פריוסטין - Periostin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פריוסטין
Periostin
שמות אחרים	PN, POSTN ,osteoblast-specific factor ו-OSF-2
מעבדה	כימיה בדם
תחום	הערכת תפקידו של periostatin בתהליכים סרטניים
טווח ערכים תקין	43.1-56.9 ננוגרם/מ"ל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

הפיזיולוגיה של periostin

Periostin הוא חלבון המקודד באדם על ידי הגן POSTN (על פי Takeshita וחב' ב-Biochem J משנת 1993). Periostin הוא אחד מחלבוני Gla על פי Coutu וחב' ב-J Biol Chem משנת 2008), והוא גם משמש כליגנד עבור האינטגרינים אלפא-V / בטא -3 ו alpha-V / beta-5 לתמיכה בספיחה ובנדידה של תאי אפיתל (Gillan וחב' ב-Cancer Res משנת 2002). ה-microenvironment של גידול סרטני מורכב מתאים לא סרטניים כגון פיברובלסטים, תאי אנדותל, ולויקוציטים שעברו הסננה לאזור הגידול וכן ממספר גדול של חלבוני ECM וגורמים מסיסים. כל האלמנטים הללו מגיבים ביניהם וכן עם תאי הגידול באופן שלא פוענח עדיין במלואו. עם זאת ברור שאינטראקציות אלו שולטות ותורמות למודולציה של תהליכים סרטנים רבים, כגון שגשוג, עמידות מפני תהליכים הממיתים אותם, התמיינות תאי הסרטן, יכולת הנדידה והגרורתיות שלהם, ויכולתם להתמודד עם התגובה החיסונית כנגדם. אחד המרכיבים של ה-microenvironment היא קבוצת חלבונים הטרוגניים המכונים matricellular proteins. זו משפחת חלבונים לא-סטרוקטורליים המווסתת מגוון של תהליכים ביולוגיים במצבים נורמליים ופתולוגיים. בין החברים במשפחת חלבונים זו נכללים thrombospondin, חברים במשפחת CNN כמו Cyr61 ,CCN2 ו-CCN3 וכן tenascin,SPARC osteopontin, fibulin ו-periostin. חלבונים אלה יכולים להיות מיוצרים על ידי תאי הגידול עצמם, או על ידי תאים הכרוכים בגידול (Bornstein וחב' משנת 1982). Periostin מבוטא בדרך כלל בריכוזים נמוכים ברוב הרקמות הבוגרות, אך מופיע בריכוזים גבוהים במצבי דלקת, ריפוי פצעים, והתמרה סרטנית.

המבנה של periostin

חלבון זה זוהה לראשונה בשנת 1993 כחלבון שיוצר על ידי שורת תאים אוסטאובלסטים בעכבר ועל פי המשוער קשור לספיחת תאים. הגן POSTN באדם ממוקם בכרומוזום 13 באתר 13q13.3 (Litvin וחב' ב-J Cell Biochem משנת 2004), וגודלו בערך 36kb. הגן מכיל 23 אקסונים והוא מקודד לחלבון המכיל 836 חומצות אמינו עם משקל מולקולרי של 93,000 דלטון (Nuzzo וחב' ב-Clin Genitourin Cancer משנת 2014). Splicing חלופי של הרצף ה-N-טרמינלי הכולל אקסונים 17–21, מביא לארבעה איזופורמים של POSTN בגודל של 83–93 קילו-דלטון (Kudo ב-Cell Mol Life Sci משנת 2017). איזופורמים אלה תוארו במספר מחקרים, ונמצאו מבוטאים באופן דיפרנציאלי בשלב האמבריוגנזה והתפתחות העצם (Sugiura וחב' ב-Protein Expr Purif משנת 1995, Gillan וחב' ב-Cancer Res משנת 2002, ו-Kim וחב' ב-Int J Oncol משנת 2008). מבנית, POSTN הוא חלבון מולטי-מודולרי, המורכב מ-signal peptide הנחוץ להפרשה, מ-module קטן העשיר בציסטאין (להלן מקטע EMI) שכנראה כרוך ביצירה של מולטימרים על ידי קשרים די-סולפידיים (Kii וחב' ב-J Biol Chem משנת 2010), מארבעה מקטעים דמויי-fasciclin (להלן FAS1) המגיבים עם האינטגרינים αvβ3, αvβ5 ו-α6β4 (על פי Hoersch וחב' ב-BMC Evol Biol משנת 2010), ומקצה C טרמינלי הידרופילי הידוע כמגיב עם חלבוני ECM נוספים וביניהם קולאגן, פיברונקטין, tenascin-c והפארין (Norris וחב' ב-Dev Biol משנת 2008). מקטעי FAS1 של POSTN באדם מכילים שיירי Gla, שהיא חומצה γ-קרבוקסי-גלוטמית הקשורה לוויטמין K (Coutu וחב' ב-J Biol Chem משנת 2008), המופיעים במספר קטן של חלבונים. קבוצה אחרונה זו של חלבונים מכילה גורמים קרישתיים ואנטי-קרישתיים רבים כגון חלבונים הקשורים לעצם כגון osteocalcin ו- matrix-gla protein (להלן MGP) (Ulrich וחב' ב-J Biol Chem משנת 1988). התפקיד העיקרי הידוע של שיירי γ-קרבוקסי חומצה גלוטמית, היא יכולתם לקשור קטיונים דו-וולנטיים כגון סידן. לפיכך, חלבונים מכילי-Gla משחקים תפקיד חשוב בקסקדה של הקרישה ובהומאוסטזיס של העצם (Knapen וחב' ב-Calcified Tissue Int משנת 1998, ו-Oldenburg וחב' ב-Vitam Horm משנת 2008).

