כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר - Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר | ||
|---|---|---|
| Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention | ||
| יוצר הערך | ד"ר רפאל הירש | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – חלון סגלגל פתוח
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO, Patent Foramen Ovale) לבין אירוע מוחי מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו עבודות מסוג מקרה-ביקורת בנושא זה שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של PFO באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה בהשוואה לשיעור PFO באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה.[1] [2][3][4][5].
כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות:
- האם יש קשר סיבתי בין חור סגלגל פתוח לאירוע המוחי?
- האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה?
- האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?
נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין PFO לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא, המחקרים העלו ממצאים סותרים: חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין PFO לאירוע מוחי מסיבה לא ידועה, ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה [6][7]. כמו כן גם בנושא הקשר שבין המאפיינים האנטומיים והפיזיולוגים של PFO לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו[8] ,[9].
עקב חוסר אחידות דעים בספרות המקצועית והבעיות במודלים של המחקרים הרבות במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים. בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט כל קשר בין PFO לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של PFO אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה. נציג בקצרה את הגישה אותה אימצנו במרכז הרפואי רבין למקרים בהם נדון קשר אפשרי בין PFO לבין אירוע מוח
הקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי
תנאי בסיס לקשר שבין PFO לבין אירוע מוח
שני תנאים צריכים להתקיים על מנת שיהיה חשד לקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי:
- עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוחי או אירוע מוחי חולף אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
- ברור יסודי השולל אטיולוגיה אחרת לאותו אירוע:
- מחלה חסימתית משמעותית בעורקי ראש צוואר
- פרפור פרוזדורים
- דיסקציה של עורקי המוח
- אנדוקרדיטיס זיהומית
מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, עם העלייה בגיל הסבירות להגדרת אירוע כקריפטוגני יורדת
תנאים התומכים בפוטנציאל של PFO לגרום תסחיף פרדוקסלי
כאשר שניי התנאים הבסיסיים הראשונים מתקיימים, יש לחפש אחר PFO כמקום מעבר פוטנציאלי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של PFO כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוחי. חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בפוטנציאל שלו לגרום לתסחיף מוחי או סיסטמי. PFO מוגדר כבעל פוטנציאל גבוה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:
- הפתח צריך להיות גדול דיו כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי, כלומר הפתח צריך להיות בגודל של לפחות 3-2 מ"מ. בדרך כלל, אנויריזמה של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
- רקמה אוסטכית ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון אל הפגם במחיצה, ומגבירה את הסיכון למעבר פרדוקסלי של קריש
- פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. מצבים המעודדים דלף מימין לשמאל:
- לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב
- יתר לחץ דם ריאתי
- אוטם שריר הלב בחדר הימני
- תסחיף ריאתי
לעומת זאת, במצבים בהם הדלף הוא משמאל לימין הסיכון למעבר קריש דם "נגד הזרם" נמוכים מאד. דוגמאות למצבים המעודדים דלף משמאל לימין: פגם במחיצה העלייתית שאינו PFO,יתר לחץ דם סיסטמי והרחבת העליה השמאלית. חשוב לציין כי באקו טרנס-תורקלי ובדופלר צבע, קל לאבחן מצבים בהם יש מעבר משמאל לימין וקשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף כזה ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או באקו דרך הוושט
- מאחר והקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר במערכת הוורידית בפלג הגוף התחתון, המצבים המעודדים יצירת קרישים כאלה מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. ביניהם אפשר למנות:
- קרישת-יתר של הדם מסיבות גנטיות
- מחלות ממאירות או דלקתיות ממושכות
- מצבים סב-ניתוחיים
- היריון
- טיסות ארוכות
טיפול
טיפול תרופתי
לאחר שנמצא קשר בין PFO לאירוע מוחי נשאלת השאלה כיצד לטפל ב-PFO. האם ישנו טיפול במניעת אירועים מוחיים חוזרים במטופלים עם PFO שעברו אירוע מוחי מסיבה לא ידועה? הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. מחקרים בנושא הטיפול התרופתי כללו:
- עבודות לא מבוקרות
- ניתוח של נתונים מתתי-קבוצות מעבודות מבוקרות שבוצעו למטרה אחרת
עבודות אלו סתרו זה את זה. היו עבודות הצביעו על עדיפות של קומדין על פני אספירין, עבודות אחרות שלא הצביעו על יתרון כזה ועבודות אשר שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח.[10][11].
