אי נקיטת שתן מתוך דחיפות - טיפול בהזרקת בוטוקס - Urge incontinence - treatment with botulinum toxin injection
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
אי נקיטת שתן מתוך דחיפות - טיפול בהזרקת בוטוקס | ||
---|---|---|
Urge incontinence - treatment with botolinum toxin injection | ||
יוצר הערך | ד"ר יעקב גולומב ![]() |
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אי נקיטת שתן
הזרקת בוטוקס לשריר השלפוחית כטיפול בדליפת שתן מתוך דחיפות מהווה אמצעי יעיל לטיפול בדליפה, בין אם הגורם הוא פגיעה עצבית ובין אם מדובר בשלפוחית רגיזה. יתרונה של שיטה זו הוא בפשטותה, בשיעור ההצלחה הגבוה ובמיעוט הסיבוכים. מטרת סקירה זו היא לתאר את דרך הפעולה של טוקסין הבוטולינום, לסקור את התוצאות המדווחות בספרות הרפואית, וכן את ניסיוננו בשיטה זו בטיפול בדליפת שתן שאינה מגיבה לטיפולים שמרניים.
מבוא Botulinum Toxin בודד לראשונה על ידי Van Ermengem בשנת 1897. זהו הרעלן הטבעי הקטלני ביותר הידוע למין האנושי. הוא פועל באמצעות מניעת שחרור אצטילכולין בחיבור הכולינרגי שריר-עצב באזור הקדם-סינפטי, וכך גורם לדנרבציה כימית. Kerner תיאר לראשונה הרעלת בוטולינום בסוף המאה ה-17 במקרים של הרעלת נקניקיות (בלטינית Botu1us=Sausage), והמחלה נקראה מחלת "Kerner". רק בשנת 1897 בודד Van Ermengem את החיידק האנארובי Clostridium Botulinum המייצר את הטוקסין. קיימים שמונה נוירוטוקסינים ידועים של חיידק הבוטולינום, המכונים G-! F ,E, D, C2, C1, B, A. ושבעה מהם קשורים בגרימת שיתוק. הסוגים F, E, B, A ו-G קשורים בגרימת בוטוליזם במין האנושי. בוטוליזם זו מחלה המתבטאת בשיתוק עצבי יורד בצורה סימטרית דו-צדדית הנגרמת על ידי הנוירוטוקסין. ההסתמנות הקלינית של בוטוליזם היא חולשת שרירים מתקדמת, שלעתים קרובות מתחילה בשרירי העין או הלוע, והופכת בהדרגה לחולשת שרירים כללית, ללא כל פגיעה תחושתית. הטוקסינים של חיידק הבוטולינום מיוצרים כפוליפפטידים בעלי שרשרת אחת, במשקל מולקולרי של 150kD0. שרשרת האם נחצית לצורתה הפעילה, שהיא פוליפפטיד בעל שתי שרשרות, המורכב משרשרת כבדה המחוברת בקשר סולפידי לשרשרת קלה שאליה קשור אטום אבץ (תמונה 1).
