Programmed death-ligand 1

כותרת

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Programmed death-ligand 1
שמות אחרים	PD-L1 , cluster of differentiation 274 (CD274), B7 homolog 1 (B7-H1, SP142; ISPDL1SP142IHC; GPPDL1SP142.
מעבדה	אימונולוגיה בדגימות ביופסיה
תחום	אימונותרפיה
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

זיהוי גידולים סרטניים המבטאים על פניהם את PL-L1.

היסטוריה

כבר לפני למעלה מ-120 שנה היו עדויות לכך שמערכת החיסון של הגוף מסוגלת לתקוף תאים סרטניים. בשנות ה-80 של המאה ה-19 הצביע האימונולוג פאול אהרליך על אפשרות זו, ובשנת 1896 פרסם הכירורג William Coley בכתב העת של בית החולים Johns Hopkins את האפשרות שניתן לגרות ולעורר את מערכת החיסון כנגד תאים סרטניים בגידולים סולידיים על ידי הזרקה של טוקסינים שהופרשו מחיידקים לגופם של 160 חולי סרטן, בהם טיפל.

חלפה עוד מחצית המאה עד שהאימונולוג האוסטרלי McFarlane Burnet טבע את המושג Cancer Immune Surveillance לפיו מערכת החיסון בגופנו מפקחת באופן מתמיד על התפתחות תאים סרטניים, ועל בסיס תיאוריה זו פותחה בין השאר הגישה של גירוי המערכת החיסונית ל"תקיפות יתר" בהשמדת תאי סרטן שלפוחית השתן על ידי הזרקה תוך-עורית של תמצית המוכנה מחיידק המתג Bacillus Calmette–Guérin.

תיאוריות וגישות טיפוליות אלו נולדו "טרם זמנן", במובן שבתקופה המוקדמת יחסית בה הן התפרסמו לא הייתה עדיין קיימת תשתית של ידע והבנה של המנגנונים התאיים והמולקולאריים בהם מערכת החיסון פועלת לניטור ונטרול תאי סרטן. זריקת עידוד לתיאוריה המוקדמת של Burnet ניתנה בשנת 2001 במאמר מכונן ב-Nature של Robert Schreiber ו-Lloyd Old, בו הודגם שטיפול באינטרפרון-γ עשוי לעורר לימפוציטים לתגובה חיסונית כנגד תאי סרטן, ובשנת 2007 דיווחו אותם חוקרים על היכולת של מערכת החיסון לבלום תאי סרטן מהתפשטות ולשמור אותם בשיווי משקל תת-קליני סמוי.

גם Robert Weinberg איש MIT הציע בסקירה שלו שהתפרסמה בשנת 2011 ב-Cell, שגידול סרטני חייב להתחמק מעיניה הפקוחות של מערכת החיסון על מנת לשגשג ולהגיע לביטוי קליני בגוף. סודותיהם של תהליכים סרטניים, ו"סירובם" להיכנע להפגנת הידע המצוי בידנו בנקודת זמן זו בניסיונות להתגבר על תהליכים אלה, עדיין מהווים אתגר רב לעוסקים במחקר הרפואי. כך לדוגמה, הגישה שנהגה בדור האחרון במתן ציטוקינים כגון אינטרפרון-α או IL-2 על מנת לגרות ולעודד אימונותרפיה של סוגי סרטן שונים או אף בחיסון עם תמציות של תאי סרטן מומתים על מנת לעורר במערכת החיסון תגובה כנגד אנטיגנים המופיעים על שטח הפנים של תאי סרטן אלה, לא זכתה לעדנה רבה, או כפי שציין חוקר הסרטן Steve Rosenberg בסקירה משנת 2012, הייתה אפילו תחילת אכזבה מהתיאוריה לפיה מערכת החיסון חיונית באופן מוחלט לדכא תהליכים סרטניים.

מחקריו החלוציים של Allison בעכברים בתחילת שנות ה- 90 הדגישו את החשיבות של CLTA-4 כנקודת בקרה חיסונית (check point) החיונית לפעילות תאי T. Allison הראה שבתהליך השפעול של תאי T, רמת הקולטנים מסוג CTLA-4 עולה באופן ניכר על פני תאים אלה, וכן מצא Allison שהזיקה (affinity) של CTLA-4 ל-B7 הרבה יותר חזקה מזו של CD28, ולכן נוצר קשר מועדף בין CTLA-4 ו-B7, מה שגורם לשיגור אותות מעכבים אל תוך תא T, וממילא מפחית את רמת האיתותים המשפעלים שמעביר בדרך כלל הקולטן CD28 לתוך תאי T, זאת כיוון שרמת הקשירה של CD28 ו-B7 קטנה. אז כבר הבין Allison שכדי להשיג תגובה יעילה יותר של תאי T כנגד תאים סרטניים, יש צורך לחסום את CTLA-4.

כהמשך טבעי לתיאוריה זו, הכין Allison נוגדנים חד-שבטיים כנגד CLTA-4 ובחן אותם במודל של עכברים, תוך שהוא הדגים שנוגדן זה חוסם אמנם את הקולטן CTLA-4 וניתן היה לגרום לצמצום שגשוגם של גידולים במודלים של מלנומה, וסרטן הערמונית וסרטן המעי הגס בעכברים. גישה זו של מודולציה של מערכת החיסון, והגברת פעילותה כנגד שאתות סרטניות שכנעה את החברה הפרמצבטית Medarex להירתם לנושא, על ידי הכנת נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA-4, נוגדן שכונה בתחילה MDX-010 שהוכיח עצמו בניסויים בקופים, ובהמשך שונה שם הנוגדן ל-ipilimumab. אכן נמצא שנוגדן זה חסם את CTLA-4 וגרם לכך שיותר קולטני CD28 נקשרו ל-B7, מה שהביא לשפעול של תאי T במספר ניסויים בחיות ולאחר מכן באדם, והוכח כיעיל בסוגי סרטן שונים באדם (ראו תמונה).