הביטוי והתפקיד של POSTN ברקמות נורמליות

Periostin מבוטא באופן מועדף ב-periosteum ומכאן שמו. ה-periosteum היא ממברנה ייחודית, המכסה את הצד החיצוני של עצמות והיא אחראית לגידול בקוטר של העצם ולעובי הקורטיקלי של העצם. הפעילות של ה-periosteum גדולה במיוחד בפאזה העוברית וגדילת הגוף, אם כי במהלך החיים הבוגרים ממברנה זו גם כן תורמת לקביעת קוטר העצם ולחוזקה (Merle ו-Garnero ב-Osteoporos Int משנת 2012, ו-Bonnet וחב' ב-Mol Cell Endocrinol משנת 2016). POSTN מבוטא גם ברקמות חיבור אחרות העשירות בקולאגנים כגון הליגמנט הפריאודנטלי (Horiuchi וחב' ב-J Bone Miner Res משנת 1999), מסתמי הלב (Kruzynska-Frejtag וחב' ב-Mech Dev משנת 2001), והגידים (Yoshiba וחב' ב-Cell Tissue Res משנת 2007). במהלך ההתפתחות הקרדיאלית, POSTN מבוטא במידה רבה על ידי פיברובלסטים עובריים (Ieda וחב' ב-Dev Cell משנת 2009), ובתאים פריקרדיאלים המכסים את הלב העוברי (Snider וחב' ב-Circ Res משנת 2008), אך לא בתאים קרדיומיוציטים (Snider וחב' ב-Circ Res משנת 2009). בעצם, התגלה mRNA של POSTN על ידי היברידיזציה in situ בתאים קדם-אוסטאובלסטים. כאמור, POSTN מסוגל להגיב עם תאים דרך מקטע FAS1 שלו, ועם חלבוני ECM דרך מקטע EMI ה N-טרמינלי שלו כמו גם דרך האזור ה-C-טרמינלי. תכונות אלו הופכות את POSTN לשחקן מפתח ברגולציה של התנהגות התא והארגון של ECM. נמצא ש-POSTN נקשר לאינטגרינים αvβ3 ול-αvβ5 באוסטאובלסטים ובמספר סוגי תאים נורמליים וסרטניים בהם הוא משפעל את מסלולי האיתות של FAK ,PI3-kinase ו-Akt (Bao וחב' ב-Cancer Cell משנת 2004, Butcher וחב' ב-Dev Biol משנת 2007, ו-Li וחב' ב-Atherosclerosis משנת 2010).

POSTN משחק תפקיד חשוב במבנה ה-ECM ובעיקר בהַרְכָּבָה (assembly) של קולאגן. הצימות של קולאגן הוא תהליך טבעי החיוני ליציבות לרקמות חיבור מכילות-קולאגן. שני אלמנטים חשובים בתהליך זה הם BMP-1 ו-lysyl oxidase (להלן LOX) על פי Maruhashi ב-J Biol Chem משנת 2010). בקצרה, BMP-1 מבקע את הצורה הלא-פעילה של LOX ליצירת אנזים LOX פעיל, המשפעל את הצימות הקו-ולנטי של מולקולות קולאגן. POSTN נקשר ל-BMP-1 ולקולאגן-I דרך מקטעי FAS1 ו-EMI ה--N טרמינלי, ובכך הוא משמש כשלד עבור BMP-1 ועבור קולאגנים להחיש את צימות הקולאגן. החשיבות של POSTN בצימות קולאגן נתמכת על ידי מודלים בחיות knockout. בעכברים נטולי POSTN מוצאים פיברילוגנזה עם קולאגן משובש בפריאוסטאום, וצימות מופחת של קולאגן מופיע גם בעור, בגידים ובלב (Canty ו-Kadler ב-J Cell Sci משנת 2005). יש ב-POSTN 28 שיירי חומצה גלוטמית Glu שעשויים לעבור מודיפיקציה ליצירת γ-carboxyglutamate, והמספר הגבוה של שיירי Gla פוטנציאליים ב-POSTN שונה ממספר שיירי Gla בחלבוני Gla אחרים של העצם כגון osteocalcin ו-MGP, בהם יש רק 3 ו-5 שיירי Gla, בהתאמה. מחקר שבחן את צורת POSTN (שעבר או שלא עבר קרבוקסילציה) המופרש על ידי אדיפוציטים, כונדרוציטים ואוסטאובלסטים. מצא שתאים מזנכימליים של אדם שלא עברו התמיינות, וכן גם אוסטאובלסטים ואדיפוציטים שעברו התמיינות, סינתזו POSTN שעבר קרבוקסילציה, אך לא נמצא POSTN בתאים שעברו התמיינות כונדרוגנית.

הרגולציה של ביטוי POSTN

הביטוי של periostin מווסת על ידי מספר גורמי שעתוק כגון Twist-1 ו-Twist-2. הדגמה ישירה של המעורבות של משפחת גורמי Twist בוויסות הביטוי של POSTN מגיעה מהתצפית של מחלה אוטוזומלית-רצסיבית נדירה המכונה תסמונת Setleis המאופיינת על ידי התפתחות בלתי נורמלית של הפנים. נמצא שלוקים בתסמונת זו, הם בעלי מוטציות בגורם השעתוק TWIST-2, ושהביטוי של POSTN היה מדוכא באופן חמור בפיברובלסטים של הלוקים בתסמונת זו (Franco וחב' ב-Int J Buochem Cell Biol משנת 2011). במחקר אחר נמצא שרמות הביטוי של POSTN היו במתאם עם הביטוי של TWIST ושל Snail בדגימות של סרטן ריאות (Hu וחב' ב-Oncotarget משנת 2017). בנוסף, נמצא ש-short hairpin RNA (להלן shRNA) של Twist היה מסוגל לעכב ביטוי של POSTN בשורת תאים לקוחה מסרטן הערמונית (Hu וחב' ב-Cell Physiol Biochem משנת 2015). גםc-Fos/c-Jun (AP-1) הוא גורם שעתוק הקשור לוויסות הביטוי של POSTN. מחקר בחן את ביטוי POSTN בעצמות של מטופלים עם fibrous dysplasia שהיא תסמונת שפירה של העצם המאופיינת על ידי ביטוי גבוה של גורמי שעתוק כגון .c-Fos/c-Jun בחינה אימונו-היסטוכימית והיברידיזציה in situ גילו ש-POSTN היה מבוטא במרכיב הפיברוטי של נגעיfibrous dysplasia, בהתאמה עם הביטוי של c-Fos.

רמות POSTN נמדדו גם בנגעים טרשתיים שהתפתחו בעכברים טרנסגניים המייצרים ביתר את c-Fos . הנגעים אלה באוסטאובלסטים מותמרים ביטאו רמה גבוהה של POSTN, בעוד שאוסטאובלסטים נורמליים לא עשו זאת, מה שסיפק מתאם בין ביטוי-יתר של c-Fos לבין ביטוי POSTN (על פי Kashima וחב' ב-Hum Pathol משנת 2009). גורם שעתוק נוסף שנמצא מווסת את ביטוי POSTN הוא p73, על ידי התקשרותו לפרומוטר של POSTN. נמצא ש-p73 סיפק פנוטיפ חודרני לתאי גליובלסטומה, המתווכים על ידי שפעול של POSTN. למעשה, ביטוי יתר של POSTN היה מספיק למנוע את הפנוטיפ החודרני של תאי גליובלסטומה לאחר knockdown של p73 על פי Landre וחב' ב-Oncotarget משנת 2016). גם ביטוי-יתר של גורמי השעתוק Slug ו-Sox9, הישרו את הביטוי של tenascin-C ושל POSTN . ישנם מספר הורמונים וגורמי-גדילה שנמצאו מווסתים את הביטוי של POSTN. הכרוכים גם בהומאוסטאזיס של העצם. כגון ההורמון הפארא-תירואידי PTH (על פי Onnya וחב' ב-J Cell Biochem משנת 2005, Fortunati וחב' ב-Matrix Biol משנת 2010, ו-Bonnet וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2012), גם אסטרוגנים נמצאו מווסתים את הביטוי של POSTN. לכן, אסטרדיול משרה את הביטוי של POSTN mRNA בתאים פריודנטלים ליגמנטיים באדם, על ידי גירוי של קולטן B של אסטרוגן (Mamalis וחב' ב-Arch Oral Biol משנת 2012). לבסוף, TGF-β משרה ביטוי של POSTN באוסטאובלסטים, בתאים פריודנטלים ליגמנטיים (Wen וחב' ב-J Dent Res משנת 2019, Watanabe וחב' ב-Arch Oral Biol משנת 2014, ו-Hasegawa וחב' ב-J Cell Physio משנת 2015), בפיברובלסטים של החניכיים (Arancibia וחב' ב-J Periodontol משנת 2013, ו-Kim וחב' ב-J Dent Res משנת 2013), ובתאים מזנגיאלים של הכליה (Sen וחב' ב-Am, J Pathol משנת 2011). BMP-2 משרה ביטוי של POSTN בתאי פרוגניטור מזנכימאליים בעכבר (Noack וחב' ב-Stem Cell Dev משנת 2014), ובתאים מזנכימאליים ארתיו-ונטריקולריים (Inai וחב' ב-Dev Biol משנת 2008). אנגיוטנסין II משרה ביטוי של POSTN בפיברובלסטים לבביים של חולדות (Li וחב' ב-Cardiovasc Res משנת 2014), ובתאי שריר חלק וסקולריים (Li וחב' ב-Atherosclerosis משנת 2006). לבסוף, מספר מחקרים מצביעים על גורמי גדילה נוספים ועל ציטוקינים כגון Oncostatin M ,IL-13 ,IL-4 ,TNF-α ,PDGF ו-βFGF כמשרים ביטוי POSTN במודלים של חיות (Takayama וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 2006, Ouyang וחב' ב-Cancer Lett משנת 2009, ו-Lee וחב' ב-Int J Biochem Cell Biol משנת 2013).

POSTN כסמן סרטני

הביטוי של POSTN עובר דה-רגולציה במספר מצבים פתולוגיים כגון דלקת, ריפוי רקמתי והתמרה סרטנית (Bornstein ו-Sage ב-Curr Opin Cell Biol משנת 2002). בעיקר חשוב תהליך הדה-רגולציה של POSTN בסרטן. באופן כללי, רמות מוגברות של POSTN כרוכות בהתנהגות סרטנית אגרסיבית, בשלב מחלה מתקדם ובפרוגנוזה גרועה, מה שעשוי להצביע על POSTN כסמן פרוגנוסטי.

סרטן הערמונית

מחקרים אחדים הצביעו על שינוי בביטוי של POSTN בסרטן הערמונית. נמצא ש-POSTN יכול להתגלות בסטרומה של הגידול, בתאי האפיתל שלו, ובאזורים הסב-גידוליים. ביטוי גבוה של POSTN במרכיב הסטרומה של הגידול היה כרוך בהישרדות קצרה יותר, וביטוי נמוך שלו בתאי האפיתל הסרטניים היה כרוך משמעותית עם הישרדות נטולת התקדמות המחלה (Nuzzo וחב' ב-BMC Cancer משנת 2012). ממצאים דומים היו של Tischler וחב' ב-BMC Cancer משנת 2010. מחקרים אחרים הראו שביטוי גבוה של POSTN בסטרומה של הגידול נמצא במתאם טוב עם סולם Gleason Tian)וחב' ב-PLoS One משנת 2015), ועם דרגת הגידול, ורמת הממאירות (Tsunoda וחב' ב-Prostate משנת 2009).

סרטן ריאות

בסרטן ריאות מסוג NSCLC נמצא POSTN באזורים המזנכימאליים של הסטרומה של הגידול, אך לא בתאים האפיתליאליים שלו (Hong וחב' ב-Oncol Lett משנת 2013). מחקר זה הראה שביטוי גבוה של POSTN בסטרומת הגידול, היה כרוך בהישרדות קצרה יותר. גם מחקר של Nitsche וחב' באותו כתב-עת הגיע לאותה מסקנה. אנליזה של רמות POSTN בנסיוב במדגם של 296 מחולים עם NSCLC, מצאה רמות מוגברות משמעותית של מדד זה בהשוואה לביקורת בריאה או גידולי ריאה שפירים, וכן ש-POSTN שימש מדד פרוגנוסטי טוב (Xu וחב' ב-Oncotarget משנת 2017 ) ושרמות POSTN בנסיוב היו במתאם עם נוכחות גרורות בעצם, וכן עם הצלחת טיפול כימותרפי (Zhang וחב' ב-Tumour Biol משנת 2017). ממצאים דומים היו של Che וחב' ב-Life Sci משנת 2017, ו-Hong וחב' ב- Mol Biol Rep משנת 2010).

סרטן הלבלב

ב-ductal adenocarcinoma של הלבלב, התגלה POSTN בתאי האפיתל של הגידול, בתאי ה-stellate שלו ובסטרומה של הגידול. נמצא שביטוי גבוה של POSTN בסטרומה ובתאי האפיתל בהשוואה לסביבה הקרובה של הגידול, היוו אינדיקציה לפרוגנוזה גרועה (Ben וחב' ב-Oncol Rep משנת 2011, ו-Liu ו-Du ב-Tumour Biol משנת 2015).

סרטן השחלות

POSTN המבוטא באופן ניכר בסטרומה ובתאי האפיתל של סרטן השחלות, מהווה אינדיקציה להישרדות נמוכה (Sung וחב' ב-Oncotarget משנת 2016). לעומת זאת, רמות גבוהות של POSTN בתאי האפיתל של הגידול השחלתי לא היו קשורים לפרוגנוזה של המחלה, לעומת זאת, מחקר אחר מצא שמטופלים עם רמות POSTN גבוהות בסטרומה כמו גם בתאי האפיתל היו בעלי הישרדות נמוכה, והיו במתאם עם שלבים מתקדמים של המחלה (III ו-IV ) ועם ההישנות שלה (Zhu וחב' ב-Gynecol Oncol משנת 2010).

סרטן השד

סרטן זה מאופיין על ידי ביטוי גבוה של POSTN בתאי האפיתל של הגידול, בהשוואה לרקמת השד הנורמלית, מה שהיה כרוך בפרוגנוזה גרועה (Kim וחב' ב-PLoS One משנת 2017). בנוסף לתאי הגידול, POSTN נמצא גם בפיברובלסטים הכרוכים בגידול באופן שמצביע על כך שהפרשה של POSTN מפיברובלסטים אלה הוא אלמנט מפתח בהתקדמות סרטן השד (Ratajczak-Wielgomas וחב' ב-Oncol Rep משנת 2016). רמות POSTN בסרטן שד גרורתי גבוהות מאלו בסרטן שד מקומי (Sasaki וחב' ב- Breast Cancer Res Treat משנת 2003). קרצינומה של המעי הגס והחלחולת: בסרטן זה, הביטוי של POSTN מוגבר לעומת רקמות נורמליות, פוליפים שפירים או אדנומות (Ben וחב' ב- Int J Oncol משנת 2009). על פי אנליזה אימונו-היסטוכימית, POSTN מבוטא על ידי הפיברובלסטים הקשורים לגידול, ומופרש לסטרומה שלו (Oh וחב' ב-J Pathol Transl Med משנת 2017). מספר מחקרים בלתי-תלויים הראו מתאם בין ביטוי POSTN לבין האגרסיביות של המחלה. נמצא שדרגת הביטוי של POSTN mRNA הייתה גבוהה יותר בגרורות לכבד מאשר בגידול הראשוני באותו מטופל. אנליזת רב-משתנים הראתה שביטוי POSTN בגרורות בכבד, הייתה במתאם עם הסוג ההיסטולוגי של הגידול הראשוני בשד, של גרורות לבלוטות הלימפה ודרגת ה-TNM (Wu וחב' ב-Cancer Biother Radiopharm משנת 2013). יתרה מכך, נמצא מתאם חיובי בין ביטוי גבוה של POSTN וגודל הטומור, דרגת ההתמיינות של התאים, גרורות לבלוטות הלימפה, חדירה לסרוזה, דרגה קלינית, וההישרדות ל-5 שנים (Li וחב' ב-Int J Mol Sci משנת 2015).

סרטן מערכת העיכול והכבד: נוכחות רבה של POSTN בסטרומה של הגידול, מנבאת פרוגנוזה גרועה במטופלים עם קרצינומה של המעי הגס (Xu וחב' ב-Oncotarget משנת 2016). רמות POSTN בנסיוב נמצאו במתאם טוב עם גרורות רחוקות, מחלה מתקדמת, ופרוגנוזה גרועה.

רמת POSTN בנסיוב נמצאה מוגברת בחולים עם סרטן הכבד. אנליזה רב-משתנית מצאה ש-POSTN הוא סמן פרוגנוסטי בלתי-תלוי לנבא הישרדות (Lv וחב' ב- Eur J Surg Oncol משנת 2013). נמצא גם שרמת POSTN בנסיוב הייתה מוגברת בחולים עם כולנגיו-קרצינומה של הכבד בהשוואה לאנשים בריאים או אף לאלה עם שחמת הכבד (Fujimoto וחב' ב- Eur J Surg Oncol משנת 2011, ו-Thuwajit וחב' ב- Oncol Lett משנת 2017). ביטוי חזק של POSTN נצפה בתאי אפיתל ובסטרומה של תאי כבד סרטניים. נמצא שביטוי POSTN בתאי האפיתל של הסרטן, נמצא במתאם עם דרגת הגידול ומידת ההישרדות (Riener וחב' ב-Histopathology משנת 2010). מחקר אחר הראה שהביטוי של POSTN כרוך בקַשְׁרִירים (nodules) של הגידול, עם החודרנות המיקרו-וסקולרית שלו, עם דרוג בסולם ,Edmonson עם דרגת ה-TNM ועם ביטוי מוגבר שלVEGF . גם כאן נמצא שדרגת הביטוי של POSTN נמצאת במתאם עם הפרוגנוזה של המחלה (Li וחב' ב-Med Oncol משנת 2013). מחקרים נוספים הראו שביטוי גבוה של POSTN בתאי קרצינומה הפאטו-צלולרית תואם תקופת הישרדות נמוכה יותר (Jang וחב' ב-Gut Liver משנת 2016, ו-Utispan וחב' ב-Mol Cancer משנת 2010).

סרטן שלפוחית השתן

בניגוד לרוב הגידולים הסרטניים, הביטוי של POSTN נמוך יותר בסרטן שלפוחית השתן מאשר ברקמה הנורמלית. אנליזה אימונו-היסטוכימית הדגימה צביעה חזקה של POSTN בסטרומה של שלפוחית שתן נורמלית, בעוד שצביעה זו הייתה חלשה בשלפוחית הנגועה בגידול. אכן, בעוד שביטוי POSTN התגלה ב-100% מרקמות שלפוחית השתן הנורמליות, הוא הופיע רק ב-33% מסרטן השלפוחית (grade III) (Kim וחב' מב-Int J Cancer משנת 2005). עם זאת, מחקרים אחרים מציעים תפקיד הפוך ל-POSTN בהתפתחות סרטן שלפוחית השתן. בשלב בו הגידול חדר לרקמת השריר במחלה אגרסיבית וממאירה עם תמותה גבוהה, ביטוי גבוה של POSTN היה במתאם עם פרוגנוזה גרועה יותר. גידולים אלה מייצרים בועיות ( (vesicles חוץ-תאיות, שנמצאו מסייעות להתקדמות המחלה. בועיות אלה המופרשות לשתן של חולים נמצאו בעלות ריכוזי POSTN גבוהים, מה שמצביע על אפשרות ש-POSTN יכול לשמש באופן פוטנציאלי סמן להתקדמות המחלה (Silvers וחב' ב-Oncotarget משנת 2016).