טיפול לסגירת הפגם המחיצתי: ניתוח לב פתוח וסגירה מלעורית של PFO
בשנים הראשונות לאחר המחקרים על הקשר בין PFO לאירועים מוחיים, היכולת לסגירה מלעורית של PFO הייתה מוגבלת מאד. באותן שנים במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, האמצעי הזמין לסגירת הפגם היה בניתוח לב פתוח. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים עלתה השאלה האם צעד טיפולי שכזה אכן מוצדק. לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה, חלה מהפכה בנושא סגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית. בשנים אלו השתפרה והשתכללה הטכניקה של סגירה מלעורית של PFO תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך כך. בדיווחים האחרונים מדובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם. הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ועל פי רוב קלים. באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מ-5,000 פעולות. כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים הפעולה מוצדקת לכל הדעות והיא מחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה. עם זאת, עלתה השאלה מהי יעילותה של סגירה מלעורית של PFO במניעת אירועים מוחיים חוזרים. בנושא זה יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי [12]. אך אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה המושכת הובילה את הענף לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כשהיה ניסיון לבצע מחקרים כאלה התעורר קושי רב בגיוס המטופלים, שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.
מחקרים בנושא סגירה מלעורית של PFO
מחקר CLOSURE
במרץ 2012 התפרסם ב-NEJM מחקר CLOSURE שמטרתו הייתה לבדוק באם סגירה מלעורית של PFO עדיפה על טיפול תרופתי[13]. המחקר בוצע במספר מרכזים רפואיים וכלל נבדקים בגילאים 60-18 בעלי ממצא של PFO ושעברו אירוע מוחי או אירוע מוחי חולף מסיבה לא ידועה. הנבדקים חולקו לשתיי קבוצות: קבוצה בה בוצע סגירה מלעורית של PFO וקבוצת ביקורת בה לא בוצעה סגירה של PFO. ההתקן בו השתמשו לסגירת PFO היה מסוג. Starflex. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי מיטבי בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה לפי שיקול דעת החוקר. מטרת המחקר הייתה לבדוק בשתיי הקבוצות את ה Primary end points- הבאים :
- אירועים מוחיים או אירועים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים
*מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים
- מוות מסיבה נוירולוגית כעבור חודש ועד שנתיים מההצטרפות למחקר
במשך 5 שנים גויסו 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי) ב-87 מרכזים רפואיים. במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות.
מהמחקר עלו הממצאים הבאים:
- שכיחות Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצת הביקורת (462 מטופלים) 6.8%. הבדל שהוא לא משמעותי מבחינה סטטיסטית
- אירוע מוחי חוזר אירע ב-2.9% בקבוצת הסגירה וב-3.1% בקבוצת הביקורת
- אירוע מוחי חולף חוזר אירע ב-3.1% בקבוצת הסגירה וב-4.1% בקבוצת הביקורת
יש לציין כי חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. על סמך ממצאים אלה, הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של PFO אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד.
כשלים מהותיים במחקר
פרסום של עבודה מבוקרת, רנדומלית ופרוספקטיבית באכסניה המכובדת של NEJM לאחר שנים רבות של פרסומים בנושא זה שהיו מבחינה מתודולוגית (מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות, מטא-אנליזות וכדי) זרעה תחושה בקהילה הרפואית כי סוף סוף יש מידע מוצק אשר שולל את פעולת הסגירה המלעורית של PFO לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים.
עם זאת בניתוח מדוקדק של 1-closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים:
- חוסר איזון טוב בין הקבוצות
- מחלות רקע: יתר לחץ דם , היפרכולסטרולמיה, מחלת לב איסכמית והפרעות קצב היו שכיחים יותר בקבוצת הסגירה
- PFO -בקבוצת הסגירה רק במחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק בשליש מהמקרים היה אנויריזמה
- גיוס נמוך מאד של מטופלים ( כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה) מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסייה הכללית עם אירוע מוח מסיבה לא ידועה
- בעייתיות במודל המחקר העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של 2/3 ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת קבוצת הביקורת כאשר גם בקבוצת הסגירה ממשיכים בטיפול תרופתי מירבי. העבודה השוותה בין קבוצת סגירה שטופלה תרופתית לבין קבוצה ללא סגירה שטופלה גם היא תרופתית. מחקר זה הוא מסוג Superiority trial הבודק את יעילות הטיפול של סגירה מלעורית לעומת יעילות טיפול תרופתי. ראשית אין הצדקה לשימוש במודל זה כששתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר רנדומלי. שנית גם אם נוגדי קרישה היו נמצאים כיעילים אין צורך להוכיח כי סגירה מלעורית היא טובה יותר מנוגדי קרישה, די לנו כי הסגירה תימצא יעילה כמו נוגדי קרישה, כדי להצדיק את השימוש בה כאמצעי המונע את הצורך בנוגדי קרישה לאורך זמן, הכרוכים בסיכון מצטבר לא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים.
- גודל קבוצת המחקר כאשר מציבים לסגירה המלעורית רף כה גבוה, של הפחתת האירועים החוזרים ב-2/3, ובמקביל גם מקטינים את קבוצת המחקר לכ-60 אחוזים מגודלה המקורי בגלל קשיי גיוס, הרי שהעוצמה של המחקר להראות הבדל כזה פוחת מאד, וחשוף לשגיאת ביתא. ואכן, שכיחות האירועים הנוירולוגים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר, אך לא במידה שנדרשה.
