האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - CLL
Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
שמות נוספים צעד חשוב בטיפול ב - CLL
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך ד״ר אוהד בנימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איברוטיניב, לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. מהלך המחלה לרוב איטי אך יחד עם זאת שונה מאוד מחולה לחולה. ההישרדות יבולה להיות רבת שנים אך בחלק מהחולים תוחלת החיים קצרה עם מהלך של חודשים. המחלה נחשבת לחשוכת מרפא עם פוטנציאל ריפוי על ידי השתלה אלוגנאית בקבוצה מצומצמת של חולים[1]. חלה התקדמות ממשית בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית על ידי כימואימנותרפיה הכוללת שילוב של כימותרפיה עם נוגדן מונוקלונלי ל-CD20, שהביא לתגובה ממושכת ללא מחלה ולהארכת חיים בחולים צעירים. הטיפול הסטנדרטי בחולים צעירים עד גיל 65 הוא משלב FCR ‏ ( Fludarabine, Cyclophosphamide and rituximab)‏[2].

חולים מבוגרים יותר שיכולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי משיגים תוצאות דומות במשלב BR ‏ (bendamustin, rituximab)‏[3]. חולים עם מחלות נלוות או חולים מבוגרים יותר לרוב אינם יכולים לעמוד בכימואימונותרפיה אינטנסיבית והם מטופלים בכימותרפיה קלה יותר, כלורמבוציל (chlorambucil) בשילוב נוגדנים מונוקלונלים חדשים ל-CD20‏[4], [5]. שילוב כלורמבוציל עם Obinutizumab הביא להארכת חיים לעומת טיפול עם כלורמבוציל בלבד והאריך בכשנה אח משך הזמן ללא מחלה (PFS) לעומת חולים שטופלו בכלורמבוציל עם הנוגדן ריטוקסימב[5].

על אף התוצאות המרשימות במרבית החולים המחלה תתקדם תוך חודשים או שנים לאחר הטיפול הראשון והתגובה לטיפול חוזר קצרה ומוגבלת. מדדים פרוגנוסטים חדשים שיפרו את היכולת לנבא עמידות לטיפול ולזהות חולים שמחלתם תתקדם מוקדם יותר. מדדים אלו כוללים זיהוי שינויים ידועים בכרומוזומים על ידי בדיקת FISH ‏ (fluorescence in situ hybridization), סטטוס המוטציה ב-IGVH‏ ZAP70, CD38, CD49d ו-microglobulin-‏β2.‏[6]

פיתוח טיפולים חדשים מתמקד במציאת מענה טוב יותר לשתי אוכלוסיות חולים בעיקר:

  1. חולים מבוגרים או חולים עם מחלות נלוות אשר אינם יכולים לעמוד בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי.
  2. חולים עם גורמים פרוגנוסטים רעים וסמנים גנטים וביולוגים המנבאים עמידות או חזרה מוקדמת של המחלה לאחר כימואימונותרפיה. תת הקבוצה של חולים עם חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (de117p) או מוטציה ב-TP53{{כ]} (tumor suppressor gene) מתאפיינת בהתקדמות המחלה עם עמידות לכימותרפיה. קבוצה זו מהווה פחות מ-10% מחולי CLL באבחנה אך כשליש מהחולים שמחלתם נשנית[7].

תהליכים ביולוגים שהביאו לפיתוח תרופות

הבנה טובה יותר של תהליכים בביולוגיה של המחלה הביאה לגילויים ולפיתוח מולקולות ממוקדות מטרה לתהליכים ספציפיים המעורבים בפהגונזה של המחלה. חלק מהמולקולות הגיעו לכדי פיתוח תרופות המיושמות בקליניקה ומתמקדות בעיכוב אנזימים המעבירים אותות מהרצפטור לתאי B ‏ (BCR). שתי תרופות עם יעדים שונים בעיכוב האותות מהרצפטור לתאי B הן איברוטיניב (Ibrutinib), מעכב של BTK‏ (Bruton thyrosin kinase) ואידלליסיב (Idelalisib), מעכב PI3Kδ‏ (phosphatidylinositol-3-kinaseδ). מנגנון נוסף הוא השראת אפופטוזיס על ידי עיכוב החלבון 2-Bci עם מולקולה קטנה וסלקטיבית, ונטוקלקס (Venetoclax) . היעילות המרשימה ומיעוט תופעות הלוואי של התרופות הללו הביאו לאישורן לשימוש בקליניקה על ידי הרשויות בארצות הברית ובאירופה.

הרפצטור לתאי B - מנגנון פעולה

הרצפטור לתאי B cell receptor, BCR) B) הוא קומפלקס טרנסממברנלי מורכב הבולל שרשרה אימונוגלובולין. קישור ליגנד לרצפטור תאי B גורם להפעלה של מספר תהליכים החיוביים להתפתחות תאי B המשפיעים על פרוליפרציה, התמיינות, הבשלה, אפופטוזיס ונדידה של התאים. הקשר בין הפעלה הרצפטור על ידי אנטיגן וקבלת תגובה התוך תאית תלוי במעבר אותות והפעלת קסקדה של חלבונים ומולקולות מתאמות5׳8. האנזימים BTK^ Spleen tyrosin kinases (SYK), PI3KS (Bruton's tyrosin kinase) היונים להעברת האותות ^BCR ועיכוב שלהם מביא לפגיעה בהבשלה ושגשוג התאים, לאחר מפגש האנטיגן עם תא B המתרחש בעיקר בבלוטות לימפה"■"1. יתרה מכך ידוע שלגורמים בסביבת תא ^CLL שמקורם בתאי משתית ומונוציטים, ביניהם "Nurse like cells" חיוניים ומשפיעים על השרדותו דרך אותות המועברים על ידי הרצפטור13׳*'. עד היום פותחו מספר מולקולות קטניה שנמצאו יעילות בעיכוב BTK PI3K SYK - קינזות חיוניות למעבר האותות 2-BCR - שהביאו לפגיעה בהפעלתו ופגיעה בפרוליפרציה של האי המחלה. (תרשים 1) בחולים, התגובה שנצפית בטיפול בכל אחת ואחת מהמולקולוה הללו (Class effect) היא שיפור בסימפטומים של המחלה והצטמקות מהירה של בלוטות הלימפה בד בבד עם עלייה בספירה האבסולוטית של לימפוציטים בדם פריפרי. העלייה בספירת הלימפוציטים בדם היא זמנית ומתרחשת תוך כדי שיפור במדדים הקליניים של המחלה. לאחר שיא בספירה הלימפוציטים שמופיע הוך שבוע-שבועיים מההילה הטיפול חלה ירידה הדרגתית שמתחילה לאחר כחודשיים. (תרשים 2) אף שהעלייה בספירה הלימפוציטים משתנה בין החולים ויכולה להמשך חודשים רבים, היא אינה מבשרת על כשלון טיפולי. הלימפוציטוזיס נובע

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M, Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005352:804-15.
  2. ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, etal. Early results of a chemoimmunotherapy reg¬imen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4079-88.
  3. ↑ Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fluda-rabine (F), Cyclophosphamide (C], and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic .2014.
  4. ↑ Goede V, Fischer K, Engelke A, etal. Obinutuzumabas frontline treatment of chron¬ic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study. Leukemia 2015:29:1602¬4.
  5. ↑ 5.0 5.1 Hillmen P, RobakT,Janssens A, etal. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlo-rambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukae¬mia (COMPLEMENT l):a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015;385:1873-83.
  6. ↑ Wierda WG, O'Brien S, Wang X, etal. Multivariate model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:4088-95.
  7. ↑ ZenzT, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Keating MJ, Stilgenbauer 5. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012;119:4101-7.

קישורים חיצוניים