תמונה 1: המבנה הכימי של רעלן הבוטולינום
מנגנון הפעולה של רעלן הבוטולינום ההעברה העצבית בחיבור שריר-עצב כרוכה בשחרור אצטילכולין מהקצה הקדם-סינפטי של העצב. שחרור אצטילכולין מצריך עיגון וקשירה של שלפוחיות המכילות את הנוירוטרנסמיטר לממברנה הקדם-סינפטית. רעלן הבוטולינום חוסם שחרור אצטילכולין, וכך גורם לדנרבציה כימית. בשיתוק הנגרם מהטוק0ין ארבעה שלבים: 1. קשירת הטוקסין לרצפטורים ספציפיים - הנוירוטוקסין נקשר לקצה העצב המוטורי באמצעות השרשרת הכבדה, שהיא סלקטיבית לקצות עצבים כולינרגיים (תמונה 2). 2. הכללת הטוקסין (Internalization) בתוך קצה העצב - הנוירוטוקסין נכנס לתוך התא באמצעות Receptor-Mediated Endocytosis, ויוצר שלפוחית המכילה טוקסין בתוך קצה העצב. 3. השרשרת הקלה משתחררת לתוך הציטופלזמה של קצה העצב (Translocation) (תמונה 3). 4. הנוירוטוקסין חוסם שחרור אצטילכולין באמצעות השרשרת הקלה על ידי ביקוע 25-SNAP, שהוא חלבון ציטופלזמי הממוקם בממברנת תא העצב, וחיוני לצורך שחרור הנוירוטרנסמיטר (תמונה 4). H
תמונה 2: הנוירוטוקסין נקשר לקצה העצב המוטורי באמצעות השרשרת הכבדה
תמונה 3: הנוירוטוקסין נכנס לתוך התא באמצעות -Receptor Mediated Endocytosis, ויוצר שלפוחית המכילה רעלן בתוך קצה העצב. בשלב זה משתחררת השרשרת הקלה לתוך הציטופלזמה של קצה העצב(Translocation)
תמונה 4: הנוירוטוקסין חוסם שחרור אצטילכולין על ידי ביקוע 25-SNAP, שהוא חלבון ציטופלזמ הממוקם בממברנת תא העצב, וחיוני לצורך שחרור הנוירו-טרנסמיטר תחילת האפקט של הנוירוטוקסין הוא כעבור 72-24 שעות, ושיא הפעולה הוא כעבור ארבעה עד שישה שבועות. האפקט הקליני נמשך כחודשיים עד שישה חודשים, ואז הוא חולף. הסיבה לזמניותו של האפקט היא שבעקבות דנרבציה כימית, קצוות האקסון יוצרות שלוחות חדשות נטולות מיילין (Nerve Sprouting), ואזור Motor Endplate מתרחב (תמונה 5). כעבור כמה חודשים קצות העצב המשותקים חוזרים לפעילות בהדרגה, והשלוחות החדשות מתנוונות. התאוששות קצות העצב המשותקים מוכיחה שמשך הפעולה של הנוירוטוקסין חולף כעבור כמה חודשים.
תמונה 5: בעקבות דנרבציה כימית קצות האק0ון יוצרות שלוחות חדשות נטולות מיילין, ואזור Motor Endplate מתרחב
תכשירי רעלן הבוטולינום Botox A) Onabotulinumtoxin A) הוא תכשיר המיוצר מנוירוטוקסין בוטולינום A על ידי חברת Allergan Pharmaceuticals. הוא משווק באריזות המכילות 100 ו-200 יחידות טוקסין. Dysport) Abobotulinumtoxin A) הוא תכשיר אחר, המבוסס גם הוא על אותו נוירוטוקסין, ומשווק על ידי חברת Ipsen Biopharm באירופה ומקומות אחרים בעולם, אך לא בארצות הברית. הוא מיוצר באריזות של 500 יחידות. חשוב לציין כי שני התכשירים אמנם מיוצרים מאותו נוירוטוקסין, אולם שונים האחד מהשני. Botox A חזק בערך פי ארבע ^Dysport בהשוואת חוזקה של יחידה אחת, ולכן כדי להשיג תוצאה קלינית דומה, המינונים של Dysport הם בדרך כלל פי ארבע מהמינונים של Botox A. את ההבדלים בין הטוקסינים אפשר לייחס לשוני בזני החיידק, בצורת הכנת התכשיר, בדיפוזיה שונה ובמבחני חוזק שונים. מינון יחידה אחת של טוקסין בוטולינום מבוטאת ביחידות עכבר. יחידה
אחת שווה לכמות שתהרוג 50% מהעכברים במשקל כ-20 גרם מזן Swiss Webster Mice בהזרקה תוך-צפקית. מיליגרם אחד של Botox A יכול להרוג כמיליון חזירי ים. באדם LD50 עבור Botox A הוא כ-3,000 יחידות. לצרכים קוסמטיים מטפלים במינון Botox A של פחות מ-100 יחידות, ולצרכים אחרים, המינון הוא 600-300 יחידות, וכך משאירים טווח בטיחות רחב. חשוב מאוד לזכור שהמינונים של התכשירים השונים של רעלן הבוטולינום אינם זהים, וכדי להשיג אותו אפקט קליני, יש לטפל בתכשירים אלה במינונים שונים. יישום קליני של הזרקת בוטוק0 קיימים כאמור שמונה נוירוטוקסינים שונים של חיידק הבוטולינום. ^FDA אישר עד כה ״שום קליני מוגבל בתכשירים הקיימים: • Botox A קיבל אישור לטיפול בהפרעות בעצב הגולגולתי השמיני, ^Blepharospasm^ Strabismus, ולאחרונה אושר לטיפול בדליפת שתן מתוך דחיפות (Urgency Incontinence) מסיבות עצביות • Myobloc קיבל אישור לטיפול ^Cervical Dystonia.
טיפול בבוטוק0 בדליפת שתן מתון דחיפות עיקר היישום של בוטוקס בתחום האורולוגי הוא כטיפול בדחיפות במתן שתן ובדליפת שתן מתוך דחיפות. דליפת שתן מתוך דחיפות נגרמת עקב התכווצויות בלתי רצוניות של שריר הדטרוזור בשלב אגירת השתן. תופעה זו יכולה להתרחש כתוצאה מהפרעה עצבית לתפקוד השלפוחית (Neurogenic Detrusor Overactivity-NDO), וקורית במצבים כגון פגיעת חוט שדרה, אירוע מוחי, פרקינסוניזם וטרשת נפוצה. דליפת שתן מתוך דחיפות קורית גם ללא פגיעה עצבית. מצב זה מכונה OAB) Overactive Bladder) או Idiopathic Detrusor IDO) Overactivity) או, בשפת העם, "שלפוחית רגיזה". הסימפטומים של OAB כוללים תכיפות ודחיפות למתן שתן, נוקטוריה ודליפת שתן מתוך דחיפות, ויכולים לגרום פגיעה קשה באיכות החיים ובתפקוד היומיומי. על פי מחקרים שונים כ-12% מהמבוגרים בארה"ב סובלים ^OAB, ושכיחות התופעה עולה עם הגיל.1 הטיפול הראשוני הוא בדרך כלל התנהגותי ופרמקולוגי באמצעות תכשירים אנטי-מוסקריניים. טיפול תרופתי עלול להיות כרוך בתופעות לוואי קשות, במיוחד יובש בפה, עצירות וטשטוש ראייה, ונוסף על כך, חלק מהמטופלים כלל אינם מגיבים אליו. במקרים אלו הזרקת בוטוקס יכולה להוות חלופה טיפולית טובה. טיפול זה יושם לראשונה בהצלחה רבה ^NDO בשנת 2,1999 ויעילותו הוכחה לאחר מכן גם במקרים של IDO ללא פגיעה עצבית.3 שיטת הטיפול ההזרקה לשריר הדטרוזור מתבצעת באמצעות מחט גמישה המוחדרת דרך ציסטוסקופ (תמונה 6). אפשר לעשות את ההזרקה בהרדמה כללית, אזורית או אחרי אלחוש השלפוחית לאחר החדרת לידוקאין לשלפוחית באמצעות קטטר כ-30 דקות לפני ביצוע הפעולה. ^NDO מזריקים ב-30-20 נקודות הזרקה כמות של 300-200 יחידות של Onabotulinumtoxin A או 750-1,000 יחידות של Dysport מהולים בסליין. ההזרקה מבוצעת לדופן האחורי ולדפנות הצדדיים של השלפוחית. בעבר נמנעו מהזרקה לאזור המשולש, כדי למנוע סיבוך אפשרי של רפלוקס כלייתי. אך במחקרים שונים נמצא כי הסיכון לכך קטן, וכיום מקובל להזריק גם לאזור המשולש.
תכוונה 6: הציוד וטכניקת ההזרקה של בוטוקם לשריר השלפוחית
לאחרונה אישר ^FDA הזרקת בוטוקס לשלפוחית ^NDO, והמינון שאושר הוא 200 יחידות. כאשר מדובר ^OAB ללא פגיעה עצבית, המינון המקובל להזרקה הוא 100-200 יחידות של Onabotulinumtoxin A או 500 יחידות של Dysport. תחילת ההשפעה של הטוקסין המוזרק על שריר השלפוחית אינה מיידית, ועשויה לקחת עד ארבעה שבועות. משך ההשפעה ארוך יותר מאשר בהזרקה באזורים אחרים בגוף ומגיע לשישה חודשים עד תשעה חודשים. כעבור תקופה זו הסימפטומים חוזרים בהדרגה במרבית המטופלים. אפשר לערוך הזרקה חוזרת על פי הצורך אפילו מספר רב של פעמים. במקרים של הזרקה חוזרת לא נמצאה ירידה ביעילות ההזרקה או בהתפתחות תנגודת לרעלן המוזרק.4 ההשערה היא כי מנגנון הפעולה של בוטוקס על השלפוחית אינו רק מוטורי (על ידי שיתוק שריר השלפוחית), אלא שקיימת גם השפעה על החלק התחושתי, ומכאן משך ההשפעה הארוך יותר. H
ני0יוננו בהזרקת בוטוק0 לשלפוחית בין השנים 2006 ל-2012 ערכנו במחלקתנו הזרקת בוטוקס לשריר השלפוחית לתשעה עשר מטופלים, שלושה עשר מהם עם ודליפה ללא פגיעה עצבית. לשנים OAB פגיעה עצבית ושישה עם הגורם היה פגיעת חוט שדרה NDO^ עשר מטופלים מקבוצת ולאחד פרקינסוניזם. לשלושה מתוך השלושה עשר עשינו הזרקות נשנות, ומספרן נע בין שלוש לארבע הזרקות. שש נשים טופלו עם דליפת שתן ללא פגיעה עצבית. ובסך הכול ביצענו OAB עקב .עשרים ושש הזרקות Onabotulinumtoxin A הזרקנו 300-200 יחידות NDO במקרים של מינון OAB במקרים של .Dysport או 1,000-750 יחידות או 500 Onabotulinumtoxin A ההזרקה היה 100 יחידות פרט לשניים הושג NDO בכל המטופלים עם .Dysport יחידות שיפור משמעותי בעקבות ההזרקה, שהתבטא בכך שתדירות הצנתורים פחתה, הדליפה בין הצנתורים קטנה או נעלמה ומרבית המטופלים הפסיקו טיפול תרופתי אנטיכולינרגי. בארבע מתוך הושג שיפור משמעותי בתכיפות למתן OAB שש המטופלות עם שתן ובדליפה. במטופלת אחת חל שיפור בתכיפות היומית ללא הקלה בנוקטוריה, ובאחת חלה עלייה משמעותית בשאריות השתן לאחר ההזרקה, ולכן אצלה לא הודגם שיפור. לא נצפו כל סיבוכים בעקבות ההזרקה, ואף מטופל בקבוצה הלא-נוירוגנית לא נזקק לצנתור עצמי לסירוגין לאחר ההזרקה. משך היעילות הממוצע של הזרקת בוטוקס בודדת היה כשישה חודשים. אך גם בתום תקופה זו חזרו רוב המטופלים לדרגת דליפה שהייתה קלה יותר .מזו שקדמה לטיפול 0יכום הזרקת בוטוקס לשריר השלפוחית מהווה כלי יעיל לטיפול בדליפת שתן מתוך דחיפות. שיטה זו קלה לביצוע, עם אחוז הצלחה גבוה וסיכון נמוך לסיבוכים. הטיפול בבוטוקס מוכלל בסל הבריאות לטיפול באי שליטה במתן שתן בחולים עם שלפוחית שתן נוירוגנית על רקע פגיעה יציבה מתחת לצוואר בחוט שדרה H ..או על רקע טרשת נפוצה
References 1. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S & al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50:1306-1315. 2. Stohrer M, Schurch B, Kramer G & al. Botulinum toxin-A in the treatment of detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to medical and surgical procedures. Neurourol Urodyn 1999;18:401-402. 3. Flynn MK, Amundsen CL, PerevichM & al. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol 2009;181:2608-2615. 4. Chancellor MB. Ten years single surgeon experience with botulinum toxin in the urinary tract; clinical observations and research discovery. Int. Urol. Nephrol. 2010; 42: 383-391. 5. Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V & al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012;187:2131-2139. שיעור הסיבוכים המדווח בעקבות הזרקת בוטוקס לשלפוחית הוא נמוך, ופורסמו רק כמה מקרים של חולשת שרירים חולפת. עם זאת צריך להביא בחשבון כי שיתוק הדטרוזור בעקבות הזרקת הרעלן, עלול לגרום להפרעות בריקון השתן עם שאריות שתן גדולות, ואף לעצירת שתן. במקרים של NDO תופעה זו פחות משמעותית, מכיוון שמרבית המטופלים ממילא מתרוקנים באמצעות צנתור עצמי לסירוגין. אולם במקרים של OAB ללא פגיעה עצבית, לסיבוך כזה עלולה להיות השלכה על הצלחת הטיפול. לכן, כאמור, המינון המוזרק במקרים של OAB נמוך יותר מאשר ^NDO, אך גם במינון מופחת, קיים סיכון של עד כ-40% לפתח הפרעות בריקון השתן. מצב כזה עלול לחייב לבצע צנתור עצמי לסירוגין במשך כל תקופת ההשפעה של הטוקסין. סיבוך נוסף שדווח הוא עלייה בשכיחות דלקות בדרכי השתן בעקבות ההזרקה. תוצאות הטיפול בבוטוק0 בדליפת שתן על פי ה0פרות הפרסומים בנושא הזרקת בוטוקס לשלפוחית כטיפול בדליפת שתן מתרבים והולכים. לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר רב—מרכזי מבוקר פלצבו, Phase III, בנושא הזרקת בוטוקס ^NDO. המחקר כלל 135 מטופלים שקיבלו 200 יחידות 132 ,Onabotulinumtoxin A שקיבלו 300 יחידות ו-149 שקיבלו אינבו.5 הנתונים שנבדקו היו השינוי בדליפת שתן מתוך דחיפות שישה שבועות לאחר ההזרקה, שינוי בנתונים האורודינמיים ושינוי באיכות החיים. בשני המינונים הושג שיפור משמעותי בכל הנתונים שנבדקו, בהשוואה לקבוצה שקיבלה אינבו, ללא הבדל בשני המינונים, ושני המינונים נסבלו היטב. תוצאות טובות דומות נצפו גם במחקרים מבוקרים אחרים.6 גם לגבי OAB פורסמו לאחרונה מספר מחקרים רב—מרכזיים מבוקרי אינבו, שכללו מספר גדול של מטופלים ב-10-7,Onabotulinumtoxin A ומינון ההזרקה בהם היה 300-50 יחידות. בכל המחקרים דווח על שיפור משמעותי בכל המדדים במינון של 100 יחידות או יותר, בהשוואה לקבוצה שקיבלה אינבו. 6. Cruz F, Herschorn S, Aliotta P & al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011;60:742-750. 7. Brubaker L, Gousse A, Sand P & al. Treatment satisfaction and goal attainment with onabotulinumtoxinA in patients with incontinence due to idiopathic OAB. Int Urogynecol J 2012;23:1017-1025. 8. Denys P, Le Normand L, Ghout I & al. Efficacy and Safety of Low Doses of OnabotulinumtoxinA for the Treatment of Refractory Idiopathic Overactive Bladder: A Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Dose-Ranging Study. Eur Urol 2012;61:520-529. 9. Tincello DG, Kenyon S, Abrams KR & al. Botulinum Toxin A Versus Placebo for Refractory Detrusor Overactivity in Women: A Randomised BlindedPlacebo-Controlled Trial of 240 Women (the RELAX Study). Eur Urol 2012; 62:507-514. 10. Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D & al. OnabotulinumtoxinA Improves Health-Related Quality of Life in Patients With Urinary Incontinence Due to Idiopathic Overactive Bladder: A 36-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Dose-Ranging Trial. Eur Urol 2012;62:148-157.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יעקב גולומב-השירות לאורולוגיה של נשים ונאורו-אורולוגיה, מחלקה אורולוגית, מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר