כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק קריוגלובולינים - Cryoglobulins
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| קריוגלובולינים | |
|---|---|
| Cryoglobulins | |
| מעבדה | כימיה בדם/אימונולגיה |
| תחום | אי סדירות בשקיעת אימונוגלובולינים |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
ברור אפשרות של נוכחות קריוגלובולינים בדמם של מטופלים המאופיינים בתופעות חולשה, פורפורה עורית, כאבי מפרקים, ועלייה בפקטור ראומטי (RF) בנסיוב.
בסיס פיזיולוגי
במשפחת האימונוגלובולינים יש לעתים מולקולות חריגות הנוטות לאבד ממסיסותן במבחנה ולשקוע כאשר מקררים את הנסיוב לטמפרטורות נמוכות מ-37 מעלות, ויש להניח שתכונה זו באה לביטוי גם בגוף, בעיקר בכלי הדם של קצות הגפיים, כאשר טמפרטורת הדם צונחת כתוצאה משהייה ממושכת בקור עז, לדוגמה. ישנן מספר תופעות קליניות הקשורות לקריוגלובולינים, כמו צורת vasculitis אופיינית ומפגעים אחרים, אם כי ראוי לציין שמטופלים רבים הנכללים בקטגוריה של קריוגלובולינמיה, כלל אינם מאובחנים כיוון שלרוב התופעה עשויה להיות אסימפטומטית. הראשון שתיאר את התופעה הזאת בחולה עם multiple myeloma כבר בשנת 1933 היה ההמטולוג Maxwell Wintrobe מאוניברסיטת Johns Hopkins, והמחלה הקריוגלובולינמית תוארה ב-1966 ב-American Journal of Medicine ב-29 מטופלים שכולם היו מאופיינים על ידי חולשה, ניקוד עורי דמי (purpura) וכאבי מפרקים (arthralgia), שהיו מלווים עם כשל תפקודי של איברים שונים ועליה בדם ברמת RF או פקטור ראומטי.
המבנה של הקריוגלובולינים הטרוגני והוא מורכב משלושה סוגים:
- Type 1 מורכב מאימונוגלובולין חד שבטי (monoclonal) בדרך כלל IgM או IgG.
- Type 2 הוא תערובת של IgM חד שבטי ו-IgG רב-שבטי (polyclonal), כאשר למרכיב ה-IgM יש פעילות של rheumatoid factor (כלומר יכולתו להיקשר לאתר ה-Fc של השרשרת הכבדה ב-IgG.
- Type 3 הוא תערובת של IgM ו-IgG רב שבטיים.
מהן הסיבות להופעת קריוגלובולינים?
הגילוי בשנת 1989 של נגיף הפטיטיס C שינה באופן קיצוני את הדגש במחקר על קריוגלובולינים, ונמצא שבכמעט 90% ממטופלים המאובחנים כנשאי נגיף זה, נמצאו קריוגלובולינים מעורבים (type 2 ו-Type 3), ומחקרים שונים מראים אמנם שהנגיף HCV כרוך בעיקר עם קריוגלובולינים Type 2. אך גם במטופלים המודבקים בנגיף HIV, אחוז תופעת הקריוגלובולינים נע בין 7-17%, ואחוז זה עולה כצפוי ל-35-64% בנשאי HIV ו-HCV בעת ובעונה אחת.
פתוגנים אחרים הכרוכים בתופעת קריוגלובולינמיה באחוזים נמוכים יותר הם חיידקים דוגמת סטרפטוקוקוס, ברוצלה, קלבסיאלה, חיידקי שחפת, צרעת, נגיפי הפאטיטיס A, נגיף אפשטיין-באר, נגיף ציטומגלו, hantavirus, וטפילים כמו ליישמניה, כלמידיה, פלסמודיום, אמבות, וטוקסופלזמה.
