האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6834 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6834 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה - NTRK gene fusions and TRK proteins in cancer - targets for cancer therapy

מתוך ויקירפואה


גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה
NTRK gene fusions and TRK proteins in Cancer - Targets for cancer therapy
NTRK 1.jpg
יוצר הערך ד"ר צחי הרץ ופרופ ניר פלד
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גנטיקה, סרטן


הקדמה

התהוותם של תאי סרטן היא תהליך רב גורמי ורב שלבי אשר תחילתו בתא בריא אשר עובר רצף שינויים גנטיים לאורך חודשים ושנים. שינויים מסוג זה מתרחשים בגופנו אלפי פעמים ביום, אך מאותרים באופן שוטף ומתוקנים בצורה יעילה. בנוכחות יכולת בקרה תקינה, מסולק התא הפגום באמצעות הטייתו למנגנוני הרג עצמי או אף לפיצוץ ישיר של תאים פגומים על ידי מנגנוני בקרה התערבותיים.

השינויים הגנטיים מתרחשים בגן אחד, בשניים או אף בגנים מרובים. לעיתים, שינוי גנטי אחד מוביל לשני שמוביל לשלישי וכך הלאה, בעוד זה האחרון הוא זה אשר אחראי להעדר יכולת בקרה תאית (תא סרטני) בעוד השינוי הראשוני כבר אינו רלוונטי לתוצר הגידולי הקונקרטי הסופי ולכן אינו יעד לטיפול אנטי-סרטני התערבותי.

שינויים גנומיים אלו יכולים להתרחש ברמת המטען הגנטי הבסיסי (DNA) או ברמת הוויסות הגנומי (DNA METHYLATION) או ברמת המטען הגנומי המוביל לייצור חלבוני (RNA). אנו למדים כי שינויים נוספים יתכנו באופן עיבוד ה RNA אך על כך ראוי להרחיב בפרק אחר. פרק זה, יתמקד בשינויים המאותרים במטען הגנומי הבסיסי, קרי ה- DNA ומתוכם בשינויי איחוי (FUSION ) מסוג NTRK.

תקלות גנומיות מתחלקות למספר קבוצות:

  • שינויים נקודתיים (מוטציות נקודתיות) - החלפת אבן יסוד אחת בשנייה (החלפת נוקלאוטידים) המובילה לשינוי תיפקודי
  • שינויי חסר – חסר של נוקלאוטיד אחד או רצף נוקלאוטידים מתוך המטען הגנומי. חסר זה גורם להפרעה תפקודית
  • תוספות של נוקלאוטידים לרצף גנומי (INSERTION)
  • איחויים בהם מוחלף מקטע גנומי אחד במקטע כלשהו מגן אחר. כלומר היווצרות רצף גנומי חדש שהינו איחוי של של שני מקטעי גנים נפרדים. במקרים אלו, מופעל הגן המאוחה בצורה שאינה תקינה אשר גורמת להתהוות סרטנית.

איתורם של הגנים מאוחים, FUSION , המכונים גם טרנסלוקציות, הפך להיות אחראיים לחלק משמעותי בהיווצרות הגידולית ובפרק זה נעסוק בסוג מסויים של איחוי של גן NTRK.

גנים מאוחים - Fusion Genes

גנים מאוחים הם שני מקטעים של גנים שונים המתחברים ביחד והופכים להיות רצף גנומי אחד. שני המקטעים מתחברים זה לזה בצורות שונות, הכוללות בעיקר חיבור באותו הכיוון או חיבור הפוך (כיוונים שונים). לעיתים מתקיימת תקלה נוספת בחלק המאוחה כדוגמת שינוי חסר או תוספת (INSERTION) של נוקלאוטידים הגורמת גם כן לפגיעה תפקודית של החלבון הסופי.

האיחוי הגנומי מוביל ליצירת חלבון שלא לצורך או ליצירת חלבון פגום או אף להשתקה של חלבון. בהתאם לכך, מאובחן האיחוי באמצעות צביעה של החלבון הספציפי או איתור החלבון הפגום או איתור של מקטעי הגנום המתחברים זה לזה. התקדמות הטכנולוגיה לריצוף גנומי מאפשר איתורם של איחויים אלו ברמת רגישות גבוהה במיוחד ופותחת אפשרויות טיפול נקודתיות.

ההימצאות של גנים מאוחים משתנה באופן נרחב, על פני סוגי סרטן שונים. גנים מאוחים רבים ספציפיים לתתי-סוגים של סרטן. בהתאם לכך, זיהוי מהיר ומדויק של גנים מאוחים יכול להוביל התערבות טיפולית המתמקדת בעצירת התפקוד של החלבון אשר מבוטא שלא לצורך או מבוטא בצורתו הפגומה.

משפחת הגנים של NTRK‏ (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase)

משפחת הגנים NTRK מורכבת מ-3 גנים (NTRK2, NTRK1 ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר במערכת העצבים המרכזית והפריפרית אך יכולים להופיע גם במערכות אחרות בגוף. איחויים של הגן NTRK מופיעים בטווח רחב של מחלות סרטן וחסימתו הובילה למספר טיפולים פורצי דרך אשר אושרו על ידי ה FDA כדוגמת LAROTRECTINIB, ENTRECTINIB ותרופות נוספות המצויות בפיתוח כדוגמת Altiratinib ו- sitravatinib [1].

חלבוני ה-TRK מעניינים במיוחד בשל היכולת להתערבות טיפולית מאוד סלקטיבית וטווח מאוד רחב של מחלות סרטן, כגון סרטן המעי הגס, ממאירות פפילרית של בלוטות התריס, סרטן הריאה, סרטן שד מפריש, סרקומות, סרטן מוח (גליובלסטומה)[2].

מנגנון הפעולה של משפחת ה-TRK מסוכם בתרשים הבא[3]:

TRK 1.png
TRK 2.png

מערכת הטרופומיוזין רצפטור קינאז (TRK)

מבנה חלבוני ה-TRK

חלבוני TRK הם ממשפחת קולטנים ממרבנליים (קרום התא) הבנויים מאתר תוך-תאי עם פעילות קינאז תלוית-טירוזין, הקשורה דרך מבנה חוצה קרום לאתר חוץ תאי, המורכב משני קולטנים שונים.

נוירוטרופינים - החלבונים הנקשרים לקולטני TRK

קולטני TRK מופעלים על ידי משפחה של 4 חלבונים הנקראים נוירוטרופינים. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו באפיניות גבוהה.

מסלול העברת הסיגנל של TRKs

המסלול הנורמלי של העברת הסיגנל של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK על פני התא, גורמת להיצמדות של שני קולטנים. צימוד זה מוביל להפעלה עצמית של הרצפטור כלפי מטה והזנת מסלול תאי פנימי.

מיקום ופיזיולוגיה של קולטני TRK

קולטני TRK מתבטאים בעיקר ברקמה העיצבית וממלאים תפקיד חיוני במהלך התפתחות עוברית, כמו גם בתפקוד הנורמלי של מערכת העצבים. האקטיבציה של קולטני TRK על ידי נוירוטרופינים היא בעלת השפעה על מגוון של אירועים עיצביים, כמו התמיינות ושרידות של תאי עצב, שגשוג תאי, וחיזוק הרשת הנוירוגנית.

מערכת זו קשורה לתהליך הזיכרון, כאב והתמצאות. פגיעה במערכת זו מובילה להפרעות בתחושת כאב, זכרון, שינוי בהרגלי אכילה, הפרעות למידה ולעיתים מובילה להתמייינות סרטנית.

גנים מאוחים של משפחת NTRK והופעה סרטנית

איחויים הקשורים ל- NTRKs ניצפו לראשונה בחולה עם סרטן של המעי הגס והחלחולת (CRC), בשנת 1986. תת הסוג שזוהה דאז היה NTRK1 באיחוי עם חלבון 3TPM. בהמשך לממצא זה, זוהו איחויים אחרים ונכון למועד כתיבת מאמר זה מזוהים יותר מ-80 תתי סוגים של איחויי NTRK הקשורים למחלת הסרטן.

איחויי NTRKs במחלות סרטן

איחויי NTRKs זוהו בסרטנים שונים ובשכיחות שונה במחלות השונות. מחד, שכיחות איחויים אלו היא נמוכה בסרטנים שכיחים כגון סרטן הריאה והשד, בעוד במחלות אחרות, נדירות יותר, כגון סרטן התריס הפפילרי וגידולי מוח, שכיחות איחויים אלו גבוהה במיוחד.

באופן כללי, שכיחות איחויי NTRKs עומדת על אחוז אחד מכלל הגידולים המוצקים.

