האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

אי ספיקה שחלתית מוקדמת - אטיולוגיה ומניעה אפשרית - Premature ovarian failure - etiology and prevention

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
Premature ovarian failure – etiology and prevention
יוצר הערך פרופ' זאב בלומנפלד
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אי ספיקה שחלתית מוקדמת

אי ספיקה שחלתית מוקדמת (אס"מ) מוגדרת כמנופאוזה (Menopause) לפני גיל 40. הפרעה הטרוגנית זו חלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40 וב-0.1 אחוז מהנשים הצעירות מגיל 30 וקשורה באטיולוגיות שונות: כרומוזומליות, גנטיות[1],[2], [3],[4],[5], אנזימטיות[2],[6],[7], יאטרוגניות[2],[8], מטבוליות[2],[6],[7], וזיהומיות[1],[2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9]. רק בפחות ממחצית מהמקרים ניתן לאבחן ולהגיע לסיבה[1],[2],[3]. אס"מ יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות. בשני העשורים האחרונים תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונאלי ומקצתם נמצאו קשורים לאס"מ. בהם הוצעו הגנים:FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3 וכן חלבונים קושרי DNA ופקטורי שיעתוק כגון: NOBOX, LHX8 וכן חלבונים קושרי RNA כ-NANOS‏[2],[3]. בחלק מהנשים עם אס"מ קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים השחלתיים על ידי המערכת האימונית ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים, דבר הקשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של מחלות אוטו-אימוניות בנשים אלו[1]. במקצת מהנשים, ניתן להשיג היריון על ידי שילוב אגוניסט ל-GnRH, גלוקוקורטיקוסטרואידים והשראת ביוץ על ידי מנות גבוהות יחסית של גונדוטרופינים[10]. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות מבוקרות[11].

סיבה יאטרוגנית לאס"מ, שחשיבותה עולה לאחרונה, היא טיפולים כימותרפיים ורדיותרפיים קודמים בנשים צעירות[8]. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים במחלות ממאירות בגיל הצעיר, לימפומות ולויקמיות, עד כ-90 אחוז ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי להקטין סיכון אס"מ בנשים אלו[8]. יתרה מזאת, בעקבות פרסום עדכני של ה—WHO, ארגון הבריאות העולמי, מחלת הסרטן תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני מחלות לב. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים יהיו ניצולים של סרטן קודם[12]. שילוב זה של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשיעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאס"מ הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים[8],[12]. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן תסבולנה מאס"מ עד גיל 40, לעומת אחוז אחד באוכלוסיה הכללית, ולעומת כמחצית (20-80 אחוז) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת הפריון[8],[12].

הקשר הגנטי

מודלים טרנסגניים בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אס"מ[13]. עד כה, סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו במטרה להבין את המכניזם הגנטי-מולקולרי הגורם להרס זקיקים ואס"מ[13]. האופי ההטרוגני של אס"מ ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או אוטוזומים הקשורים לאס"מ[2],[3],[13]. מפאת קוצר היריעה והמקום לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו לאחרונה[2],[3],[13],[14]. נזכיר בקצרה את מקצתן:

תסמונת טרנר (45XO) וחוסרים בכרומוזום X

תסמונת טרנר היא המונוזומיה היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני תואר: קומה נמוכה, צוואר מעובה, פטמות מורחקות זו מזו ("חזה מגן - Shield chest"), קוארקטציה של הוותין (, ועוד, בנוסף על אס"מ. הסיבה הינה אי ספיקה האפלואידית של כרומוזום X היות ובתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה—X פעילים בביצית הלא בשלה[2],[3],[14]). לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי ("גונדות דיסגנטיות") כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (Streak gonads) כבר בילדות, ברוב המקרים, אם כי לא בכולם[2],[3],[14]. החשיבות הקלינית של מומי לב וותין, היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת טרנר במקרי היריון שהושג על ידי תרומת ביציות, דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה.

בנשים עם מוזאיציזם, מונוזומיה X חלקית, מופיעה אס"מ גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר והמוזאיציזם[2],[3],[14]. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq ‏(Xq27q28)‏ , Xq כקשורים לאס"מ[2],[3],[14].

BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B

הגן FMRI הוא בעל חשיבות קלינית בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה -Xp27, והוא גורם לתסמונת ה—X השביר (FRAXA), כאשר הטרינוקלאוטיד CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 6-49 באופן נורמלי[2],[3],[14]. נשים עם קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות הן בסיכון יתר לאס"מ בשכיחות של 20-28 אחוז, לעומת 14 אחוז במקרי מוטציה מלאה, >200 חזרות. בכ-2-5 אחוזים מהנשים עם אס"מ בלתי מוסברת מוצאים קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות[3]. היות ו-13-15 אחוז מהנשים עם הקדם-מוטציה שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה—X השביר תסבולנה אס"מ, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אס"מ והפרעה בגן זה ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה הפרעת ה—X השביר.

הגן POFIB ממוקם על Xq21 - מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאס"מ בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות למוטציה R329Q באקסון 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות היו נורמליות[2],[14].

גנים אוטוזומליים הקשורים לאס"מ

הרצפטור ל-FSH‏ (FSHR) - בעכברים, פעילות הגן לרצפטור של FSH קריטית החל רק מתקופת הזקיק הפרה-אנטראלי ולא בהכרח קודם לכן[2],[14]. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית, וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לרצפטור של TOH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים מאשר בנשים עם אס"מ[2],[3],[15]. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים פרה-אנטראליים בעוד שנשים עם אס"מ בשל מוטציה ברצפטור ל-FSH אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים (Primary). בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספיציפית - Ala189Val אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד[2],[3],[14].

(Forkhead box L2 (FOXL2

מוטציות בגן זה FOXL2 גורמות לתסמונת בלפארופימוזיס, פטוזיס, אפיקנטוס אינברסוס (BPES) מסוג 1 או 2 בבני אדם[2],[3],[14]. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאס"מ בנשים[2]. חוסר בגן FOXL2 גורמת לביטויים של גנים הקשורים בדיפרנציאציה זכרית, כדוגמת, WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הפקטורים הסומאטיים FOXL2 ו-WNT4 גורם לתסמונת Sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים כולל צינוריות סמיניפריים וספרמטוגוניה בגונדה בעלת קריוטיפ נקבי וכמובן אס"מ[2],[16].

FOXO3A

עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אס"מ[2],[3],[14]. גן זה FOXO3A הינו כנראה מדכא פיזיולוגי או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים היות ועכברים מהונדסים לחסר גן זה (Knockout mice), עושים אקטיבציה מואצת ומוגזמת של הזקיקים, דבר הגורם לדלדול מהיר של הרזרבה וכניסה לאס"מ[2],[3],[14]. מוטציות בגנים FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוז וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אס"מ[2].

PTEN ו-PI3K

הגן PTEN‏ (Phosphatase and tensin), שהוא מדכא גידול (Tumor suppressor), ו-PI3K‏ (Phosphatidylinositol 3-kinase) קשורים לאס"מ בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים הפרימורדיאליים[2],[17]. בנוסף, חסר סיסטמי של הגן PTEN גורם לתמותה וחסר מקומי ברחם גורם לסרטן רירית הרחם. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים הפרימורדיאליים, יש דלדול המאגר ואס"מ[2],[17],[18].

(Growth Differentiation Factor 9 (GDF9

גן זה, GDF9, והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה—TGF-beta הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים פרימורדיאליים נחים, דהיינו שאינם פעילים ביולוגית ומעריכים שהם אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים והביצית ולתהליכים הקריטיים החלים בעקבות העברת אינפורמציה דו-סטרית זו[2],[18]. הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאס"מ בנשים[2],[18].

NOBOX‏ (Newborn Ovary Homeobox - Encoding Gene)

NOBOX מבוטא בזקיקים פרימורדיאליים וגם בזקיקים גדלים[2],[18]. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים איבוד מהיר ומואץ של זקיקים הגורם לדלדולם ולאטרופיה שחלתית תוך שבועיים[2],[18]. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים ספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים כדוגמת HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15‏[2],[18].

LHX8 ו-SOHLH

8 LHX8 ‏(LIM homeobox) הוא מווסת שעתוק ספיציפי לביצית, החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה[2]. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאס"מ זמן קצר לאחר לידתם עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אס"מ בנשים ממתין להוכחה[2],[18].

FIGLA

גן זה מבוטא בביציות מטאפאזה II גם במכרסמים וגם בנשים[2],[18],[19]. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה—Zona Pellucida‏[2],[18]. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאס"מ בנשים[2],[18],[19].

(OCT4 (POU5F1

גן זה, המבוטא בזקיקים פרימורדיאליים בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים הפרימורדיאליים ולרכישת קומפטנטיות מיוטית[2],[18],[20],[21]. הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק[2],[18],[20],[21].

DAZL ו-VASA

DAZL הוא חלבון קושר RNA שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאיבוד כל הביציות בתחילת המיוזה[2],[18]. הקשר עם אס"מ בנשים הוצע אך עדיין דורש הוכחה.

GPR3

חיוני לשמירת מצב ה—Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של AMP ציקלי[2],[18]. הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק[2],[18].

(NR6A1 (GCNF

רצפטור גרעיני "יתום" (Orphan nuclear receptor), שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9 ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו באנדומטריום[2],[18]. תפקידו באנוש לא ברור עדיין.

(TAF4B (TAFII105

גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי הגרנולוזה על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP‏[2],[18]. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאס"מ אין לכך עדיין הוכחה[2],[18].

GATA4 ו-GATA6

אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה[2],[18].‏ GATA4 יכול לווסת ייצור הורמוני המין הסטרואידיים בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR‏ (steroid Acute Regulatory protein)‏[2],[18]. לא ברור תפקידם באס"מ.

GLP1

גן זה הוא חלבון דומה ל-GATA ומכאן שמו - 1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי גרנולוזה ומווסת שעתוק ה-GATA‏[2],[18].

גלקטוזמיה (Galactosemia)

הקשר בין גלקטוזמיה ואס"מ ידוע מזה 30 שנה ויותר[6],[7],[18]. המחלה נובעת מחוסר באנזים Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT) שהוא בעל תפקיד במטבוליזם הגלקטוז הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטציות[7],[18]. בנוסף להפרעות מוטוריות וקוגניטיביות סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאס"מ, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים שלו כגון Galactitol ו-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה של גליקופרוטאינים וגליקוליפידים, עקה חימצונית ואפופטוזיס מואצת של הזקיקים השחלתיים[7],[18]. עד לביטוי מלא של אס"מ ייתכן מצב זמני המוגדר כ-"Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו ייתכן היריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של גונדוטרופינים ולעתים נדירות אף היריון ספונטני. זהו מצב זמני המגיע כמעט תמיד לאס"מ, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון וטיפול הורמונלי תחליפי‏ (HRT‏, Hormonal Replacement Therapy) למניעת אוסטיאופורוזיס ויובש נרתיקי[7],[18].

אטיולוגיה אוטואימונית

מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאס"מ, המוכרות שבהן הן תירואידיטיס אוטואימונית ומחלת אדיסון‏[1],[4],[10],[18]. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים ל-FSH‏[1],[4],[10],[18]. אס"מ אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת פולי-גלנדולרית כמו היפופאראתירואידיזם, היפואדרנליזם ופטרת העור והריריות[1],[4],[10],[18]. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-30-50 אחוז ממקרי האס"מ[1],[4],[18]. הקשר בין חיסון עצמי ואס"מ תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED ‏(Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy), יכולות לגרום לאס"מ[1],[4],[18]. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאס"מ[1],[4],[18]. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף היריונן[1],[4],[18]. לפיכך, כיום מתבססת האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאס"מ על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות כגון נוגדנים כנגד בלוטת התריס, (TPO) או, (microsomal ab's נוגדנים כנגד גרעין ANA, נוגדנים כנגד הטוחה, לבלב, תאים פריאטליים, מיטוכונדריה, שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות[1],[4],[10],[18].

פורסם[22] כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוז מהנשים עם אס"מ וב-26 אחוז מהנשים שעברו הפריה חוץ גופית (IVF-ET‏, In Vitro Fertilization Pre-Embryo Transfer). בכ-2-10 אחוזים מנשים עם אס"מ ניתן למצוא נוגדנים כנגד הטוחות, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת הטוחות, בעוד שבאוכלוסיה הכללית אי ספיקת הטוחות נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000‏[1],[4],[10],[18]. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני הגונדוטרופינים יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי באס"מ, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של גלוקוקורטיקוסטרואידים במינונים שונים, אסטרוגנים או שילובי אסטרוגן-פרוגסטרון, כדוגמת גלולות למניעת הריון או תכשירים הורמונאליים כמו במנופאוזה, אגוניסטים ל-GnRH ושילובי הנ"ל יחד עם גונדוטרופינים (בדרך כלל במינונים גבוהים כנהוג במקרי "Resistant ovary syndrome") במטרה להשרות ביוץ והיריון בנשים עם אס"מ וכרומוזומים תקינים[1],[4],[10],[18]. ההיגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם הגונדוטרופינים האנדוגניים שהנם מוגברים (מנופאוזליים) אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת הגונדוטרופינים[10],[18]. במטרה לשחרר הרצפטורים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגנים (שאינם פעילים) יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים ל-GnRH או גלולות למניעת היריון ובמקביל הגלוקוקורטיקואידים עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני ולאחר שחרור הרצפטורים לגונדוטרופינים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגניים, לתת גונדוטרופינים (FSH) חיצוניים, פעילים, במטרה לגרות הרצפטורים בשחלות [10],[18]. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו[1],[4],[10],[11],[18]. במקרים בהם לא מושג היריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בנסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף[1],[4],[10],[11],[18]. למרות זאת, בעבודה מ-2007[23] מתואר כי 58 נשים עם אס"מ אידיופטית טופלו באגוניסט ל-GnRH וגונדוטרופינים עם גלוקוקורטיקואידים או אינבו (Placebo). ביוץ הושג ב-20.7 אחוז מהנשים שקיבלו Dexamethasone לעומת 10.3 אחוז בקבוצת האינבו ושני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול ב-Dexamethasone[23].

אטיולוגיה זיהומית

ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי וירוס החזרת (Mumps) עלולה לגרום לאזואוספרמיה או אוליגוספרמיה קשה[1],[4],[9],[18]. פחות ידוע כי וירוס זה עלול לפגוע גם בשחלות והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאס"מ[1],[4],[9],[18]. בנשים עם אס"מ נמצאו נוגדנים כנגד וירוס החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסיה הכללית באופן מובהק[1],[4],[9],[18].

אטיולוגיה טוקסית

חומרים גונדוטוקסיים הגורמים לאס"מ הם בעיקר, כימותרפיה, גורמי אלקילציה (Alkylating agents), קרינה מייננת ועישון סיגריות[4],[18]. למרות שרוב האוכלוסייה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאס"מ עולה פי 1.82 (1.03-3.23=CI) במעשנות[18],[24]. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הינו הפעלת הגן BAX שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים[18],[25],[26]. מזהם סביבתי אחר, 4-vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הוא גונדוטוקסי גם הוא[18],[26],[27]. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך הקינאזה P13 בביציות, דבר העלול לגרום לאיבוד זקיקים מואץ ואס"מ[18],[26],[27].

פגיעה שחלתית על ידי כימותרפיה ורדיותרפיה

כ-4 אחוזים ממיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארה"ב בשנת 2007 היו בחולים צעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות[8],[28],[18],[29],[30]. הסיכון של כל אישה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הוא 2 אחוזים[8],[28],[18],[29],[30]. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות, בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 70-90 אחוז מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מכשל שחלתי מוקדם (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי, כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות)[8],[28],[18],[29],[31].

לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים, הקפאת ביציות לא מופרות, הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו בלפרוסקופיה וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר גונדוטרופינים.

האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים[8],[28],[18],[32].

Glode et al בדקו, בשנת 1981, במכרסמים את יעילות האגוניסטים ל-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי Cyclophosphamide. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימאטים מכילות ריכוזים נמוכים יותר של רצפטורים ל-LHRH בהשוואה למכרסמים ולכן לא ניתן להקיש שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו Ataya et al‏[8],[28],[18],[33] באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס לאחר שטופלו במשך שנה וחצי ב-Cyclophosphamide, במקביל או אינבו במקום האגוניסט. הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65% בקבוצת הבקורת (כימותרפיה ואינבו), ל-29 אחוז בקבוצת האגוניסט GnRH agonist וכימותרפיה, ואת האיבוד היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>P‏[18],[33].

במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת MOPP בשל מחלת הודג'קין, נמצא כי 83 אחוז מהבנים שטופלו בילדותם סבלו מ—Azoospermia בעוד שרק 13 אחוז מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית.

עבודה עדכנית יותר, של sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה, בכך שמצאה שיעור של 8 אחוזים POF ב-2,819 נשים שטופלו בילדותן, או לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ב-MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי לחקות ה—Milieu ההורמונלי הקדם פוברטאלי (Prepubertal) על ידי הזרקת אנאלוג ל-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, מלפני התחלת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו במשך 4-6 חודשים. חיקוי ה—Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים אך לא בגברים כי באחרונים לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי, מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של האנאלוג ל-GnRH ארוך טווח 7-10 ימים לפני התחלת הכימותרפיה[8],[28],[18].

מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של האנאלוג ל-GnRH‏ (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגיל 14-40, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות המטולוגיות (לימפומה, לויקמיה) סרטן השד או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני טיפול פעימתי-Cyclophosphamide, או כימותרפיה אחרת מקבוצת —Alkylating Agents ובמהלכו, עד שישה חודשים, במקרי Lupus Nephropathy או גלומרולונפריטיס אוטואימוני[4],[6],[8],[28],[18],[34]. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארה"ב, באיטליה, בארגנטינה, בצ'כיה, בספרד, בהולנד ובאוסטרליה[4],[6],[8],[28],[18],[33],[35]. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול באנאלוג ל-GnRH, שימשו כקבוצת בקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוז בקבוצת הביקורת של חולות לימפומה מסוג הודג'קין לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול באנאלוג ל-GnRH, במטופלות שלנו, פרסמו לאחרונה מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתל השומר והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול באנאלוג ל-GnRH, היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הווסת (Menorrhagia) באותן חולות שחוו תרומבוציטופניה משנית לכימותרפיה האגרסיבית. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל, ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת Alkylating Agents, שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור ה—POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבלת וסת באופן עצמוני, לפי רמות ההורמונים הגונדוטרופינים, אסטרוגן ופרוגסטרון, ואולטראסאונד של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). היריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הביקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל צעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה, דהיינו, ייתכן והטיפול באנאלוג ל-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות בהשוואה לביקורת.

במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מיידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דהסנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization) המונחת בבסיס ההיגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מניסיוננו הפרהלימינרי בלמעלה מ-180 נשים שטופלו באנאלוג ל-GnRH לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין האנאלוג ל-GnRH והתחלת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול באנאלוג ל-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס[4],[8],[28],[18],[35]. פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים צעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו אנאלוג ל-GnRH לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את האנאלוג[18],[36],[33]. יתרה מזאת, מטה-אנאליזה עדכנית ממרץ השנה[33] מוכיחה באופן מובהק כי מתן האנאלוג ל-GnRH במקביל לכימותרפיה מעלה ב-68 אחוז את הסיכוי למניעת אס"מ וב-65 אחוז את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה[8],[28],[18],[36],[33].

תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות, בגיל 16-20 בקבוצת האנאלוג ל-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הביקורת שסבלו כולן POF. באופן דומה דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוז מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הבקורת, לעומת 10 אחוז בקבוצת הטיפול באנאלוג ל-Mardesic .GnRH וחבריו מפראג, צ'כיה השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנאלוגים ל-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן Stern ועמיתיה מאוסטרליה. RECCHIA ועמיתיו[37], באיטליה וכן Del MASTRO‏[38] ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מירבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו באנאלוג ל-GnRH לעומת קבוצות הביקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארה"ב הציגו חזרת התפקוד השחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו באנאלוג ל-GnRH‏[8],[28],[18],[33]. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב באנאלוג ל-GnRH, ב-83-96 אחוז. יש כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים[18],[32],[33].

בקרב האונקולוגים רווח חשש תיאורטי, שמא טיפול באנאלוג ל-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שעורי ההישרדות. עבודתם של RECCHIA ועמיתיו שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם אנאלוג ל-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוז ו-91 אחוז לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. פורסמה בעיתון LANCET מטה-אנאליזה (Metaanalysis) של 16 עבודות שכללו 11,906

  1. ↑ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.
  2. ↑ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2.32 2.33 2.34 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.42 2.43 2.44 2.45 2.46 Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.
  3. ↑ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.
  4. ↑ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18 4.19 4.20 Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005
  5. ↑ 5.0 5.1 Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.
  8. ↑ 8.00 8.01 8.02 8.03 8.04 8.05 8.06 8.07 8.08 8.09 8.10 8.11 8.12 8.13 8.14 8.15 8.16 Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 9.3 Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659
  10. ↑ 10.00 10.01 10.02 10.03 10.04 10.05 10.06 10.07 10.08 10.09 10.10 Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.
  12. ↑ 12.0 12.1 12.2 Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 13.3 Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).
  14. ↑ 14.00 14.01 14.02 14.03 14.04 14.05 14.06 14.07 14.08 14.09 14.10 14.11 Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).
  15. ↑ Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).
  16. ↑ Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).
  17. ↑ 17.0 17.1 Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).
  18. ↑ 18.00 18.01 18.02 18.03 18.04 18.05 18.06 18.07 18.08 18.09 18.10 18.11 18.12 18.13 18.14 18.15 18.16 18.17 18.18 18.19 18.20 18.21 18.22 18.23 18.24 18.25 18.26 18.27 18.28 18.29 18.30 18.31 18.32 18.33 18.34 18.35 18.36 18.37 18.38 18.39 18.40 18.41 18.42 18.43 18.44 18.45 18.46 18.47 18.48 18.49 18.50 18.51 18.52 18.53 18.54 18.55 18.56 18.57 18.58 18.59 18.60 Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).
  19. ↑ 19.0 19.1 Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).
  20. ↑ 20.0 20.1 Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).
  21. ↑ 21.0 21.1 Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).
  22. ↑ Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.
  23. ↑ 23.0 23.1 Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.
  24. ↑ Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.
  25. ↑ Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.
  26. ↑ 26.0 26.1 26.2 Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.
  27. ↑ 27.0 27.1 Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.
  28. ↑ 28.00 28.01 28.02 28.03 28.04 28.05 28.06 28.07 28.08 28.09 28.10 Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.
  29. ↑ 29.0 29.1 29.2 American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.
  30. ↑ 30.0 30.1 Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178
  31. ↑ Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.
  32. ↑ 32.0 32.1 Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.
  33. ↑ 33.0 33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 33.6 33.7 Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.
  34. ↑ Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.
  35. ↑ 35.0 35.1 Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.
  36. ↑ 36.0 36.1 Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.
  37. ↑ Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.
  38. ↑ Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.