גם במטופלים עם מחלות אוטו-אימוניות סיסטמיות יכולים להופיע סיבוכים של קריוגלובולינים. השכיח ביותר היא תסמונת Sjögren בה נוכחות של קריוגלובולינים כרוכה בסיכון מוגבר ללימפומה של תאי B ולהישרדות נמוכה. קריוגלובולינים מתגלים בכמעט 10% מהמטופלים עם SLE (מחלת לופוס סיסטמית) ובאלה עם דלקת מפרקים שגרונתית (rheumatoid arthritis). באופן פחות שכיח ניתן למצוא קריוגלובולינים גם בהפאטיטיס אוטואימונית, ב-vasculitis על רקע ANCA, בתסמונת סקלרוזיס סיסטמת, בתסמונת אנטי-פוספוליפידים (APLA), במחלות שריר דלקתיות, בפוליארטריטיס נודוזה שהיא מחלה רב מערכתית אוטואימונית התוקפת את עורקי הקטנים והבינוניים, או הקטנים בלבד, תוך גרימת דלקות בדפנותיהם של כלי הדם ולבצקת סביבם, בדלקת של העורק הרקתי (טמפוראלי) הידועה גם כ- giant-cell arteritis, וכן ב-Takayashu’s arteritis (וסקוליטיס או דלקת של אבי העורקים באזור הקשת הסמוכה ליציאתו מהלב).
גם במחלות סרטניות אנו מוצאים את תופעת הקריוגלובילינים כאשר המצב שכיח יחסית יותר בלימפומה של תאי B בה מוצאים בעיקר את Type 1 של המפגע (אימונוגלובולינים חד שבטיים של IgG), וכן ניתן למצוא Type 1 במאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenström, אם כי גם ב-multiple myeloma מוצאים קריוגלובולינים אך בשכיחות יותר נמוכה. כן ניתן למצוא קריוגלובולינים באופן שכיח פחות גם לימפומה ע"ש הודג'קין, ב-CLL, ב-CML, בקרצינומה של הכבד, בסרטן תאי בלוטת התריס הפפילאריים, באדנוקרצינומה של הריאות, בקרצינומה של תאי הכליה ובקרצינומה של חללי אף והגרון.
סיבות מבודדות נוספות להופעת קריוגלובולינים הם בשחמת הכבד (צירוזיס), ולעתים נדירות יותר במחלת Moya-Moya (הפוגעת בכלי הדם הגדולים של המוח וגורמת להצרות ולאספקת דם לקויה לאזורי מוח שונים), באנדוקרדיטיס, וכן לעתים כתוצאה מטיפול באינטרפרון אלפא, חיסון נגד שפעת או נגד הפאטיטיס B, טיפול ב-BCG בתוך שלפוחית השתן, הזרקת חומר ניגוד לצורך צילומי הדמיה, ואף מצריכת קוקאין. ניתן לעתים למצוא קריוגלובולינים במצב של MGUS דהינו גמופתיה חד-שבטית עם משמעות בלתי ברורה, בה מגלים באלקטרופורזה של דם הנבדק אימונוגלובולין חד שבטי המאפיין מצבים של multiple myeloma, אם כי בנבדקים אלה אין כל תסמינים קליניים האופייניים ל-MM.