מחלות סרטן נדירות

פיברוסרקומה של תינוקות (IFS - Infantile fibrosarcoma) מייצגת פחות מ-1% מכלל מחלות הסרטן בילדים, אך היא הסרקומה של רקמות רכות (שאינה רבדומיוסרקומה), הנפוצה ביותר בילדים מתחת לגיל שנה. מחלה זו זהה היסטולוגית לנפרומה מזובלסטית מולדת (CMN – (Congenital Mesoblastic Nephroma, גידול מסוג תאי ציר (spindle) של הכליה, אשר קורה באותה קבוצת גיל ומייצג כ-5% מכלל מחלות הסרטן של הכליה בילדות. בשנת 1998 נמצא כי האיחוי ETV6-NTRK3 מופיע בכ-70% מהמקרים של IFS. מציאת איחוי זה בוריאנט תאי של CMN, אישר קשר גנטי בין IFS ל-CMN. זיהוי של הטרנסלוקציה ETV6-NTRK3 הפך לסמן דיאגנוסטי בעל ערך עבור IFS/CMN.

ETV6-NTRK3 נתגלה מאוחר יותר בשתי מחלות נדירות נוספות, בקרצינומה מפרישה של השד (Secretory breast carcinoma - SBC) המהווה כ-0.15 אחוז מכלל סרטני השד ובקרצינומה מפרישה של בלוטות הרוק (Mammary analogue secretory carcinoma - MASC) . מקרה ייחודי של סרטן שד מפריש דווח בישראל עם תגובה יוצאת דופן לתרופת ה LAROTRECTINIB‏[4]. המדובר על גברת בת 37 אשר אובחנה עם סרטן שד גרורתי תוך כדי היריון. סירבה לטיפולים כימיים והתייצגה עם מחלה נרחבת אשר הגיבה בצורה דרמטית לטיפול פומי ב LAROTRECTINIB.

סוגי סרטן נפוצים

סרטן פפילרי של בלוטת התריס (PTC) - מהווה כ-80% מכלל מיקרי סרטן בלוטת התריס. הודגם כי השכיחות של סידור-מחדש של NTRK1 ב-PTC נעה בין פחות מ-5% ל-25%. נמצאו ב-PTC איחויים של NTRK3, ובעיקר של האיחוי ETV6-NTRK3. למרות שההימצאות של ETV6-NTRK3 ב-PTC, במבוגרים נמוכה מאוד (1 אחוז), זהו הסידור-מחדש הנפוץ ביותר ב-PTC , הקשור לקרינה.

סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC) וסרטן התוספתן - זוהו איחויי גנים של NTRK1 או NTRK3 עם גנים שותפים שונים, וחלקם אף הגיב לטיפול פרמקולוגי. סקירה של 4290 חולים עם CRC שבחנה איחויי גנים עם NTRK1 בלבד, איתרה איחויים ב- 0.07% מהמקרים. נכון למועד כתיבת מאמר זה, רק איחויי NTRK2 זוהו במקרים של סרטן התוספתן.

סרטן ריאות - סידורים-מחדש של NTRK1 תוארו לראשונה ב-2013, בחולים עם סרטן ריאות של תאים לא-קטנים (NSCLC) המהווה כ-85% מכלל מיקרי סרטן הריאות. איחויים של NTRK2 ו- NTRK3 דווחו גם כן לגבי NSCLC. באופן כולל, איחויי NTRKs קורים ב-NSCLC בשכיחות של 0.1 אחוז עד 1.0 אחוז.

סרקומה - איחויי NTRKs נדירים יחסית בסרקומה של רקמות רכות. איחויי NTRK1 נמצאו בסרקומות של רקמות רכות עם דפוס גדילה מיופריציטי\המנגיופריציטי.

מחלות סרטן של מערכת העצבים המרכזית - איחויי NTRKs זוהו בגידולים ראשוניים של מערכת העצבים המרכזית (CNS) בילדים ובמבוגרים, כולל בגליובלסטומה מולטיפורמה (GBM) ובגליומות ואסטרוציטומות פדיאטריות. ב-2014 דיווחו Wu et al, על איחויים נשנים הכוללים NTRKs ב-40% (4 מ-10) מהילדים מתחת לגיל 3, עם גליומות בדרגה ממאירות גבוהה, שאינן בגזע המוח (NBS-HGGs).

מלנומה - טרנסלוקציות שונות הכוללות NTRK1 או NTRK3 דווחו לגבי מלנומות ספיצואידיות. נמצאה שכיחות של 0.8% ו-0.9% של מקרים עם איחויים של NTRK1 או NTRK2, במלנומה ראשונית עורית ובמלנומה מוקוזלית\פאראמוקוזלית, בהתאמה.

בנוסף לכך, נמצא כי מחלות סרטן המעגנות איחויים של NTRKs, כמו סרטני ריאות ומלנומות נמצאו כבעלי נטייה לגרורות ב-CNS.

סוגי סרטן אחרים

איחויים של NTRKs דווחו בכולנגיוקרצינומות אינטרה-הפטיות, בסרטן שד, בגידולים סטרומליים גסטרואינטסטינליים (GIST), באדנוקרצינומות של כיס המרה, בסרטן לבלב, בגידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק, ועוד.

בנוסף לנוכחות בגידולים מוצקים, איחויים של NTRKs אותרו בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) ולוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) בשכיחות של <5%.  

טיפול מכוון מטרה עם מעכבי TRKs במחלות סרטן עם איחויי NTRKs

מעכבי Tyrosine kinase‏ (TKIs) כמעכבי קולטני TRKs

עיכוב חלבוני TRK נמצא כיעיל ביותר כטיפול אנטיסרטני בחולים הנושאים מוטצית איחוי בגן זה.

המעכבים הסלקטיבים לטיפול באיחוי זה הינם לרוטרקטיניב (Larotrectinib) ו- אנטרקטיניב (Entrectinib). שתי התרופות מאושרות לשימוש בישראל על בסיס מוטצית איחוי בגן ה NTRK. לרוטרקטיניב (ויטראקבי, באייר ישראל) אשר אושר לשיווק עבור טיפול בכל הגילאים בעוד אנטרקטיניב (רוזליטרק, רוש ישראל) אושר לשיווק עבור טיפול בילדים מגיל 12 שנים ובמבוגרים

ניסויים פרה-קליניים של לרוטרקטיניב (larotrectinib) ואנטרקטיניב (entrectinib)

על בסיס ניסויים במבחנה (אין-ויטרו), אנטרקטיניב ולרוטרקטיניב עיכבו את חלבוני ה-TRK בריכוזים ננומולריים נמוכים (IC50 < ~10nM) ונמצאו יעילים ביותר, בעיכוב גדילה של תאי BaF3 שעברו טרנסדוקציה עם איחויי NTRKs שונים ושל קווי תאים של סרטן ראשוני שעיגנו סידור-מחדש של NTRK, במבחנה ובעכברים. טיפול במודלים של סרטן שהכילו גנים מאוחים של NTRKs, הביאו לעיכוב של מסלולי MAPK, PI3K–AKT, PKC ו-STAT3.

העיכוב עצמו הוא סלקטיבי ביותר. אתר הקישור של התרופה, לדוגמא לארוטרקטיניב, מוצגת בתרשים הבא:

TRK 3.png

ניסויים קליניים של לרוטרקטיניב (larotrectinib) ואנטרקטיניב (entrectinib)

לרוטרקטיניב הוא מעכב פומי פוטנטי וסלקטיבי של שלושת חלבוני ה-TRK. הפעילות של לרוטרקטיניב בחולים עם גידולים בעלי איחויים של NTRKs נחקרה ב-3 ניסויים קליניים שכללו חולים פדיאטריים, מתבגרים ומבוגרים. 55 חולים עם גידולים מוצקים נכללו באנליזה הראשונית ו-159 חולים נחקרו במסגרת אנליזה מרוכזת. גידולים של בלוטות הרוק (22%), סרקומה של רקמות רכות (20%), פיברוסרקומה של תינוקות (IFS) (13%) וסרטן של בלוטת התריס (9%), היו הגידולים הנפוצים ביותר. שיעור התגובה האובייקטיבית (ORR) היה 80%, ושיעור התגובה המלאה (CR) היה 16%. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו עליות ברמות אנזימי כבד ובחילה.

למרות שרוב החולים בניסויים קיבלו לרוטרקטיניב עבור מחלה גרורתית, במספר חולים היתה מחלה מקומית מתקדמת, למשל 2 ילדים עם IFS של הברך, שחוו הצטמקות משמעותית של הגידולים עם הטיפול, מה שמנע כריתה של הגפיים. מקרים אלה מבליטים את השימוש הפוטנציאלי של עיכוב TRK, כטיפול ניאו-אדג'ובנטי עבור חולים עם איחויים של NTRKs ועם מחלה שאינה גרורתית.

אנטרקטיניב הוא מעכב פומי של כלל ה-TRKs. תוצאות של אנליזה מרוכזת של 3 ניסויים קליניים של אנטרקטיניב ב-54 חולים מבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים, ועם איחויי NTRKs, הראו שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR) של 57% ושיעור תגובה מליאה (CR) של 7%. תופעות הלוואי המשמעותיות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו הפרעות במערכת העצבים.

אנטרקטיניב, שייך לקבוצת מעכבי המולטי קינאזות ואף הוא מעכב פומי של כלל ה-TRKs, עם פעילות נוספת כנגד ROS1 ו-ALK. תוצאות אנליזה מרוכזת של ניסויים קליניים עם אנטרקטיניב, בחולים מבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים, ועם איחויי NTRKs, הראו שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR) של 57 אחוזים ושיעור תגובה מליאה (CR) של 7 אחוזים. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו הפרעות במערכת העצבים.

עמידות לטיפול

עמידות ללרוטרקטיניב ולאנטרקטיניב עלולה להתרחש על ידי התפתחות של מוטציות ב-NTRKs. מעכבי TRKs מדור-שני, למשל סליטרקטיניב (selitrectinib, Bayer/Loxo) נמצאים תחת פיתוח קליני, תוך התבססות על יכולתם להתגבר על עמידות נרכשת, המתווכת על ידי מוטציות נרכשות ב-NTRKs.

סיכום

איחויי NTRKs ספציפיים זוהו במיגוון של גידולים, עם הימצאות גבוהה בסוגי סרטן נדירים מסוימים, בילדים ובמבוגרים, ועם הימצאות נמוכה ברוב סוגי הסרטן הנפוצים. איחויי NTRKs יכולים להוות מניעים של התקדמות סרטן ולכן תוצריהם האונקוגניים מהווים מטרה לטיפול תרופתי. התקדמות באיתור של איחויי NTRKs ופיתוח טיפולים מכווני מטרה, לעיכוב TRK, משנים את הנוף האבחנתי והתרפויטי של הטיפול בסוגי סרטן אלה.

הבהרה:

  • אין באמור לעיל, משום ייעוץ או המלצה רפואית או תרופתית כלשהם, והמידע אינו בא להחליף בדיקה וייעוץ על ידי רופא מומחה או טיפול תרופתי
  • בכל עניין רפואי או תרופתי, יש לפנות לרופא המטפל

ביבליוגרפיה

  1. ↑ https://esmoopen.bmj.com/content/esmoopen/1/2/e000023.full.pdf
  2. ↑ Amatu A, SartoreBianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016;1:e000023. doi:10.1136/esmoopen-2015- 000023
  3. ↑ Amatu A, et al. ESMO Open 2016;1:e000023. doi:10.1136/esmoopen-2015-000023
  4. ↑ Landman Y, Ilouze M, Wein S, Neiman V, Yerushalmi R, Yakimov M, Ku N, Schrock AB, Ali S, Peled N. Rapid Response to Larotrectinib (LOXO-101) in an Adult Chemotherapy-Naive Patients With Advanced Triple-Negative Secretory Breast Cancer Expressing ETV6-NTRK3 Fusion. Clin Breast Cancer. 2018 Jun;18(3):e267-e270. doi: 10.1016/j.clbc.2017.11.017. Epub 2017 Nov 28. PMID: 29233640.
  • The impact of translocations and gene fusions on cancer causation: Mitelman F et al., Nat Rev Cancer. 2007 Apr; 7(4):233-45.
  • Detecting and targeting oncogenic fusion proteins in the genomic era: Davare MA & Tognon CE., Biol Cell. 2015 May; 107(5):111-29.
  • NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy: Cocco E et al., Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):731-747.
  • Gene fusions and chimeric RNAs, and their implications in cancer: Wu H et al., Genes Dis. 2019 Aug 30; 6(4):385-390.
  • Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer:Amatu A et al., Ann Oncol. 2019 Nov; 30 Suppl 8:viii5-viii15.
  • NTRK Fusions in Central Nervous System Tumors: A Rare, but Worthy Target: Gambella A et al., Int J Mol Sci. 2020 Jan 23; 21(3). pii: E753.
  • Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials: Hong DS et al., Lancet Oncol. 2020 Apr; 21(4):531-540.
  • Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials: Doebele RC et al., Lancet Oncol. 2020 Feb; 21(2):271-282.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D., יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה, ופרופסור ניר פלד, מנהל המחלקה לאונקולוגיה ​, סורוקה