כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין - Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין | ||
|---|---|---|
| Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine | ||
| יוצר הערך | פרופ' יהודית אהרון-פרץ
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – שיטיון
עם העלייה בתוחלת החיים הפך השיטיון (Dementia) לתסמונת רווחת. שכיחותו עולה מ-1% בגיל 60 לכ-35% בגיל 90[1]. מחלת אלצהיימר היא הגורם השכיח ביותר לשיטיון ואחראית לכ-60% ממקרי השיטיון בכל הגילאים. דו"ח של ארגון הבריאות העולמי (WHO, World Health Organization) מעריך כי בני 60 ומעלה חיים כ-11.2% משארית שנותיהם כשהם מוגבלים כתוצאה ממחלות השיטיון[2].
מחלת אלצהיימר מסתמנת לרוב בליקויים בתפקודי הזיכרון וקושי בהתמצאות. בהמשך נפגעים השיפוט ויכולת קבלת ההחלטות, תפקודי השפה והיכולת לבצע פעולות מוטוריות (Apraxia). הליקויים בתפקודים הקוגניטיביים מלווים תדיר בירידה תפקודית ובהסתמנות נוירו-פסיכיאטרית (אפתיה, דיכאון, חרדה, אי שקט, מחשבות שווא וחזיונות, הפרעות בשינה ובתיאבון).
אטיולוגיה
הגורמים למחלת אלצהיימר אינם נהירים. יתר לחץ דם, סכרת, היפרליפידמיה, נשאות לאפוליפופרוטין Apo ε4) E4) ומיעוט פעילות גופנית ושכלית מעלים את הסיכון לחלות במחלה[3].טיפול יעיל בגורמי הסיכון ואורח חיים פעיל מפחיתים את הסיכון.
מוטציות באיזורים המקודדים לעמילואיד ביתא (β amiloid) בגן ל-APP (Amyloid Precursor Protein) על כרומוזום 21 ומוטציות בכרומוזומים 14 ו-1 המקודדים לחלבונים פרסנילין (Presenilin) 1 ופרסנילין 2 בהתאמה, מעלות את כמות משקעי החלבון עמילואיד ביתא ומלוות בהסתמנות אוטוזומלית דומיננטית של מחלת אלצהיימר. לעומת זאת, מוטציה בגן APP ב-A673T מגינה מפני הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים[4],[5],[6].
פתולוגיה
הפתולוגיה האופיינית למחלת אלצהיימר כוללת:
- רבדים סניליים - משקעי החלבון עמילואיד ביתא וסביבם שלדי תאי עצב הרוסים ותאי דלקת
- Neurofibrillary tangles - תאי עצב בהם פגוע מבנה ותפקוד הנוירופילמנטים (Neurofilaments) כתוצאה מזירחון יתר של החלבון טאו (Tau protein)
- משקעי עמילואיד סביב כלי הדם (Amyloid angiopathy)
- דלדול רקמת המוח בשל איבוד תאי עצב וצמצום קשריהם עם התאים שסביבם
הנזק לתאי העצב פוגע ביכולתם להפריש מוליכים עצביים (Neurotransmiters) ולהגיב אליהם כיאות. הגרעין הכולינרגי (Cholinergic), Nucleus basalis of Meynert, המצוי ב-Substantia innominata שבקדמת המוח ומספק עצבוב כולינרגי לקליפת המוח (Neocortex) נפגע בשלבים מוקדמים של המחלה. עקב כך מתרחש חסר כולינרגי מוקדם במהלך המחלה[7],[8],[9],[10],[11].
טיפול
טיפול יעיל למחלת אלצהיימר כרוך במציאת הגורמים לנזק הרקמתי ולשינויים התפקודיים המתרחשים במוחם של החולים ובאבחון מדויק של תסמיני המחלה בשלביה המוקדמים. תחת ההנחה שמשקעי עמילואיד ביתא מעורבים בגרימת הנזק לרקמת המוח וכתוצאה מכך לשיבוש בהפרשת המוליכים העצביים ולירידה קוגניטיבית, מתקיים מחקר ענף שמטרתו למצוא טיפול שימנע או יפחית את יצירת משקעי העמילואיד או יפנה את המשקעים שכבר נוצרו. טיפולים נוגדי עמילואיד מצויים בשלבי ניסוי קליני ויעילותם לא הוכחה עדיין. משקעי החלבון טאו מצויים בתוך תאי העצב. במחקרים הוכח מתאם בין קיום, כמות והפיזור האנטומי של Neurofibrillary tangles, וחומרת הליקויים הקוגניטיביים-התנהגותיים. טיפולים שמטרתם למנוע או להמיס את משקעי הטאו מצויים בשלבי ניסוי מוקדמים.