מבחינת השכיחות הגלובאלית של קריוגלובולינמיה מדובר בתופעה בהחלט לא מבוטלת עם כ-170 מיליון איש בעולם הנגועים בה. כאמור, השכיחות של נשאות של נגיף הפטיטיס C באלה עם סוגי קריוגלובולינים "מעורבים" Type 3 ו- Type 2 יכולה לנוע בין 30 ל-80% מהמקרים, והיא הגבוהה ביותר בארצות הים התיכון. לעומת זאת, בין 12-56% מאלה נשאי HCV נושאים בדמם קריוגלובולינים, וגם כאן הריכוז הגבוה ביותר במדינות הים התיכון. לדוגמה, באיטליה 55% מאלה עם הדבקה כרונית ב-HCV מכילים קריוגלובולינים, בצרפת-56%, ביוון-46%, בספרד-43%, במצרים 29%, לעומת 12% בישראל, 17% בטורקיה, 30% בכוויית ו-16% באיראן. בכלל, יש פיזור מאוד במדינות שונות מבחינת אחוז הנגועים ב-HCV בהם אותרו קריוגלובולינים: בארה"ב ובבריטניה-19%, בגרמניה-28%, בפולין-55%, אך בשוודיה 0% (!!). בארצות אסיה התמונה די דומה, בהודו-32%, בסין-44% וביפאן 37%. הסיבות לפיזור השונה כל כך אינן ידועות, ואין ספק שיש כאן מרכיב אתני-גנטי דומיננטי. ידוע שבאלה עם הפאטיטיס C עם קריוגלובולינים, בממשך הממוצע של מחלת הכבד ארוך פי-2 בהשוואה לאלה עם הפאטיטיס C ללא קריוגלובולינים. הסיכון להופעת צירוזיס כחלק מסיבוכי הפאטיטיס C גדול פי-5 יותר באלה עם קריוגלובולינים.
כיצד נוצרים קריוגלובולינים?
יצירת אימונוגלובולינים השוקעים בקור על ידי תאי B, מושרית כנראה על ידי מצבי הדבקה כרוניים או על ידי מחלות אוטו-אימוניות. סוגי 1 ו-2 של קריוגלובולינים נובעים מהתרחבות של שבט (clone) שיכול להיות ממאיר באופן גלוי (כמו ב-multiple myeloma), או סמוי (מאקרוגלובילנמיה ע"ש Waldenström), או מוקדם (MGUS). הדבקות בנגיף הפאטיטיס C רלוונטית לקריוגלובולינים באופן ייחודי: אחד מחלבוני המעטפת של נגיף הפאטיטיס C, החלבון E2, מגיב עם האנטיגן המאותת CD81, הממוקם הן על פני תאי כבד (הפאטוציטים) והן על פני לימפוציטים מסוג B ו-T. אינטראקציה זו משרה גירוי כרוני של תאי B, וניתן למצוא שבטים (clones) של תאי B בדם ההיקפי, במח העצם, ובכבד של מטופלים עם הדבקה ב-HCV, בייחוד באלה עם קריוגלובולינים Type 2. קלונים של תאי B מייצרים IgM חד-שבטי הנקשר לאימונוגלובולינים המכוונים כנגד חלבונים בגרעין המבנה של הנגיף (core proteins).
הגילוי במעבדה של קריוגלובולינים
השקיעה של קריוגלובולינים במבחנה בטמפרטורה נמוכה, שניתן לבטל אותה, ולהחזיר את קריוגלובולינים למסיסות מלאה בחימום התמיסה, היא מדד פשוט וקל לביצוע, אם כי המנגנון הביוכימי של התנהגות זו אינו ברור. קריוגלובולינים אחדים שוקעים בגוף בטמפרטורה פנימית שהיא גבוה בהרבה מ-4 מעלות, שזו הטמפרטורה המקובלת להדגים את יכולת השקיעה שלהם במעבדה. נראה לכן שטמפרטורה נמוכה יכולה להיות גורם מסייע לשקיעת מולקולות אלה בכלי הדם של קצות גפיים, אם כי לא הגורם היחיד התורם לשקיעה זו. נראה שגם המבנה הראשוני של קריוגלובולינים, וכן המבנה התלת מרחבי של חלבונים אלה, כמו גם דרגת החומציות (pH) של הדם, והריכוז היוני שלו. חסר בחומצת האמינו טירוזין, שכיחות ניכרת באופן יחסי של חומצות האמינו הידרופוביות (דוגמת ליזין, ארגינין, ואלין, מתיונין, אלנין, לאוצין ואיזולאוצין), וירידה בנוכחות הסוכרם חומצה סיאלית וגלקטוז בקצות השרשראות הסוכריות, כל אלה יגבירו את שקיעתם.
מהו המנגנון הפתוגני של יצירת קריוגלובולינים ברקמות הגוף
ישנם 2 מנגנונים הרלוונטיים לפתולוגיה של הקריוגלובולינים השונים : שקיעת קריוגלובולינים בכלי דם קטנים (מיקרוצירקולציה) להשריית תהליכים דלקתיים של כלי דם על ידי יצירת קומפלקסים של נוגדנים האופייניים לקריוגלובולינמיה. חסימה של כלי דם קטנים יותר שכיחה בקריוגלובולינמיה Type 1, והיא יכולה לתרום לתסמונת של צמיגות יתר והופעת נמק בקצות אצבעות. לעומת זאת, תופעה של וסקוליטיס מושרה על ידי קומפלקסים של אימונוגלובולינים יותר שכיחה בקריוגלובולינמיה Type 2, בה ה-IgM החד שבטי מייצר קומפלקסים חיסוניים גדולים עם מולקולות IgG ומרכיבים של מערכת המשלים (complement), בייחוד עם C1q, כאשר האחרון יכול להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל בדופן כלי הדם, ובכך להחיש יצירת קומפלקסים אימוניים על פני הדופן, ולחולל תגובה דלקתית.
ההתבטאות הקלינית של פתוגנזה של קריוגלובולינים
אחוז אלה עם קריוגלובולינים בדמם המפתחים תסמינים קליניים, נע בטווח רחב בין 2-50%. התסמין השכיח ביותר הוא תסמין משולש של פורפורה עורית, כאבי מפרקים וחולשה, המדווח ב-80% מהמטופלים בתחיל המחלה. ההתפתחות של תסמינים קריוגלובולינמיים מושפעת על ידי הגיל, מחלה נלווית (כמו הדבקה ב-HCV) וריכוז גבוה בדם של קריוגלובולינים (בעיקר מ-Type 2).
- תסמונת צמיגות-יתר: תסמונת זו מתפתחת בעיקר במטופלים עם קריוגלובולינמיה Type 1, הכרוכה בממאירויות של מערכת הדם, והיא אינה נפוצה (פחות מ-3%) באלה עם קריוגלובולינמיה מעורבת (IgM פלוס IgG). התסמינים העיקריים הם נוירולוגיים (כולל כאבי ראש, מצב בלבולי), בעיות ראייה (ראייה מטושטשת, איבוד כושר ראייה), ובעיות אף-אוזן (דימום מהאף, איבוד שמיעה). לעתים, שקיעה ניכרת באבוביות הכליה של קריוגלובולינים, עלולה לגרום להתרחשות מואצת של אי ספיקת כליות. במטופלים עם תסמונת של צמיגות יתר יש לבצע בדחיפות מדידת צמיגות הדם: תסמינים בדרך כלל מתחילים להופיע אם צמיגות הדם נמדדת מעל 4.0 סנטיפויז, אם כי יש מקרים שהמטופלים מגלים תסמינים גם בצמיגות נמוכה יותר. צמיגות גבוהה במיוחד מחייבת טיפול דחוף, לדוגמה על ידי החלפת פלזמה (פלזמה-פרזיס).
- וסקוליטיס קריוגלובולינמי: התקפים של וסקוליטיס כתוצאה מקריוגלובולינים, בדרך כלל מלווים על ידי חום, חולשה, כאבי שרירים, וכאבי מפרקים. תסמינים אלה, בעיקר כאשר הם משולבים עם פורפורה, מצביעים באופן בולט על וסקוליטיס. לעתים יש תסמינים המורכבים בעיקר מכאבי מפרקים בידיים, בברכיים ובשורש כף היד, ללא תסמיני דלקת. דלקת מפרקים (arhtritis) מופיעה בפחות מ-10% מהמטופלים, אך עייפות מופיעה במחצית המטופלים. יש לבחון אפשרות של פיברומיאלגיה, תת פעילות של בלוטת התריס וסוכרת, שכן אלה כרוכים באחוז גבוה יותר במטופלים קריוגלובולינמיים. פורפורה עורית היא לכאורה ההתבטאות הכי אופיינית של וסקוליטיס קריוגלובולינמי, בין 54-82% מהמקרים. בעיקר היא מופיעה כנקודות דמיות (פּטֶכיות) ברגליים, והיא יכולה להתפשט לאזור הבטן, ובאופן פחות שכיח לידיים ולחזה.
התסמינים עלולים להחמיר על ידי הופעת כיבי עור, או אף כיבים על פני הידיים, רגליים, שפתיים אוזניים ועל פני האף. לעתים נצפית התופעה של ליבֶדוֹ רֶטיקולריס בצורת מתווה בולט של כלי דם בצבע סגלגל ברגליים, הנובע מליקוי בזרימת הדם בכלי הדם הקטנים והשטחיים שבעור. תסמין אחרון זה וכיבי עור מעידים בדרך כלל על מעורבות של כלי דם בינוניים בקוטרם (כמו עורקים קטנים). הסכנה בתסמינים אלה שהם עלולים להתפתח למצבי אלח-דם (ספסיס).
שתי תופעות נוספות הכרוכות לעתים בקריוגלובולינמיה הם כיחלון של קצות גפיים המושרה בחשיפה לקור (cold-induced acrocyanosis) ותופעת Raynaud. תופעת ריינו מבטאת התרחשות של עוויתות (spasms) בעורקים הקטנים בדרך כלל באצבעות ובבהונות, המתגלות בדרך כלל כתוצאה מחשיפה לטמפרטורות נמוכות. כך עלולה להימנע אספקת דם לאצבעות, מה שגורם לכאב חד, תחושת קהוּת באצבעות, מלווה לעתים בעקצוצים, או תחושות נימול ובעירה. ההתרחשות זו מהירה, גורמת להחוורה של העור באברי הקצה, או להופעה של כתמים אדומים וכחולים, והיא מופיעה בנשים פי שתיים יותר מאשר בגברים, ובסך הכול עלולים להופיע בדרגות חומרה שונות ב-17% מהנשים וב-8% מהגברים באוכלוסיה המערבית. תופעת ריינו ראשונית נגרמת בעיקר כתוצאה מחשיפה לקור, ואינה תוצאה ממפגעים סמויים או גלויים אחרים.
תופעת ריינו משנית נדירה יותר, והיא עלולה להיות פועל יוצא של מצבים הקשורים לרקמת החיבור, כגון טרשת (סקלרודרמה), ראומטואיד ארתריטיס (דלקת מפרקים שיגרונתית), הפרעות במערכת העצבים ההיקפית, תגובה לתרופות מסוימות כמו חוסמי ביתא, קלונידין ותכשירי אֶרגוֹט או תת-פעילות של בלוטת התריס. תופעת ריינו משנית בדרך כלל מכאיבה יותר ואף קשה יותר לטיפול, ולבטח לא תימנע רק על ידי הימנעות מחשיפה לקור. במקרים קיצוניים היה חסר אספקת דם בתופעת ריינו עלול לגרום לנמק אצבעות.
בערך 20% מהמטופלים עם קריוגלובילנמיה סובלים מפגיעה נפרולוגית עם אבחון המפגע, שעלולה להתפתח עד לסיבוכים כלייתיים ב-30% מהם במהלך המחלה. במחצית המקרים תסמיני הכליה סמויים למרות פרוטאינוריה, מיקרו-המאטוריה, ודרגות שונות של אי-ספיקה כלייתית. תמונת נפרוטית מופיעה רק ב-20% מהמקרים. ביותר מ-70% מהמקרים מאובחן יתר לחץ-דם, ובמחצית המקרים רמת קראטינין מוגבר מעל 1.5 מיליגרם לדציליטר. במחקר שנערך במדגם של 105 מטופלים עם גלומרולו-נפריטיס כתוצאה מקריוגלובולינמיה, נמצא שב-14% מתוכם החמיר המפגע הכלייתי עד כדי הופעת אי-ספיקת כליות כרונית תוך 6 שנים. בין 17-60% מבין המאובחנים עם קריוגלובולינמיה לוקים בנוירופתיה היקפית. התסמינים העיקריים הם חישות מדומות (פרסטזיות), עם או ללא תחושות בערה בגפיים התחתונות, המתגברות בשעות הלילה. תחושות אלה מופיעות לפני מעורבות מוטורית.
