כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera
לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera דף פירושים: לימפומה קטגוריות: אונקולוגיה, המטולוגיה הערות לעורכים: ויקיזציה ד״ר שירלי שפירא
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| ' | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| יוצר הערך | שם הרופא 
|
|
קור המחלות הלימפופרוליפרטיביות 7 j הוא בתקלה באחד משלבי ההבשלה של W )התאים הלימפטיים, החל ממה העצם, דרך בלוטות הלימפה וכלה בשלבים הסופיים של התאים הלימפטיים הבשלים במה העצם. בסל זה של מחלות
נבללים ALL, CLL, PLASMA CELL DYSCRASIA
ולימפומות, על סוגיהן השתים. מרבית התאים הלימפטיים בגוף היש מסוג T, ברם, כ-85% מהלימפומות הינן ממקור של תאי B. חלק קטן מלימפומות אלו הוא מסוג HODGKIN והחלק הארי הינו NHL) NON HODGKIN). לימפומות בכללותן הינן הממאירות החמישית בשכיחותה בעולם.
NHL מסוג B נחלקות ל-3 דרגות ממאירות/אלימות (1 :(grade. לימפומות אינדולנטיות, כלומר Low 2 Grade. לימפומות אגרסיביות 3. לימפומות מאד אגרסיביות.
^Grading נקבע על םמך מספר פרמטרים,
ביניהם:
1. גודל התא הממאיר. כבל שהתקלה המניעה את
התהליך הממאיר מתרחשת בשלב הבשלה מוקדם
יותר, התא החולה צפוי להיות גדול יותר, והמחלה
אגרסיבית יותר.
2. ארכיטקטורה של הבלוטה. כאשר המחלה
אינדולנטית, נשמרת הארכיטקטורה הזקיקית
(פוליקולרית/נודולרית) של הבלוטה. בתהליך אלים
יותר, חלה הסעה דיפוזית של הבלוטה ע״י התאים
הממאירים.
3. מדד פרוליפרציה - Ki67. בלימפומות מאד
אגרסיביות מון BURKITT, מדד זה צפוי להיות
כמעט 100%, דהייע כל התאים הממאירים נמצאים
בחלוקה.
4. המקור האנטומי של המחלה בתוך הבלוטה
או הרקמה הלימפטית. מרבית שלבי ההבשלה מתרחשים במרכז השט (Germinal center) של הבלוטה. לפיכך, מרבית הלימפומות מקורן במרכז השט. בשכיחות שובה יותר, ישנן לימפומות שמקורן באזורי Mantie-m Marginals. 5. ההפרעה הגנטית הנרכשת ואיתה ההפרעה המולקולארית התורמת להנעת התהליך הממאיר. לדוגמא, טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 ל-18, הגורמת לביטוי עודף של הגן 2-bci, אשר היע בעל פעילות אנטי-אפופטוטית. קבוצת הלימפומות המאד אגרסיביות היא יחסית מצומצמת ובעיקרה מסוג BURKITT. קבוצת הלימפומות האגרסיביות היא בעיקרה מסוג
DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA
.(DLBCL)
קבוצת הלימפומות האינדולנטיות מורכבת ברובה מלימפומה פוליקולרית, אך כוללת גם סוגי
לימפומה אחרים - ,marginal zone lymphoma Waldenstrom macroglobulinemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma. SLL (Small Lymphocytic Lymphoma) היש תאומה
זהה של CLL והגישה הטיפולית היא בהתאם. MCL
(Mantle Cell Lymphoma) אמש משויכת לקבוצת
המחלות האינדולנטיות, אך מהלכה אשסיבי יותר. ככלל, הלימפומות האינדולנטיות הינן יחסית איטיות, שקטות שאריכות ימים, אך אינן ניתנות לריפוי. הלימפשות האשסיביות, בשמן p הן - אלימות ועלולות להביא למוות תוך pt קצר. מאשך, הן ניתעת לריפוי.
מידת התפשטות המחלה נקבע ע״פ staging - אתר אחד של בלשות לימפה המעורב במחלה, יותר מאתר אחד בצד אחד של הסרעפת, בלשות משני צדי הסרעפת ולבסוף שלב 4, בו יש מעורבות ש של איברים אקסטראנודלים(לא בלוטת לימפה). יש לציץ כי כשליש ממקרי NHL מקורם באיבר שאינו לימפטי בבסיסו. עובדה זו אינה בהכרח מסווגת את הלימפומה לשלב 4. כל אחד מארבעת השלבים נחלק 1-B, בהתבסס על נוכחות או העדר סימפטומים B (ירידה במשקל, הזעות לילה, חום).
לימפומה פוליקולרית (FL)
FL מהוות כ-30%-40% לערך ממקרי NHL מסוג B. מקורן הינו במרכז הנבט של הבלוטה, תוך שמירה על הארכיטקטורה הבסיסית שלה. p נחלקות ל-3 grades ע״פ היחס בין התאים הגדולים לקטנים. ככל שיש יותר תאים גדולים, עולה Graded, ואיתו מידת האגרסיביות של המחלה. 3 Grade נחלק לשתי דרגות נוספות, כך ש-<31 Grade משרך כבו־ לקבוצת הלימפומות האגרסיביות. מרבית מקרי ^FL מאובחנים בשלבים מתקדמים, דהיינו 3-4 stage, כ-10% ממקרי ^FL עוברים התמרה ללימפומה אגרסיבית תוך כ-5 שנים. Prognostic scored של FL הינ1 FLIPI score ומתבסס על גיל (מעל ומתחת ל-60), LDH, המוגלובין ומספר בלוטות המעורבות במחלה. הגישה הטיפולית ^FL בקו ראשון, כפי שגם משתקפת ^ESMO .guidelines אשר התפרסמו ב-2014, מתבססת על שתי הנחות יסוד: 1. טיפול מוקדם אינו משנה 2 (Overall survival) os. טיפול מוקדם אינו מונע התמרה ללימפומה אגרסיבית. בחולים עם Low tumor burden, כלומר ללא מאסות גידוליות גדולות, ללא סימפטומים B, ללא פגיעה באיברים אחרים אפשר: 1. לא לטפל אלא להסתפק במעקב (watch and wait) 2. Rituximab (מבטרה) כטיפול יחיו 3. קרינה ממוקדת.
במקרי High tumor burden מומלץ על מתן Rituximab בשילוב עם כימותרפיה. הכימותרפיה המומלצת ע״י ^Guidelines האחרונים של NCCJMI היא טדמוסטין. ע״פ ^ESMO, אפשר לתת משלב ,COP/CVP (cyclophosphamide COP) CHOP ,(vincristine, prednisone + אדריאמיצין), משלבים מבוססי פלודרבין (למשל fludarabine + mitoxantrone). מילאים מבוגרים ניתן להסתפק בטיפולים קלים יותר, כדוגמת leukeran + rituximab ואף מבטרה לבד. טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול המשולב עם כימותרפיה הוכח כמאריך Progression) PFS free survival). לא הוכח כמאריך os. אין הנחיות ברורות לגבי טיפול אחזקה במבטרה. התלקחות תוך כשנה מתום טיפול כימי משולב עם מבטרה כרוכה בפרוגנוזה גרועה.
בנדמוסטין
בנדמוסטין היע כימותרפיה המשלבת תכועת של Alkylating agents ושל Purine analogues, פותחה מרמניה המזרחית לפני עשרות שנים ונמצאת מאז בשימוש נרחב. אושרה לשימוש מרמניה המאוחדת לפני כ-20 שנה, ובארה׳׳ב ב-2008 ובשאר מדיעת אירופה ב-2010. בנדמוסטין הוכח כטיפול יעיל למגוון רחב של מחלות לימפופרוליפרטיביות, כמו גם לממאירויות סולידיות שועת. רישום בארץ: 1. קו ראשון לחולי CLL שאינם מתאימים לטיפול בפלודרבין 2. טיפול יחיד לחולי לימפומה פוליקולרית שנכשלו על משלב המכיל מבטרה בחצי השנה האחרונה.
בנדמוסטין+מבטרה כקו טיפול ראשון בחולי לימפומה פוליקולרית
כאמור, הטיפול הכימי המומלץ כקו טיפול ראשק לחולי FL איע מוגדר דיו. שני מחקרים גדולים, אשר יפורט להלן, נערכו במטרה לשפוך אור על סוגיה זו.
STIL Study1
מתעה המחקר: מחקר פאזה 3, רב מרמי, אשר נערך מרמניה וגייס כ-500 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2003-2008 לקבלת BR (Bendamustine+Rituximab) או R-CHOP ולמעקב חציוני של 45 חודשים. המחקר תומן להוכיח non inferiority של BR לעומת R-CHOP. מספר מחזורי הטיפול המתומנים היה 6. 95% מהחולים שקיבלו BR השלימו את ששת מחזורי הטיפול. 88.8% ממטופלי R-CHOP השלימו את הטיפול. Primary end point של המחקר הוגדר PFS-D. overall) ORR - Secondary end points complete response) CR ,(response rate), time to next anti) TTNT ,(overall survival) OS lymphoma treatment), פרופיל בטיחות. כ-55% מהחולים סבלו מ-.1ע. האחרים סבלו מסוגי לימפומות אינדולנטיות אחרות. מקרי ^FL היו עם 1-2 grade ו-3-4 stage. גילם הממוצע של חולי FL היה 60 וכולם היו עם High tumor burden. לא נכללו במחקר חולים עם מחלב לב, כליות, כבד, סרטן אחר(בהווה או בעבר). המעקב ההדמייתי מצע ע״י CT. לא ניתן טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול הכימי המשולב עם מבטרה. תתאות - יעילות: אמש המחקר תומן במתווה של non inferiority, אך נצפה superiority משמעותי של הטיפול בבנדמוסטין על פני הטיפול ^CHOP בכל סוגי הלימפומות, למעט ^Marginal zone lymphoma. היעילות הטובה יותר הייתה ללא תלות FLIPI scored: 69.5-PFS חודשים בקמצת ^BR לעומת 31.2 חודשים בקמצת ^R-CHOP. 93%-ORR מרוע 91% .BR בזרוע R-CHOP 40%-CR מרוע BR לעומת 30% בזרוע R-CHOP TTNT - טרם הושג בקמצת 42.3 .BR-n חודשים בקמצת ^CHOP-R. os - בעת פרסום המאמר טרם נמצא הבדל ב-08. במס הלימפומות בלוגאנו ב-6/2015 הוזכר מ מסתמנת מגמה של שיפור ב-08 בקמצת ^BR. תתאות - בטיחות: מדמוסטין שצא בטוח ונסבל יותר באופן משמעותי בהשוואה ^CHOP: (19% - SAE (Serious adverse events בזרוע BR לעומת 29% מרוע R-CHOP. צורך בשימוש ^G-CSF, כמדד המעיד על נויטרופניה - 4% במטופלי BR לעומת 20% במטופלי R-CHOP. זיהומים - 37% ^BR לעומת 50% ^R-CHOP. פרסטזיות (משניות לנוירופאתיה) - 7% בקבוצת הבנדמוסטין לעומת 19% בקבוצת ^CHOP. התקרחות - מדמוסטין אינו גורם להתקרחות. אדריאמיצין המשולב ^CHOP גורם תמיד להתקרחות לאחר כ-3 מחזורי טיפול. תגובות עוריות שונות - יותר בקטצת 31% :BR-n לעומת 15%. מסקנות: BR נמצא יעיל וסמל יותר באופן משמעותי בהשוואה למשלב CHOP בלימפומות אינדולנטיות לרמת FL. ביקורת: 1. נכללו חולי FL ב-1-2 grade בלבד. לשי 3 grade, הדעה הרווחת היא שמומלץ בכל זאת על תוספת אדריאמיצין, ולו משום שקשה להבחין בין grade3b^ .gradeSb^ grade 3a הגישה הטיפולית היא כמו ^DLBC, דהיינו מתן 2 R-CHOP. יעילות R-CHOP במחקרי עבר הייתה שוהה יותר מזו שנצפתה במחקר ST1L-n. מאידך, במחקר הנוכחי נכללו חולים עם FLIPI גמה יותר וגיל ממוצע גמה יותר. יתרה מכך, במחקרי עבר הוכללו חולים שלא בהכרח נזקקו לטיפול ע״פ ההנחיות המקובלות מום.
BRIGHT study2
מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר התקיים מבשות אמריקה ואוסטרליה וגייס כ-450 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2009-2012 לקבלת ,BR R-CHOP או R-COP. תוכנן גם non-D p inferior. בשלב בראשס הרופא המטפל המליץ על טיפול ^CHOP או ב-עסכ) לפי ראות עיניו, ואח״כ נעשתה הרנדומיזציה לקבלת בנדמוסטין במקום COP/CHOP. בסופו של דבר, 206 חולים קיבלו R-CHOP או R-COP (=טיפול סטנדרטי) עם חלוקה כמעט שווה בין שני הפרוטוקולים, ו-213 קיבלו BR. מספר חולי הלימפומה הפוליקולרית היה 314. מספר מחזורי הטיפול המתוכנן היה 6, אך הרופא המטפל יכול היה להחליט להוסיף עוד 2 מחזורי טיפול. המעקב ההדמייתי בוצע ע״י PET-CT ,CT או MRI. מp חולי VL-n, נכללו מקרים של 1-2 grade, בעלי High tumor burden לא נבללו במחקר בדומה למחקר ^STIL. הגיל ממוצע היה 60. Primary end point הוגדר ^CR. Secondary end points היו ,ORR, PFS, OS safety, median duration of response, quality of life. בנדמוסטין נמצא כלא פחות יעיל מהטיפול הסטנדרטי: CR של 31% בקבוצתה BR לעומת 25% בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. ההבדל בשיעור ^CR היה גדול יותר בהשוואה cop-b מאשר ^CHOP, אך לא באופן משמעותי סטטיסטית. ORR של 96% בקבוצת ^BR וכנ״ל בקבוצת ^R-CHOP, לעומת 86% בקבוצת ^R-COP. גם במחקר זה הוכח פרופיל בטיחות וסבילות טוב יותר מרוע הבנדמוסטין. לדוגמא, השימוש ^G-CSF היה נפוץ פי 2 מרוע ^CHOP בהשוואה COP-VI n-b, ויחד עם זאת הייתה יותר נויטרופניה דרגה 3-4 בקמצת CHOP-n. סיכום לימפומה פוליקולרית הינה מחלה שכיחה, אשר פוגעת יותר מיל המבוגר. במקרי High tumor burden מומלץ על טיפול כימי משולב עם מבטרה. סוג הטיפול הכימי נתק לדיון. עד לאחרונה היה מקובל לתת משלב COP או CHOP. בשני מחקרי פאזה 3, אשר תוארו לעיל, הוכח כי השילוב של מדמוסטין +מבטרה הינו יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי בחולי לימפומה אינדולנטית, לרבות לימפומה פוליקולרית ב 1-2 Grade. יש לציין כי המחקרים תובעו ^Non inferiority. מוסף, בנדמוסטין היע תרופה הנסבלת היטב וכרוכה בפרופיל תופעות לוואי מעודד יותר. ד״ר שירלי שפירא, המטולוגית בכירה, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא ומכבי שירותי בריאות
{nmpn nmiui} 1. Lancet. 2013 Apr 6;381 (9873)11184 2. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52