התרופות היחידות שיעילותן הוכחה והן מאושרות לשימוש במחלת אלצהיימר מכוונות לטיפול בתסמיני המחלה, הקוגניטיביים וההתנהגותיים. בינהם תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז (Acetylcholinesterase) ו-Memantine, מעכב לא תחרותי של הקולטן 7-NMDA.
מנגנונים כולינרגיים
הסינפסות הכולינרגיות מהוות כ-5% מכלל הסינפסות בקליפת המוח. נזק לגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ולמסלולים הכולינרגיים הפרה סינפטיים (Presynaptic) מצוי במיתאם עם הירידה הקוגניטיבית, מודגם בשלבי מחלה מוקדמים ומחמיר עם התקדמות המחלה. שנה עד שלוש שנים מפרוץ מחלת אלצהיימר, ניתן לראות ירידה של כ-50% ברמת ה-Choline acetyl transferase (אנזים המזרז את השלב האחרון בייצור אצטילכולין) ובתהליך ספיגה חוזרת של כולין (High affinity choline uptake) בהשוואה לאנשים בריאים. מספר הרצפטורים הכולינרגיים, הניקוטיניים (Nicotinic) והמוסקרינים (Muscarinic) M2 הפרה-סינפטים נמוך גם כן. מספר הרצפטורים המוסקרינים הפוסט-סינפטיים (Postsynaptic) M1ו-M3 לעומת זאת, שמור יחסית אך קישורם ל-G proteins לקוי, ממצא המעיד כי במחלת אלצהיימר הנזק לסינפסה הכולינרגית משולב, פרה ופוסט סינפטי[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18]. החסר הכולינרגי אינו הגורם היחיד או העיקרי לירידה הקוגניטיבית במחלת אלצהיימר, אולם הוא אחד המנגנונים הבודדים הניתנים לתפעול תרופתי באמצעות התרופות המאושרות היום.
תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז מקטינים את הפירוק ומעלים את רמת אצטילכולין בסינפסה. בכך הם מטפלים חלקית בנזק הפרה-סינפטי ומאפשרים פעילות פוסט-סינפטית בתאי עצב כולינרגים ותאי עצב הנושאים קולטנים כולינרגיים דוגמת תאי עצב פירמידאלים גלוטמטרגיים (Pyramidal glutamatergic neurons)[19],[20].
התרופות השייכות לקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז והמאושרות לשימוש בישראל הן: Donepezil, Exelon (Rivastigmine), ו-Reminyl (Galantamine). יחודו של ה-Exelon בכך שבנוסף לעיכוב האצטילכולין אסטרז הוא מעכב גם את הזרז בוטירילכולין אסטרז (Butyrylcholin-esterase). יחודו של ה-Reminyl במודולציה של הרצפטורים הניקוטינים הפרה-סינפטיים. למרות תכונות ייחודיות אלו, יעילותם הקלינית של שלושת התכשירים דומה.
יעילות מעכבי הכולין אסטרז נמדדת על פי מידת העיכוב של הזרז ברקמת המוח. הדמייה באמצעות PET (Positron Emission Tomography) מדגימה כי במינונים המקובלים, Donepezil, Exelon, ו-Reminyl מעכבים את הכולין אסטרז במוח בשיעור של 20-40% בלבד[21].
יעילותם הקלינית של Donepezil [במינון עד 5-10 מיליגרם (מ"ג) ביום], Exelon (במינון עד 9-12 מ"ג ביום) ו-Reminyl (במינון עד 12 מ"ג פעמיים ביום) בנפרד, נבדקה במחקרים קליניים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות (Double blinded randomized control trial). לאחר 6 חודשי טיפול, בחולי אלצהיימר שמחלתם הוגדרה בדרגת חומרה קלה הודגם שיפור בתפקודים הקוגניטיביים [בשיעור ממוצע של 2.7 מתוך 70 נקודות בסולם ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive)], הלא קוגניטיביים (בסולם Neuropsychiatry inventory), בתפקודי היום יום ועל פי הערכה כללית Clinical Global Impression of Change) CGIC).
ל-Donepezil זמן מחצית חיים בן 70 שעות ולכן ניתן לטפל בו במינון חד יומי. תכשירי Exelon, ו-Reminyl מופיעים בטבליות שיש ליטול פעמיים ביום, שכן זמן מחצית החיים שלהם קצר. Reminyl זמין גם בשחרור איטי במתן חד יומי. Exelon זמין במדבקות (Exelon patch). מתן עורי מאפשר שחרור קבוע ורמה יחסית יציבה בפלסמה.
למרות ששיעור השינוי שנמדד אינו גדול, משמעותו הקלינית ניכרת. במהלך 6 חודשי טיפול 20-40% מהמטופלים הראו שיפור בתפקוד הכללי ו-64-70% הראו שיפור או התייצבות שהייתה משמעותית גם לאחר שנה[22]. גם בחולים שמחלתם הוגדרה בינונית או קשה, טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או בשילוב מעכב אצטילכולין אסטרז ו-Memantine, לווה בשיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery), ההתנהגותיים (בסולם Neuropsychiatry inventory) ובתפקודי היום יום [בסולם ADCS-ADL(Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living scale)], בהשוואה לטיפול באינבו (Placebo)[23].
במחקרים מבוקרים פתוחים נצפתה הידרדרות איטית יחסית בחולים שהמשיכו טיפול באחד ממעכבי האצטילכולין אסטרז גם לאחר 2-5 שנות טיפול (בשל היעדר קבוצות ביקורת במהלך השלב הפתוח, יש להתייחס לתוצאה בספקנות). ממצאים אלה שוחזרו גם במטא-אנליזות של המחקרים אשר סקרו טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז או Memantine[23],[24],[25],[26],[27].
מעכבי אצטילכולין אסטרז מועילים בשיפור יכולות הקשב והריכוז, הזיכרון והתקשורת והם בעלי השפעה מטיבה גם על תפקודי היום יום וההתנהגות. בשל השפעתם על המערכת האוטונומית הם יעילים גם באיזון ערכי לחץ דם[28].
כיוון שהנזק לרקמת המוח מלווה בחסר כולינרגי המחריף עם התקדמות המחלה והתכשירים השונים מעכבים את הכולין אסטרז המוחי בשיעור של 20-40% בלבד, נבחנה האפשרות לטיפול במינונים מוגדלים של מעכבי כולין אסטרז. מחקר מבוקר שבחן את השפעת הטיפול ב-Donepezil במינון 23 מ"ג ליום בהשוואה לטיפול ב-10 מ"ג ביום, במשך 24 שבועות, הדגים שיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery) בחולים בחומרה בינונית-קשה. לא הודגם שיפור בסולם תפקוד גלובלי (CIBIC plus)[29]. מחקר מבוקר שבחן את יעילות הטיפול במדבקת Exelon 15 סנטימטר מרובע (סמ"ר) (Rivastigmin 13.3mg/24 h) בהשוואה למדבקת Exelon 5 סמ"ר (Rivastigmin patch 9.5mg/24h) בחולים בדרגת חומרה קלה עד בינונית, במשך 48 שבועות, מצא כי המינון הגבוה הועיל בשמירה מבפני הידרדרות בתפקודי היום יום (בסולם ADCS) ואולם לא מיתן משמעותית את ההדרדרות הקוגניטיבית[30].
תופעות הלוואי המשותפות למעכבי אצטילכולין אסטרז כוללות בחילה, הקאה, שלשול והזעת יתר. אלה חולפים בדרך כלל לאחר מספר ימי טיפול. חוסר תיאבון וירידה במשקל עלולים להיות משמעותיים. אנשים בעלי משקל גוף נמוך ונשים נמצאים בסיכון מוגבר לירידה בתיאבון ובמשקל. יש להזהיר את החולה ומשפחתו מפני תופעות לוואי אלו. לעתים רחוקות סובלים החולים מברדיקרדיה (Bradycardia), העלולה להיות סימפטומטית[20]. מחלת ריאות חסימתית עלולה להחמיר.
מנגנונים גלוטמטרגים
הסינפסות הגלוטמטרגיות מהוות כשני שלישים מכלל הסינפסות בקליפת המוח. הגלוטמט פועל על הקולטנים 7-NMDA ול-AMPA ויוצר את ה-Long Term Potentiation) LTP), לו תפקיד מרכזי בתהליכי למידה וזיכרון. במחלת אלצהיימר מספר תאי העצב הגלוטמטרגים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס (Hippocampus) מתדלדל ובמקביל, בהשפעת משקעי עמילואיד ביתא, משתבשת פעולת תאי העצב והקולטנים ל-NMDA ול-AMPA. מניחים כי השיבוש בפעולת תאי העצב הגלוטמטרגים פוגם בפינוי הגלוטמט מהמרווח הסינפטי. הגלוטמט העודף גורם לדפולריזציה (Depolarization) בתאי העצב הפוסט-סינפטיים ומפריע ליצירת LTP. גירוי גלוטמטרי עודף עלול להמית את התאים הפוסט-סינפטיים במנגנון של Exitotoxicity ומניחים שזה אחד הגורמים לתמותת תאים במחלת אלצהיימר[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37].
למרות אלה, לא הוכחה התאמה בין סמנים גלוטמטרגים פרה-סינפטים וירידה קוגניטיבית. טיפול ב-Memantine, מעכב לא תחרותי לקולטני NMDA, הוכח כיעיל בחסימת הרצפטור ל-NMDA בעת הגירוי הגלוטמטרגי המתמיד ובכך מגן על תאי העצב מפני פגיעה נוירוטוקסית, תוך שמירה על יכולת תא העצב ליצר LTP. מבין התרופות הפועלות על המערכת הגלוטמטרגית, ה-Memantine הינו התכשיר היחיד המאושר לשימוש כטיפול בחולים במחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית ובדרגת חומרה בינונית-קשה. יעילותו בשיפור התפקודים הקוגניטיביים (3 מתוך 70 נקודות ADAS-cog), ההתנהגותיים, תפקודי יום יום והתפקוד הגלובלי הוכחה במחקרים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות[38],[39],[40],[41],[42]. לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות במהלך הטיפול.
תופעות הלוואי המדווחות כוללות תחושה של סחרחורת, בחילה, שלשול ואירועי אי שקט והתרגשות יתר. תכשירי ה-Memantine המאושרים לשימוש בישראל: Memantine, Memox, ו-Ebixa. המינון המומלץ הוא 20 מ"ג ביום.
מנגנונים כולינרגים וגלוטמטרגיים משולבים
קיימת השפעה הדדית בין העצבוב הכולינרגי והעצבוב הגלוטמטרגי במוח. סמנים כולינרגיים (Choline acetyl transferase ו- Vesicular acetyl choline transporter) מודגמים על תאי עצב קורטיקאליים כולל תאי עצב פירמידאלים גלוטמטרגים וגם על תאי גליה (Glial cells). קולטנים גולטמטרגיים (NMDA) מודגמים על הגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ועל תאי העצב הכולינרגיים המסתעפים ממנו. זוהי עדות שהעצבוב הכולינרגי למוח מבוקר על ידי הפעילות הגלוטמטרגית והעצבוב הגלוטמטרגי מושפע מהמערכת הכולינרגית. ההשפעה הגלוטמטרגית-כולינרגית ההדדית מהווה בסיס להנחה כי טיפול גלוטמטרגי-כולינרגי משולב יאזן את החסרים במוליכים העצביים באופן יעיל יותר מאשר טיפול בכל תכשיר בנפרד. ההנחה מאחורי הטיפול המשולב היא כי העלאת רמת אצטילכולין בסינפסה עם תא העצב הגלוטמטרגי תשפר את תפקודו, ובקרה על קולטני NMDA תמזער את הנזק לתא העצב הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי ובמקביל תשפר את תפקודם של תאי עצב כולינומימטים כמו אלו שב-Nucleus basalis of Meynert[43].
בשל ההיגיון הטיפולי, טיפול משולב באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז (Donepezil, Exelon ו-Reminyl) יחד עם תכשיר המשפיע על המערכת הגלוטמטרגית (Memantine) נפוץ בשימוש קליני. מחקרים מבוקרים שבדקו האם הטיפול המשולב יעיל, עשו זאת על ידי הוספת Memantine לחולים מטופלים באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז. אין דיווח על מחקרים בהם הטיפול הראשון היה Memantine והתרופות מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז נוספו מאוחר יותר או שהטיפול היה משולב מתחילתו. הניסיון הקליני ותוצאות המחקרים מעידים כי הטיפול המשולב בטוח. בניסויים במתנדבים בריאים ובחולי אלצהיימר בדרגת חומרה קלה עד בינונית שטופלו ב-Memantine וב-Donepezil במקביל, לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית בין שתי התרופות ולא דווח על תופעות לוואי מעבר לאלה הידועות בשימוש בכל תכשיר בנפרד. יעילות הוספת Memantine לטיפול הקבוע במעכבי אצטילכולין אסטרז נבחנה בחולים עם מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה-בינונית ובינונית-קשה. ברוב המחקרים השילוב הניב תוצאות טובות יותר מהטיפול בכל תרופה בנפרד, לפחות באחד המדדים הבאים: תפקודי יום יום, הפרעות התנהגות או ליקויים קוגניטיביים. הפסקת הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או הפסקת הטיפול המשולב, לוותה בהידרדרות קלינית משמעותית. השפעת מעכבי כולין אסטרז ו-Memantine על ההתנהגות, כמשתקפת בשאלון Neuropsychiatry inventory, נבחנה במחקרים אקראיים מבוקרים. נמצא כי למעכבי אצטילכולין אסטרז ול-Memantine השפעה מיטיבה בהפחתת תסמיני דיכאון, חרדה ואפתיה ו-Memantine יעיל לעיתים בהפחתת ואף במניעת אי שקט והתנהגות תוקפנית[44],[45],[43],[46],[47],[48],[49],[50].
במחקר שעקב במשך שנה לפחות אחר 943 חולי אלצהיימר שטופלו באחד ממעכבי כולין אסטרז או בטיפול משולב, נמצא כי בהשוואה לחולים שלא טופלו מעולם במעכבי כולין אסטרז, אלו שטופלו הידרדרו בשלב מאוחר יותר לרמה תפקודית המתאימה לאישפוז סעודי. כמו כן, אלה שטופלו בטיפול משולב הידרדרו מאוחר יותר מאלה שטופלו בתרופה אחת בלבד[51].
כאמור, בכל מחקרי השילוב, צורף Memantine לטיפול במעכב כולין אסטרז, ללא ביקורת טיפולית בה הטיפול הראשון היה Memantine ומעכב הכולין אסטרז צורף בשלב השני. לכן, וכיוון שהשפעת התרופות קטנה, לא ניתן לקבוע האם טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בכל תכשיר בנפרד. הדעות המשתקפות בספרות הרפואית בקשר לסוגיה זו, חלוקות [52],[53].
אופן הטיפול
מחלת אלצהיימר מתארת מצב בו היכולות הקוגניטיביות וקווי האישיות וההתנהגות מדרדרים עד כי יכולתו הקוגניטיבית של החולה מתפוגגת, התנהגותו משתבשת והוא אינו מסוגל עוד לחיות ולתפקד כאדם בר דעת. הטיפולים המאושרים במעכבי אצטילכולין אסטרז וה-Memantine מקלים על הליקויים הקוגניטיביים וההתנהגותיים וממתנים את הידרדרותם במידה קלה אך משמעותית. קיים ניסיון מוגבל בטיפול במינונים גבוהים של מעכבי כולין אסטרז. הרושם הקליני הוא כי טיפול במינונים גבוהים מאריך במידה מסויימת את השפעת הטיפול. מידת ומשך התגובה לטיפול והסתמנות תופעות הלוואי, משתנים בין המטופלים. הטיפולים התרופתיים הקיימים היום אינם עוצרים את הדרדרותו הקוגניטיבית, ההתנהגותית והתפקודית של החולה.
בחולה שאובחן כסובל ממחלת אלצהיימר, לאחר שבררנו שמצבו הרפואי יציב, ובהיעדר התוויות נגד, יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז במינון עולה, עד המינון הגבוה ביותר הנסבל, שאינו גורם להשפעות לא רצויות. בחולה הסובל ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ובעת הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים או שינויים לרעה בהתנהגות יש להמליץ על הוספת טיפול ב-Memantine במקביל לטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז. במקרה של חולה אלצהיימר שמחלתו מוגדרת בדרגת חומרה בינונית או קשה, אם עדיין לא טופל, ניתן להמליץ על תחילת טיפול ב-Memantine או במעכבי אצטילכולין אסטרז ולאחר הגעה למינון הגבוה האפשרי, להוסיף טיפול בתרופה מהקבוצה השנייה. כאשר מצבו הקוגניטיבי- תפקודי של חולה בדרגת חומרה קשה מדרדר למרות הטיפול, על הרופא לשקול את המשך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז או ב-Memantine תוך הבנה שהטבה או מניעת ההידרדרות הקוגניטיבית אינה אפשרית. מטרת הטיפול בשלב זה היא למנוע סבל מיותר מהחולה ומשפחתו. לפני ובמהלך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז וב-Memantine, יש לברר האם קיימת התוויה לטיפולים כנגד חרדה, דיכאון, הפרעת שינה או הפרעה התנהגותית אחרת והאם החולה אינו סובל ממחלות וממצבים רפואיים שאינם מאוזנים, ולטפל בהם.
ביבליוגרפיה
רשימת מקורות שמורה במערכת
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19- ↑ 20.0 20.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22- ↑ 23.0 23.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה31- ↑ 30.0 30.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה32- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה33- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה34- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה35- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה36- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה37- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה38- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה39- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה40- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה41- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה42- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה43- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה44- ↑ 43.0 43.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה47- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה45- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה46- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה48- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה49- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה50- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה51- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה52- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה53- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה54- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה55
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ יהודית אהרון-פרץ, היחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית, הקריה הרפואית לבריאות האדם-רמב"ם, חיפה