תסמינים פחות שכיחים
בין אלה עם קריוגלובולינמיה, ב-2-6% מהמקרים יש מעורבות של דרכי העיכול, כולל כאבי בטן חריפים, וחולשה כללית. בשליש מאלה עם ממצאים גסטרואנטרליים יש צואה דמית, ולעתים יש התנקבות מעי (פרפורציה) והלם. בפחות מ-5% של מטופלים קריוגלובולינמיים יש מעורבות של הריאות. בחינה של נוזל מסימפונות הריאה (BAL) מדגימה ריכוז גבוה של מקרופגים, וכן נוכחות מוגברת של נויטרופילים. במספר קטן של מטופלים מוצאים שטף דם חריף בבועיות הריאה (alveoli), שבאה לביטוי בליחה דמית חוזרת (המופטיזיס) וכשל נשימתי.
מעורבות של ה-CNS הודגמה ב-6% מבין אלה עם קריוגלובולינמיה, ובאלה התסמינים בדרך כלל הם חסכים תחושתיים או מוטוריים, איבוד קול (אפסיה) או פרע דיבור (דיסארתריה), ולעתים אף שבץ. בשליש מאלה עם תסמינים של מערכת העצבים המרכזית הדבר נובע מממצאים של וסקוליטיס מוחי.
האבחון של קריוגלובולינמיה
ברוב המטופלים מחלה קריוגלובולינמית מאובחנת על ידי נוכחות של מפגעים באיברים אופייניים כמו העור, כליות, ועצבים היקפיים, כמו גם נוכחות בנסיוב של אימונוגלובולינים השוקעים בקור בבדיקת מעבדה. בבדיקה זו החלק הקדם-אנליטי קריטי באיסוף דגימת הדם והעברתה למעבדה. הדם צריך להילקח במזרק שחומם קודם לכן ולאחר לקיחתו הוא אמור להיות מועבר למבחנה מחוממת ולהיות מועבר למעבדה במהירות כאשר הוא מוחזק בכף יד מאוגרפת כדי לשמור במידת האפשר את טמפרטורת הדם בסביבות 37 מעלות. במעבדה יש להכניס את מבחנת הדם לאמבט מים בטמפרטורה של 37 מעלות למשך שעה, ולאחר מכן יש להכניס את הנסיוב המופרד למקרר בטמפרטורה של 4 מעלות ל-7 ימים. השקיעה של קריוגלובולין Type 1 מתרחשת תוך שעות אחדות, ולעומת זאת השקיעה של הקריוגלובולינים המעורבים (בעיקר Type 3) יכולה להימשך מספר ימים.
לעתים אנשים בריאים מכילים רמה נמוכה של קריוגלובולינים (פחות מ-6 מיליגרם לדציליטר), ולעתים במצבים של הדבקות עם פתוגנים שונים עלולים למצוא באופן זמני קריוגלובולינים רב-שבטיים מעורבים. מצד שני, מבדק הנמצא שלילי לנוכחות קריוגלובולינים אינו שולל בהכרח קריוגלובולינמיה בגלל האפשרות של תוצאות שלילות כזובות (false negative), הנגרמות על ידי נטילה לא נכונה של דגימת הדם או פגם כלשהו בטכניקת המעבדה. יתרה מכך, תיתכן פלוקטואציה ניכרת ברמות קריוגלובולינים, זאת בתלות במידת השקיעה של אותם קריוגלובולינים בגוף הנבדק טרם דגימת הדם, ולכן ראוי לחזור על הבדיקה ברצף מספר פעמים בהפרש של יום-יומיים בין כל 2 בדיקות, באותם מצבים שיש חשש סביר לקריוגלובולינמיה.
