גם אחרי שנים של טיפול, וכוללות ירידה בספירת דם לבנה, ירידה בספירת טסיות הדם, פגיעה בכליות, מחלות רקמת חיבור (דוגמת לופוס), כאב מפרקים, חולשת שרירים ותופעות עוריות שונות. התופעות לפעמים תלויות במינון הפנצילאמין. הורדת המינון עשויה להביא להיעלמותן. במקרים נדירים מתן פנצילאמין יחמיר/יעורר תופעות במערכת העצבים. במקרה כזה יש להחליף את התרופה. תוארו מקרים נדירים בהם הפסקה פתאומית של הטיפול גרמה לאי ספיקת כבד חריפה ומוות ולכן יש להדריך את המטופלים לא להפסיק התרופה בבת אחת ללא התייעצות ומעקב רפואי מתאים.

טריאנטין - TRIENTINE

טריאנטין משמש כתחליף לחולים שאינם סובלים פנצילאמין. מנגנון הפעולה המדויק לא ידוע. לפעמים כמות הנחושת בדם עולה עם הטיפול. המינון המקובל 1-2 גרם ליום מחולק ל-3 מנות. מעט תופעות לוואי יחסית לפנצילאמין. תיתכן אנמיה סידרובלסטית כתוצאה מהטיפול. תופעות הלוואי הקשות של פנצילאמין כמו לופוס, נפריטיס וארטריטיס נעלם עם הטיפול בטריאנטן.

אבץ

מעכב ספיגת נחושת במעי. הטיפול טוב לחולים אסימפטומטיים. יש הגורסים שניתן לתת אותו כטיפול יחיד בחולים עם מחלת כבד ללא שחמת. ניתן לתת ביחד עם פנצילאמין. המינון המקובל 50-75 מג ב2-3 מנות ביום.

חשוב! במקרה של טיפול משולב במלחי אבץ וטריאנטין (או פנצילאמין) אסור לקחת את התרופות יחד, ויש להקפיד על מרווח של שעה לפחות בין נטילת שתי התרופות (שאם לא כן, התרופות ייקשרו זו לזו ויאבדו את השפעתן).

THIOMOLYBDATES

תרופה חדשה יחסית . מתאימה למטופלים עם קליניקה נוירולוגית. מונע ספיגת נחושת וקשירה לנחושת בדם. יכול לגרום לדיכוי מח עצם.

תזונה

יש להימנע ממאכלים עשירים בנחושת לדוגמא שוקולד, אגוזים, פטריות וצדפות.

ביבליוגרפיה

1. El-Youssef M.Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003 Sep;78(9):1126-36. Review
2. Schilsky ML, Ala A.Genetic testing for Wilson disease: availability and utility.Curr Gastroenterol Rep. 2010 Feb; 12(1):57-61
3. Schilsky M.Zinc treatment for symptomatic Wilson disease: moving forward by looking back. Hepatology. 2009 Nov; 50(5):1341-3.
4. Schilsky ML.Wilson disease: current status and the future. Biochimie. 2009 Oct; 91(10):1278-81. Epub 2009 Jul 30. Review
5. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD).Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008 Jun;47(6):2089-111.
6. Schilsky ML.Non-invasive testing for Wilson disease: revisiting the d-penicillamine challenge test. J Hepatol. 2007 Aug;47(2):172-3. Epub 2007 May 24
7. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease.Lancet. 2007 Feb 3;369(9559):397-408. Review

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים