חלבון לבבי קושר חומצות שומן - Heart-fatty acid binding protein

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
חלבון לבבי קושר חומצות שומן
Heart-fatty acid binding protein
שמות אחרים	H-FABP; mammary-derived growth inhibitor או MDGI; FABP11; M-FABP; O-FABP
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מפגעי לב
טווח ערכים תקין	פחות מ-5.0 ננוגרם/מ"ל.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

בסיס פיזיולוגי

טרופונינים קרדיאליים המהווים כבר מסוף שנות ה-80 אבן-פינה לאבחון של MI, מתחילים להופיע בצירקולציה בין 6-8 שעות לאחר תחילת האוטם בשריר הלב, ורגישות מדד זה נמוכה יחסית באלה המגיעים לחדר מיון במהלך 4 השעות הראשונות מתחילת ההתקף (McCann וחב' ב-Eur Heart J משנת 2008). כיוון שכך יש צורך לדגום את המאושפז פעמיים נוספות: אחת מהן לאחר 6-9 שעות, ופעם נוספת 12-24 שעות מתחילת הופעת הכאבים בחזה, זאת אם תוצאת הטרופונין תקינה עם הקבלה לאשפוז, בעוד שהתסמינים הקליניים כן מחשידים ל-AMI. גם CK-MB הנחשב כבר מדד "מיושן" מופרש מרקמת הלב הפגועה לציקולציה בין 5-7 שעות מתחילת האירוע הלבבי, ולכן אין לו יתרון כמדד מוקדם לאבחון AMI (על פי Rajappa ו-Sharma ב-Angiology משנת 2005).

לעומת אלה, hFABP כחלבון קטן יחסית הנמצא בציטופלזמה של תאי שריר הלב בריכוז מאוד גבוה, מופרש לצירקולציה מוקדם לאחר הופעת הנמק ברקמת הלב, והוא יכול להוות מדד רגיש ומוקדם לאירוע הלבבי (Nagahara וחב' ב-Circ J משנת 2006 ו-Ruzgar וחב' ב-Heart Vessels משנת 2006). למרבה האכזבה, כל הערכות המסחריות למדידת רמת h-FABP בעשור הקודם, היו מבוססות על שיטות ELISA או של שיטות immunoassay כרומטוגרפיות (Sorichter וחב' ב-Br J Sports Med משנת 1998, Valle וחב' ב-Eur J Emerg Med ו-Liao וחב' ב-Int J Cardiol משנת 2009).

תכונותיו של hFABP

החלבון הלבבי קושר חומצות השומן (להלן hFABP) הוא חלבון קטן בעל משקל מולקולארי של כ-14,900 דלטון, המורכב מ-132 חומצות אמינו (Offner וחב' ב-Biochem J משנת 1988). חלבון זה שייך למשפחת העל של FABPs המאופיינת של ספציפיות רקמתית יחסית גבוהה (Glatz וחב' ב-Mol Cell Biochem משנת 1990) המופיעים בכבד, במעי ובלב, והוא שכיח יותר ברקמות עם מטבוליזם פעיל של חומצות שומן. החלבון hFABP ממוקם בעיקר בלב בו הוא מהווה 5-15% מכלל החלבון הציטוזולי (Fournier ו-Richard ב-Mol Cell Biochem משנת 1990), והוא מיועד לבצע טרנספורט של חומצות שומן ארוכות-שרשרת אל תוך המיטוכונדריה לתהליך β-oxidation ויצירת אנרגיה (Alhadi ו-Fox ב-Quarter J Med משנת 2004, ו-Smathres ו-Petersen ב-Hum Genomics משנת 2015). יתרה מכך, hFABP מגן מפני הצטברות רדיקאלים חופשיים בתרחיש של איסכמיה של שריר הלב (Jones וחב' ב-Mol Cell Biochem משנת 1990, ו-Samanta וחב' ב-Free Radical Res Commun, ו-Otaki וחב' ב-PLos One משנת 2014). ישנם לפחות 9 סוגים שונים של FABP כאשר לכל אחד מהם ביטוי ספציפי לרמה זו-או-אחרת, ואלה כוללים FABP בכבד, במעי, בלב, באדיפוציטים, באפידרמיס, באילאום, במוח, במיאלין ובאשכים. מפאת גודלו הקטן, hFABP דולף מהר מתוך תאים שעברו נמק כתוצאה מאיסכמיה, מה שמגדיל את ריכוזו בנסיוב. לאחר תרחיש של AMI החלבון הקטן hFABP מופרש במהירות לצירקולציה (Kleine וחב' ב- Mol Cell Biochemמשנת 1992, ו-Ghani וחב' ב-Clin Chem משנת 2000).