- מטופלים עם נטייה להיווצרות תסחיפים שלא נכללו במחקר במחקר זה לא נכללו מטופלים עם DVT או קרישיות יתר של הדם - מצבים, המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות
- אירוע מוחיים שהוגדרו ללא ממצאי הדמייה במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים כאלה שאינם נחשבים כ-Hard end point, וקשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי אוטמים לקונארים שאינם נחשבים כתוצאה של תסחיף מרוחק ולכן אינם יכולים להיות קשורים ל-PFO
- בחירת ההתקן בחירה בהתקן Starflex לסגירת PFO אינה מוצלחת. התקן זה, שבינתיים כבר יצא משימוש ידוע כבעייתי הרבה יותר מהתקנים אחרים, הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים. ואכן, שיעור ההצלחה המיידית בסגירת החור סגלגל במחקר הנוכחי היה 89% בלבד. מתוכם, רק 86% הוגדרו כהצלחה טיפולית ב-TEE כעבור ששה חודשים, כלומר, רק אצל 76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיוננו וגם לפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המיידית ולטווח ארוך בפעולה מתקרבים ל-100%.
- חוסר ניסיון של המצנתרים שכיחות הסיבוכים המידיים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות, ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים ועל הטכנולוגיה המיושנת של התקן ה-starflex. אצל 23 מטופלים בקבוצת הסגירה תועד פרפור פרוזדורים (5.7%) (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת 3 בקבוצת הביקורת (7%. 0) . אצל 4 מטופלים אובחן קריש דם על התקן המטריה, מתוכם שניים לקו באוטם מוחי חוזר!.
- משך תקופת המעקב תקופת המעקב במחקר זה קצרה מדי, שנתיים בלבד. יעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל חור סגלגל פתוח, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע הנוירולוגי הראשון, וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים, נמוכה.
- בחירת נבדקים עם אירוע מוחי שאינו אירוע מוחי מסיבה שאינה ידועה ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע הנוירולוגי החוזר. כלומר, האירוע החוזר לא היה קריפטוגני ברוב המכריע של המטופלים, משתי הקבוצות. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לאטיולוגיה האמיתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר. מטרת המחקר הייתה צריכה להיות הישנות של אירועים קריפטוגנים בלבד, שכן מה התועלת בסגירת חור סגלגל באטיולוגיה אחרת?
מחקרי PC trial ו-Respect
לאחרונה התפרסמו שני תקצירים נוספים של מחקרים השוואתיים של סגירת חור סגלגל פתוח למניעת שבץ מוח. הפרסומים בכלי התקשורת שליוו את הופעתם הכריזו על "עוד שני מחקרים שליליים". המאמרים עדיין לא פורסמו, כך שהמידע שבידנו מוגבל, אך מספיק כדי להתייחס אליו התייחסות ראשונית.
מחקר PC trial כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. לסגירת PFO במחקר זה שימש התקן יעודי של חברת אמפלצר-Amp1atzer PFO occluder. בקבוצת הטיפול התרופתי היה חופש בחירה בין נוגדי טסיות למיניהם ונוגדי קרישה. בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% Primary end points שכלל שילוב של תמותה מכל סיבה, אירוע מוח לא פטאלי, אירוע מוח חולף (T1A) ותסחיף היקפי במשך חמש שנים. ירידה זו, שנראית משמעותית מבחינה קלינית, לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית.
מחקר Respect כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים ועברו רנדומיזציה לסגירה בהתקן Amplatzer PFO occluder לטיפול תרופתי לבחירת החוקר שכלל בין היתר קומדין ושילובים של תכשירים נוגדי טסיות כולל אספירין ופלביקס ואספירין וקרדוכסין. הגיל הממוצע היה 46 שנים. למחצית מהנבדקים היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר.
בניתוח התוצאות התברר כי במהלך שנתיים הייתה בשתי הקבוצות הישנות נמוכה של אירועים, 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי (כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא פטאלי). בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים חוזרים, לפי ניתוח intent to treat, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. בניתוח לפי מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, הירידה היתה של 72.7%, עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה).
במחקר Respect הייתה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת ה-PFO בהשוואה למחקר 1-closure. המחקרים האחרונים לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צרפו עוד נתונים למאגר המידע שהצטבר עד היום מכל המחקרים שהישוו סגירה לטיפול תרופתי ומראה הישנות אירועים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.
יש להמשיך בגישה מפוכחת לנושא הסגירה המלעורית של חור סגלגל למניעת הישנות אירועים מוחיים. באותם מקרים בהם הממצאים העצביים, תכונות הפגם במחיצה והעדר אטיולוגיה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם במרכז רפואי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד, והתוצאות ארוכות הטווח טובות.
ביבליוגרפיה
- Amin Z, Hijazi ZM, Bass JL et al., Catheter CardiovascInterv, 2004; 63,496
- ↑ Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148
- ↑ Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819
- ↑ Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461
- ↑ Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172
- ↑ Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262
- ↑ Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740
- ↑ Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440
- ↑ Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613
- ↑ Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111
- ↑ Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444
- ↑ Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625
- ↑ Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753
- ↑ Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רפאל הירש, יחידת מומי לב מלידה, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב