איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL

הדפס

איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - CLL
Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
שמות נוספים	צעד חשוב בטיפול ב - CLL
ICD-10	Chapter C 91.1
ICD-9	V10.60 204.1 V10.60
MeSH	D015451
יוצר הערך	ד״ר אוהד בנימיני

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איברוטיניב , לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלוקמיה השכיחה J ביותר בעולם המערבי. מהלך המחלה לרוב • איטי אך יחד עם זאת שונה מאוד מחולה לחולה. ההשרדות יבולה להיות רבת שנים אך בחלק מהחולים תוחלת החיים קצרה עם מהלך של חודשים. המחלה נחשבת לחשוכח מרפא עם פוטנציאל ריפוי על ידי השחלה אלוגנאיה בקבוצה מצומצמת של חולים1. בעשור האחרון חלה התקדמות ממשית בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית על ידי בימואימתוהרפיה הכוללת שילוב של כימותרפיה עם נוגדן מונוקלונלי ל-20ס0, שהביא לתגובה ממושכה ללא מחלה ולהארכת חיים בחולים צעירים. הטיפול הסטנדרטי בחולים צעירים עד גיל 65 חינו משלב Fludarabine,) FCR 2(Cyclophosphamide and rituximab. חולים מבוגרים יותר שיבולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי משיגים תוצאות דומות במשלב BR (5(bendamustin, rituximab. חודים עם מחדות נלוות או חולים מבוגרים יותר לרוב אינם יכולים לעמוד בכימואימתותרפיה אינטנסיבית והם מטופלים בכימוהרפיה קלה יותר, כלורמבוציל (chlorambucil) בשילוב נוגדנים מונוקלונלים חדשים SCD20-V׳4. שילוב כלורמבוציל עם obinutizumab הביא להארכת חיים לעומת טיפול עם כלורמבוציל בלבד והאריך בכשנה אח משך הזמן ללא מחלה (PFS) לעומה חולים שטופלו בכלורמבוציל עם הנוגדן ריטוקסימב5. על אף התוצאות המרשימות במרביה החולים המחלה תתקדם תוך חודשים או שנים לאחר הטיפול הראשון והתגובה לטיפול חוזר קצרה ומוגבלת. מדדים פרוגנוסטים חדשים שיפרו אה היכולה לנבא עמידות לטיפול ולזהות חולים שמחלתם תחקדם מוקדם יותר. מדדים אלו כוללים זיהוי שינויים ידועים בכרומוזומים על ידי בדיקת fluorescence in situ hybridization FISH, סטטוס המוטציה ^,IGVH

.6^-microglobulin^ ZAP70, CD38, CD49d פיתוח טיפולים חדשים מתמקד במציאת מענה טוב יותר לשתי אוכלוסיות חולים בעיקר: 1. חולים מבוגרים או חולים עם מחלות נלוות אשר אינם יכולים לעמוד בטיפול בימואימונותרפי סטנדרטי. 2. חולים עם גורמים פרוגנוסטים רעים וסמנים גנטים וביולוגים המנבאים עמידות או חזרה מוקדמת של המחלה לאחר כימואימונוהרפיה. תה הקבוצה של חולים עם חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (de117p) או מטוציה TP53-2 (tumor suppressor gene) מתאפיינת בהתקדמות המחלה עם עמידות לכימותרפיה. קבוצה זו מהווה פחות מ-10% מחולי CLL באבחנה אך כשליש מהחולים שמחלתם בשנית7.

תהליכים ביולוגים שהביאו לפיתוח התרופות החדשות

הבנה טובה יותר של תהליכים בביולוגיה של המחלה בשנים האחרונות הביאה לגילויים חדשים ולפיהוח מולקולות חדשוח ממוקדות מטרה לתהליכים ספציפיים המעורבים בפהגונזה של המחלה. חלק מהמולקולות החדשות הגיעו לכדי פיתוח תרופוה אשר כבר מיושמות בקליניקה ומתמקדות בעיכוב אנזימים המעבירים אותות מהרצפטור לתאי B (BCR). שתי תרופות עם יעדים שונים בעיכוב האותות מהרצפטור לתאי B הן איברוטיניב (Ibrutinib), מעכב של Bruton thyrosin BTK) kinase) יאידלליסיב (Idelalisib), מעכב PI3K5) phosphatidylinositol-3-kinaseS). מענון נוסף הינו השראת אפופטוזיס על ידי עיכוב החלבון 2-Bci עם מולקולה קטנה וסלקטיבית, ונטוקלקס (Venetoclax) . היעילות המרשימה ומיעוט תופעות הלוואי של התרופות הללו הביאו לאישורן המהיר לשימוש בקליניקה על ידי הרשויות בארצות הברית ובאירופה.

הרפצטוו לתאי B - מנגנון פעולה

הרצפטור לתאי B cell receptor, BCR) B) הוא קומפלקס טרנסממברנלי מורכב הבולל שרשרה אימונוגלובולין. קישור ליגנד לרצפטור תאי B גורם להפעלה של מספר תהליכים החיוביים להתפתחות תאי B המשפיעים על פרוליפרציה, התמיינות, הבשלה, אפופטוזיס ונדידה של התאים. הקשר בין הפעלה הרצפטור על ידי אנטיגן וקבלת תגובה התוך תאית תלוי במעבר אותות והפעלת קסקדה של חלבונים ומולקולות מתאמות5׳8. האנזימים BTK^ Spleen tyrosin kinases (SYK), PI3KS (Bruton's tyrosin kinase) היונים להעברת האותות ^BCR ועיכוב שלהם מביא לפגיעה בהבשלה ושגשוג התאים, לאחר מפגש האנטיגן עם תא B המתרחש בעיקר בבלוטות לימפה"■"1. יתרה מכך ידוע שלגורמים בסביבת תא ^CLL שמקורם בתאי משתית ומונוציטים, ביניהם "Nurse like cells" חיוניים ומשפיעים על השרדותו דרך אותות המועברים על ידי הרצפטור13׳*'. עד היום פותחו מספר מולקולות קטניה שנמצאו יעילות בעיכוב BTK PI3K SYK - קינזות חיוניות למעבר האותות 2-BCR - שהביאו לפגיעה בהפעלתו ופגיעה בפרוליפרציה של האי המחלה. (תרשים 1) בחולים, התגובה שנצפית בטיפול בכל אחת ואחת מהמולקולוה הללו (Class effect) היא שיפור בסימפטומים של המחלה והצטמקות מהירה של בלוטות הלימפה בד בבד עם עלייה בספירה האבסולוטית של לימפוציטים בדם פריפרי. העלייה בספירת הלימפוציטים בדם היא זמנית ומתרחשת תוך כדי שיפור במדדים הקליניים של המחלה. לאחר שיא בספירה הלימפוציטים שמופיע הוך שבוע-שבועיים מההילה הטיפול חלה ירידה הדרגתית שמתחילה לאחר כחודשיים. (תרשים 2) אף שהעלייה בספירה הלימפוציטים משתנה בין החולים ויכולה להמשך חודשים רבים, היא אינה מבשרת על כשלון טיפולי. הלימפוציטוזיס נובע

קישורים חיצוניים

• צעד חשוב בטיפול ב - CLL,‏ TheMEDICAL