החולה הקרדיאלי והפעילות המינית בעידן מעכבי PDE5 - נייר עמדה - PDE5 inhibitors - sexual activity in cardiac patients

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
החולה הקרדיאלי והפעילות המינית בעידן מעכבי phosphodiesterase type 5) PDE5)
האיגוד המפרסם	האיגוד הקרדיולוגי בישראל
תאריך פרסום	אפריל 2016
יוצר הערך	פרופ' מיכאל שכטר ד״ר בועז צור פרופ' דן צבעוני פרופ' דוד חסדאי ד״ר יעקב קליין פרופ' יוסי שמש
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

הקדמה

הפרעה בתפקוד המיני (Erectile Dysfunction, ED) היא שכיחה ופוגעת בקרוב ל 40% מגברים מעל לגיל 40 שנה ועולה בשכיחות עם הגיל. ל-ED ומחלות לב גורמי סיכון דומים הכוללים גיל, היפרכולסטרולמיה, יתר לחץ דם (יל״ד), עמידות לאינסולין, סכרת, עישון, השמנה ותסמונת מטבולית, חוסר פעילות גופנית ודיכאון. ED שכיח בחולים עם מחלות כלי דם כגון חולים במחלת לב כלילית, צרברווסקולרית ומחלת כלי דם היקפית PAD ‏ (peripheral arterial disease).

ED הוא גורם סיכון להופעה של אירוע וסקולרי בחולה ללא מחלה וסקולרית ידועה, .

מלבד טיפול בגורמי סיכון ושינוי אורחות חיים, הגישה הטיפולית בחולים עם ED בתחילת המאה ה-21 כוללת שימוש בתכשירים מהקבוצה של מעכבי PDE5 ‏(5 phosphodiesterase type) הניתנים לפי דרישה או על בסיס יומי קבוע.

פיזיולוגיה של זיקפה

הזיקפה כוללת הרפיה סינוסאודלית, הרחבת ארטריולות ולחץ של ורידים בפין. כיוון שהפין הוא איבר וסקולרי עשיר, זיקפה של הפין הוא תהליך פיזיולוגי וסקולרי. האנדותל של כלי הדם בפין משחק תפקיד חשוב האחראי לשינוי הטונוס הווסקולרי וזרימת הדם לפין בתגובה לגירוי הומורלי, עיצבי ומכני. תאי האנדותל המצפים את כלי הדם בפין והסינוסואידים בריקמה הקברנוזית משפיעים על תאי השריר החלק הסמוכים, דרך שיחרור גורמים מרפים (כגון NO, פרוסטגלנדין C ,E2־type natriuretic peptide) וחומרים ואזוקונסטריקטורים (כגון אנדותלין-I ואנגיוטנסין־II). למערכת ה-NO תפקיד חיוני באינדוקציה התקינה ובשמירה על הזיקפה. הרפיית השרירים החלקים בריקמה הקברנוזית התלויה ב-NO מובילה ללחץ בוורידים הקטנים, חסימה של החזרה הוורידית הגורמת לזיקפה עצמה.

ED מוגדרת כחוסר יכולת להתחיל או לשמור על זיקפה של הפין לשמירה על ביצוע מיני משביע רצון. ניתן לחלק את ED לסיבות אורגנית בעיקר, סיבות פסיכולוגיות או סיבות משולבות. סיבות אורגניות הן לרוב על רקע וסקולרי, הומורלי או נאורוגני. ED כתוצאה מסיבות אורגניות מתחילה לרוב בהדרגה, מהלך קבוע, ולעיתים מלווה גם במרכיב פסיכולוגי. הסיבה השכיחה ביותר ל-ED אורגני היא רקע וסקולרי. בד״כ כאשר מתלווה מחלה וסקולרית, גיל מתקדם, נוכחות של גורמי סיכון למחלת לב כלילית והפרעות מטבוליות מעלות את הסבירות לאטיולוגיה וסקולרית ל-ED. מצב לאחר פרוסטטקטומיה הוא גורם שכיח ל-ED אורגני.

ED פסיכוגני הוא לרוב אקוטי, האטיולוגיה היא מולטיפקטוריאלית והמרכיבים יכולים להיות הפרעות נפשיות (בעיקר דיכאון), בעיות בין אישיות עם בת/בן הזוג או תפיסה מוטעית לגבי פעילות מינית נורמלית.

ED - endothelial dysfunction

לא כל ED נובעים מהפרעה באנדותל. דליפה של קורפוס ונוזוס, מצב לאחר פרוסטטקטומיה, מצבים אורולוגים ופסיכולוגים שונים מהווים חלק לא מבוטל באטיולוגיה של ED. אולם לרוב ה-ED מקורה בהפרעה באנדותל ובשיחרור/זמינות של NO, כולל דלקת תת־קלינית וחוסר בטסטוסטרון שמוביל ליצירת רובד טרשתי. ^vasculogenic ED תאי האנדותל המצפים את המערכת העורקית בפין ובקורפוס קברנוזוס מפרישים פחות NO, ולכן האיזואנזימים של PDE5 מפרקים מהר יותר את ה-cGMP ולכן מקצרים את משך הואזודילטציה המשפיעה לרעה על התחלה והימשכות הזיקפה.

לדלקת תפקיד חשוב הן ב-ED והן בפגיעה בתפקוד כלי הדם העורקים הסיסטמים. ההפרעה בתפקוד האנדותל תורמת להתפתחות רובדים טרשתיים בכלי הדם בפין ובהיקף הגוף באמצעות גירוי דלקתי בתוך כלי הדם ובאמצעות יצירה מוגברת של ציטוקינים ומולקולות הצמדה. נמצא שלטסטוסטרון חשיבות בשמירה על התפקוד הארטריאלי. מתברר שטסטוסטרון אחראי לשמירה על רמת האנזים NO synthase בפין וירידה ברמת הטסטוסטרון מחמירה את ההפרעה בתפקוד האנדותל.

פרמקולוגיה של מעכבי PDE5

שמירה על הטונוס הוסקולרי, ואזודילטציה סיסטמית וזרימת הדם נמצאים תחת בקרה של ה-NO הנוצר בתאי האנדותל בכלי הדם הסיסטמיים. ה-NO עובר בדיפוזיה לתאי השריר החלק ומגביר יצירת cGMP, מחיש יצירת NO, משרה הרפיית השריר החלק וגורם לוואזודילטציה סיסטמית. לאור העובדה ש-cGMP מתפרק ע״י האנזים PDE5, העיכוב שלו ע״י מעכבי PDE5 גורם להעלאת הריכוז התאי של cGMP ועליה במשך פעולתו.

4 תכשירים מעכבי PDE5 אושרו לשימוש ע״י ^FDA, ספיגתם מהירה לאחר נטילה פומית והם יעילים תוך 30 דקות מנטילתם. המבנה הכימי של Viagra, Pfyzer) sildenafil) ושל vardenafil Levitra, Bayer)) דומה מאוד, מחצית החיים שלהם כ 4 שעות והשפעתם פגה כעבור 24 שעות. Stendra;Spedra,Vivus,Inc) Avanafil), שלא נמצא בישראל עדיין, מייצג דור שני של מעכבי ,PDE5 מהיר ביותר, אפקטיבי תוך כ-15-30 דקות, שיא הריכוז שלו בדם 45-30 דקות, מחצית חיים 3 שעות ומשפיע עד 6 שעות מקסימום. לעומתם המבנה הכימי של Cialis, Lilly) tadalafil) שונה, מחצית החיים ארוכה יותר (בערך 17.5 שעות) ומשך השפעתו פגה אחרי 48 שעות. שימוש במעכבי האנזים PDE5 בחולים עם ED ומחלת לב המקבלים ניטרטים, שגם הם משחררים NO, עלול להביא לואזודילטציה משמעותית ולירידת לחץ הדם. בנוסף תתכן תגובה עם תרופות אחרות שנוטלים חולי הלב כגון תרופות ליל״ד, לאי ספיקת לב ולסכרת. לכן הרופא המטפל חייב לדעת על התרופות שנוטל החולה והאם קיימת אינטראקציה לפני שממליץ על השימוש במעכבי האנזים PDE5.

כל התכשירים בקבוצה של מעכבי PDE5 יעילים בשיפור ED מאטיולוגיה אורגנית, פסיכוגנית ומשולבת. הם מהווים קוו ראשון בטיפול בחולים עם ED על רקע אורגני אלא אם קיימת התווית נגד. היעילות והבטיחות של מעכבי PDE5 בטיפול ^ED בחולים במחלת לב כלילית ובחולים עם גורמי סיכון למחלת לב כלילית הוכחה במחקרים רנדומלים סמוי כפילות. יעילות התכשירים ובטיחותם אף הוכחה בחולים עם ED ויל״ד, דיסליפידמיה, סכרת ובנוכחות של מחלת לב כלילית. פעילות 3 התכשירים דומה בשיפור ED. חולי סכרת מהווים את אחת מקבוצות החולים הקשה ביותר לטיפול.