החלבון hFABP מקודד על ידי הגן hFABP3 (על פי Phelan וחב' ב-Genomics משנת 1996, גן הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 1, במיקום של 1p35.2. הגן מכיל 5 exons.

שינויים ברמות hFABP במפגעי-לב

באנשים בריאים התחום הנורמאלי של רמת hFABP בנסיוב או בפלזמה הוא הוא בין 0.0-5.5 ננוגרם/מ"ל (Azzazi וחב' ב-Clin Chem משנת 2006, ו-Colli וחב' ב-Cardiology משנת 2007). חומצות שומן מייצגות את המקור העיקרי של אנרגיה בלב, ואכן בלב ה-turnover של חומצות שומן מהווה כ-10% מכלל ה-turnover של חומצות שומן בגוף כולו (Van der Vusse וחב' ב-Mol Cell Biochem משנת 1989, ו-Storch וחב' ב-J Biol Chem משנת 2010). הערך האבחוני של hFABP נבחן באופן ממצה במטופלים הסובלים מ-AMI.

מטה-אנליזה של משמעות מדידת hFABP בשלבים מוקדמים של AMI על ידי Bruins וחב' ב-Heart משנת 2010 בחנה את הרגישות ואת הספציפיות של מדד זה במאושפזים במיון עם חשד להתקף-לב. סריקת הספרות הרפואית העלתה 16 מחקרים שכללו במקובץ 3,709 מטופלים בגיל חציוני של 64-76 שנה. נקבעו לרגישות ולספציפיות של השימוש ב-hFABP כבדיקה יחידנית ערך זהה של 84%. הוספת בדיקה מקבילה של טרופונין, שיפרה את 2 הנתונים הללו.

ריכוזים מוגברים משמעותית של hFABP בנסיוב ובפלזמה מופיעים תוך 3 שעות לאחר אירוע של אוטם שריר הלב, והם חוזרים לרמה הנורמאלית תוך 12-24 שעות. נתונים אלה הופכים את hFABP למדד ראוי לאישוש או שלילה של AMI, וכן לניטור הופעה של אירוע אוטם חוזר. המדידה של hFABP היא מכשיר מאוד יעיל גם להערכה של גודל האוטם. בדם, hFABP יכול גם לשמש של FABP מוחי, המהווה סמן של פגיעה מוחית. בהשוואה לטרופונינים I ו-T נראה שהאחרונים ספציפיים יותר אך גם איטיים יותר בשחרור סמנים של נזק לבבי (Storch ו-Thumser ב-Biochim Biopys Acta משנת 2000).

הריכוז של FABP בשריר השלד נמוך פי-10 מזה שברקמת הלב, לכן h-FABP פי-20 יותר ספציפי לשריר הלב מאשר מיוגלובין. מיוגלובין, סמן נוסף של נזק לבבי נמצא בריכוז זהה בשריר הלב והשלד, ולכן הספציפיות שלו ירודה משמעותית. לכן, למרות שגם מיוגלובין הוא חלבון יחסית קטן עם משקל מולקולארי של כ-17,000 דלטון, והוא מופרש מוקדם מרקמת הלב הניזוק, היתרון של hFABP מבחינת הספציפיות שלו גדול משמעותית (Zhang וחב' ב-J Biomol NMR משנת 1997). הריכוז של hFABP בכליות, בכבד ובמעי הדק עוד יותר נמוך (Pelsers וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2005).

מחקרים קודמים הציעו ש-hFABP יכול לשמש סמן אמין ל-dilated cardiomyopathy כמו גם ל-hypertrophic myopathy, לאי-ספיקת לב, להערכה מוקדמת של גודל האוטם, וכגלאי מוקדם איבוד רקמה מיו-קרדיאלית בעקבות ניתוח מעקפים, שבץ מוחי, ואפילו תסמונת obstructive sleep apnea (על פי Azzazi וחב' ב-Clin Chem משנת 2006, Wodzig וחב' ב-Eur J Clin Chem Clin Biochem משנת 1997, Ishii וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 1997 ו-Petzold וחב' ב-Eur J Cardiothorac Surg משנת 2001). יתרה מכך, נראה ש-hFABP הוא סמן של נזק לבבי בפרק הזמן הא-תסמיני במטופלים עם תסמונת מטבולית (Lescuyer וחב' ב-Mol Diagn משנת 2005).

הערך האבחוני של h-FABP כבדיקה שליד מיטת החולה (POC) החשוד לתסמונת כלילית חריפה (ACS)

מחקר של Slot וחב' ב-International J Cardiol משנת 2013, בחן 298 מטופלים חשודים ל-ACS, כאשר בכולם נמדדו סמני לב מקובלים ובוצעה בדיקת ECG האבחון של ACS נקבע בהתאמה להנחיות בינלאומיות מקובלות, ואנליזה רב-משתנית (multivariate) שימשה לקבוע את הערך של hFABP בנוסף לממצאים הקליניים. תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: הגיל הממוצע של המשתתפים במחקר היה 66 שנה, כאשר 52% מתוכם היו נשים, ו-66 משתתפים אובחנו עם ACS.

בדיקת hFABP ליד מיטת החולה בוצעה במהלך 24 שעות לאחר תחילת התסמינים. ערך הניבוי החיובי (ppv) של hFABP נקבע כ-65%, בעוד ערך הניבוי השליל (npv) של hFABP נקבע כ-85%. למרות שספציפיות הסמן האמור נקבעה כ-94%, הרגישות שלו נמצאה ירודה (39% בלבד). תוך 6 שעות מתחילת הופעת התסמינים, ה-ppv נקבע כ-72%, ואילו ה-npv נקבע כ-83%, כאשר הספציפיות הייתה 94% ואילו הרגישות נקבעה כ-43%. הוספת מדד ה-hFABP למודל האבחוני של ACS, הגדילה את השטח מתחת לעקומה (AUC) מ-0.66 ל-0.75. מסקנת בעלי המחקר היא שבדיקת hFABP, מהווה תוספת מתונה בלבד לדיוק האבחוני של ACS בתנאי רפואה ראשונית (primary care), ולא ניתן להשתמש בו בבטחה לשלילת אירוע של ACS.

תרומת hFABP לאבחון אי-ספיקת לב והתקפי-לב

הפוטנציאל האבחוני של hFABP התגלה בשנת 1988 על ידי Jan Glatz ב-Maastrich, הולנד (Glatz וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 1988). מומלץ ש-hFABP יימדד במקביל לטרופונין כדי לזהות MI ו-ACS בנבדקים הסובלים מכאבים בחזה. מדידה משותפת של hFABP יחד עם טרופונין נמצאה מגבירה את רגישות האבחון ב-20.6% בהשוואה למדידה יחידנית של טרופונין בפרק הזמן של 3-6 שעות מתחילת הכאבים בחזה (McMahon וחב' ב-Am J Emerg Med משנת 2011). רגישות מוגברת זו יכולה להיות מוסברת על ידי הריכוז המאוד גבוה של hFABP במיוקרד בהשוואה לרקמות אחרות, היציבות והמסיסות הניכרת של מדד זה, ומשקלו המולקולארי הנמוך בהשוואה ל-17,000, 80,000 ו-37,000 דלטון של מיוגלובין, CPK-MB ו-cTnT, בהתאמה (Glatz וחב' ב-Br Heart J משנת 1994, Wodzig וחב' ב- Eur J Clin Chem Clin Biochem משנת 1997 ו-Michielsen וחב' ב- Clinical Chemistry and Laboratory Medicine משנת 2006). על פי Van Nieuwenhoven ו-Glatz במאמרם ב-Circulation משנת 1995, אחד היתרונות של h-FABP הוא בהפרשתו המהירה לאחר נזק איסכמי לשריר הלב, למעשה כבר 60 דקות מתחילת הנזק האמור. מחקר זה הראה גם שמדידת hFABP בשילוב עם מדידת טרופונין, הגדילה את הדיוק האבחוני באופן שערך ניבוי שלילי (npv) של 98% יכול להיות מנוצל לאתר את הנבדקים שאינם סובלים מ-MI בנקודת זמן מוקדמת זו של 3-6 מתחילת הכאבים בחזה. היעילות של שימוש בבדיקות משולבות של hFABP וטרופונין לאבחון MI במהלך 6 שעות מתחילת התסמינים דווחה במספר מחקרים (Azzazi וחב' ב-Clin Chem משנת 2006, McCann וחב' ב- Eur Heart Jמשנת 2008 ו-Li וחב' ב-Acta Pharmacologica Sinica משנת 2010).