רמת קריוגלובולינים בדם ניתנת להערכה כמותית באופן בלתי ישיר על ידי מדידת סך רמת החלבון בנסיוב, וחזרה על בדיקה זו לאחר הרחקת המשקע של הקריו-גלובולין. רמת קריוגלובולינים היא בדרך כלל גדולה יותר מ-500 מיליגרם לדציליטר בקריוגלובולינמיה Type 1, אך בדרך כלל נמוכה יותר ב-Type 2 ו-Type 3. החשיבות בהערכת רמת קריוגלובולינים בדם היא כיוון שרמת הקריוגלובולין בנסיוב יכולה להיות בהתאמה עם חומרת התסמינים ויש לה חשיבות בניטור התגובה לטיפול הרפואי, בייחוד במטופלים עם תסמיני צמיגות יתר.
בדיקות המעבדה
פרט להערכה ישירה של נוכחות אימונוגלובולינים השוקעים בקור, המעבדה אמורה לבצע מספר בדיקות ביוכימיות לבדיקת תפקודי כליות וכבד. גם מדידת רמת משלים ורמת פקטור ראומטואידי (RF), חיוניים, שכן רמה נמוכה של משלים (בעיקר של המרכיב C4) ורמה מוגברת של FF הם ממצאים שגרתיים בקריוגלובולינמיה. כיוון שהדבקה בנגיף HCV קשורה באחוז גבוה למציאות קריוגלובולינים, חובה לבצע בדיקות לנוכחות נוגדנים ל-HCV כמו גם נוכחות של RNA נגיפי בנסיוב, וכן רצוי לבדוק נוכחות של נגיפים אחרים כמו HIV והפאטיטיס B. לעתים ניתן לגלות בבדיקה מיקרוסקופית יצירה של גליל או עמודות Rouleaux, בה מספר בדוריות דם אדומות נוטות להיצמד ביניהן תוך יצירת "שרשרת", הנובעת בדרך כלל מצמיגות יתר שיכולה להיות קשורה לקריוגלובולינמיה.
ממצאים היסטופתולוגיים
ניתן למצוא משקעים של קריוגלובולינים בבדיקה היסטו-פתולוגית בצרת קרישים הייאליניים החוסמים כלי דם קטנים כולל כאלה בכליות. קריש הייאליני מורכב מטסיות דם מגובבות יחד עם סיבים של פיברין, והקריש עצמו נראה שקוף למחצה. ממצאי קרישים הייאליניים שכיחים במיוחד כאשר הקריוגלובולינים הם עשירים במיוחד במרכיב החד שבטי ב-Type 1 ו-Type 2. בחינה היסטולוגית תגלה ואסקוליטיס בעיקר בכלי דם קנים ופחות בכלי דם בינוניים, כאשר הרקמות המעורבות ביותר הן העור, הכליות, והעצבים הפריפריים.
ביופסיה של העור באזורים של הופעת פורפורה מגלה וסקוליטיס לויקוציטוקלסטית, כלומר הופעה של שברי לויקוציטים בנימי דם. בממצא של גלומרולונפריטיס קריוגלובולינמי מוצאים בבחינה מיקרוסקופית הסננה מרובה של תאי דם לבנים בעיקר אאוזינופילים. ביופסיה של הכליה מגלה מחלת כליה גלומרולרית, המאופיינת בשגשוג מפושט של התאים בגלומרולים והרחבה של כלי הדם הגלומרולריים. מפגע זה ידוע כ- Membranoproliferative glomerulonephritis או MPGN, ויש לו שלושה סוגים, כשאר הסוג העיקרי נגרם משקיעה של נוגדנים בתוך פקעיות הכליה, הגורמת לשפעול של המערכת החיסונית, עם יצירה מקומית של חומרים דלקתיים, המשרים התרבות ושגשוג של התאים הגלומרולריים. במרבית המקרים (70-90%) סוג זה של MPGN משני לזיהום בנגיף הפטיטיס C, ונראה שהקריוגלובולינים שוקעים בכליות ואחראיים בחלקו למפגע. ממצאים היסטופתולוגיים בכליות הם קרישים הייאליניים שקופים המכילים IgM, IgG ומרכיב-C3 של המשלים, המופיעים כמשקעים וכן הסננה ניכרת של תאים מונוציטים.
התוצאות הקליניות של קריוגלובולינמיה
כמחצית מאלה המאובחנים עם קריוגלובולינים אינם סובלים מפגיעה באיברים חיוניים, כעוד שבשליש מהמאובנים יש מחלה מתונה עד חמורה עם כשל כרוני של הכליות או צמקת הכבד, ו-15% עלולים להגיע למצבים מסכני חיים. קריוגלובולינמיה מעורבת נחשבת באופן מסורתי כנקודת צומת בין מחלות אוטואימוניות למחלות סרטניות כאשר לימפומה של תאי B היא הסיבוך הסרטני העיקרי, והוא מופיע ב-5-22% מבין אלה המאובחנים עם קריוגלובולינמיה מעורבת. אם במקביל קיימת גם הדבקה כרונית בנגיף HCV, גדלה ההסתברות להופעת לימפומה של תאי B ב-20-30%. סרטן הכבד, הוא השני בשכיחותו בקרב אלה עם קריוגלובולינמיה, והוא יופיע בעיקר באלה המודבקים גם ב-HCV (בערך בשליש מהשכיחות של לימפומה במטופלים אלה).
גישות טיפוליות בקריוגלובולינמיה
טיפול בתכשירים לדיכוי מערכת החיסון-מטופלים עם ואסקוליטיס מתונה עד חמורה כתוצאה מקריוגלובולינים מטופלים בקורטיקו-סטרואידים לשלוט במהירות במצבי דלקת. מקובל לטפל במתיל-פרדניסולון (0.5-1.0 גרם ליום) למשך 3 ימים, ולאחר מכן ממשיכים בפרדניסולון במינון יומי של 1.0 מיליגרם לק"ד משקל (אך לא לעלות על 80 מיליגרם ליום) לתקופה ארוכה יותר תוך הקפדה להפחית בהדרגה את המינון עד הפסקת הטיפול. ציקלופוספאמיד הוא מדכא התגובה החיסונית, והטיפול בו במקרים חמורים של ואסקוליטיס קריוגלובולינמי הוא טיפול פומי יומיומי (2 מיליגרם לק"ג משקל) או אחת לחודש בטיפול תוך ורידי (750 מיליגרם למ' בריבוע). יש המעדיפים במקום ציקלופוספאמיד לטפל ב-azathioprine (בנינון 2 מיליגרם לק"ג משקל מדי יום) בשילוב עם mycophenolate nofetil (במינון 1 גרם פעמיים ביום).
שחלוף הפלזמה (plasmapheresis)
החלפת הפלזמה כדי להיפטר מקריוגלובולינים במקרים קיצוניים של ואסקוליטיס אמנם יעילה לשפר באופן זמני מצבים של צמיגות יתר של הדם, אך אין בה כדי לטפל בשרשי הבעיה. בעיה אחרת היא שלאחר הפסקת הפלסמה-פרזה, עלולה להתחדש ביתר שאת יצירת קריוגלובולינים, ויש הגורסים שטיפול משך 6 שבועות בציקלופוספאמיד עשוי למנוע תרחיש אחרון זה.
טיפול ביולוגי
הגישה הביולוגית המבטיחה ביותר להביא להפחתת תאי B המייצרים את הקריוגלובולינים היא בשימוש ב-rituximab. כיוון שבחלק משמעותי מהמקרים של קריוגלובולינמיה הפאטיטיס C הוא שותף לתרחישים הקליניים הטיפול האנטי נגיפי המקובל בעזרת ribavirin ואינטרפרון שעבר פגילציה. אך גישות טיפוליות אלה הן בתחילת דרכן מבחינת איסוף הנתונים והערכת היעילות.