Osteosarcoma

על פי Hu וחב' ב-Int J Exp Pathol משנת 2016, שבצעו אנליזה אימונו-היסטוכימית של ביטוי POSTN ושל VEGF בחולים עם אוסטאוסרקומה, הביטוי של POSTN היה גבוה יותר באלה עם אוסטאוסרקומה מאשר באלה עםosteochondroma, והיו במתאם עם הביטוי של VEGF ועם נפח הגידול. יתרה מכך, לאלה עם רמות גבוהות יותר של POSTN הייתה פרוגנוזה גרועה יותר מאשר אלה עם רמות POSTN נמוכות יותר. סך ההישרדות היה גבוה פי-2 במטופלים עם רמת POSTN נמוכה יותר מאשר באלה עם רמת POSTN גבוהה יותר.

סוגי סרטן אחרים

ב- esophageal squamous cell carcinoma ביטוי מוגבר של POSTN היה במתאם עם פרוגנוזה גרועה והישרדות קצרה יותר, ונקבע ש-POSTN עשוי לשמש סמן פרוגנוסטי (Wang וחב' ב- Int J Clin Exp Pathol משנת 2014). Morra וחב' ביצעו אנליזה של רמות POSTN בקרצינומה של תאי כליה והראו ש-POSTN היה מבוטא בתאים מזנכימליים, בתאי אפיתל, ובסטרומה של הגידול הכלייתי (Am J Patol משנת 2011). נמצא שרמות גבוהות יותר של POSTN בתאי אפיתל היו במתאם עם התמיינות סרקומטואידית, עם שלב מחלה מתקדם יותר, עם גרורות לבלוטות הלימפה, והישרדות קצרה יותר.

POSTN והעמידות של תאים סרטניים לטיפולים

מספר מחקרים הראו ש-POSTN משחק תפקיד בעמידות של מספר סוגי סרטן סולידיים לטיפולים. לדוגמה, נמצא שתאי סרטן הלבלב היו עמידים לטיפול ב-gemcitabine בנוכחות POSTN, בתנאי in vitro ו-in vivo (Liu וחב' ב-Tumour Biol משנת 2016). מחקר אחר הראה שביטוי-יתר של שורת תאי A549 שמקורה ב-NSCLC הראו עמידות לציספלטין, ולעומת זאת חיות מעבדה עם knockdown של POSTN היו רגישות לטיפול זה (Hu וחב' ב-Cell Physiol Biochem משנת 2016). מצב דומה נמצא לגבי סרטן השחלות, כאשר נשים עם רמת גבוהה הראו עמידות כלפי טיפול בציספלטין, לעומת אלו עם רמות POSTN נמוכות יותר. תופעה דומה נמצאה in vitro כאשר טיפול עם POSTN הגן על תאי אדנוקרצינומה של השחלות מסוג A2780 מפני ציספלטין. תוצאות דומות התגלו במדגם גדול של חולות סרטן השחלות כאשר POSTN רקומביננטי השרה עמידות ל-carboplatin ול-paclitaxel בתאי סרטן שחלות in vitro (על פי Ryner וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2015). אנליזה של של תפקיד POSTN ביצירת עמידות לתרפיה אנטי-אנגיוגנית בתאי גליומה בוצעה על ידי Park וחב' ב-Mol Cancer Ther משנת 2016. תוך שימוש במודלים קסנוגרפטיים של השתלת תאי גליומה אנושיים בעכברים, הראו חוקרים אלה שהחיות שטופלו עם bevacizymab הכילו רמות גבוהות יותר של POSTN מאשר חיות לא מטופלות עם התכשיר. עכברים knockdown ל-POSTN היו בעלי משך הישרדות גבוה יותר. הביטוי של POSTN היה כרוך עם ביטוי מוגבר של TGFβ1 בתאי גזע של גליומה. מה שמסביר את ההשפעה של POSTN על העמידות תרפיה אנטי-אנגיוגנית בתאים אלה. טיפול עם oxaliplatin או עם fluorouacil-5 בתאי SW480 או בתאי HT-29 של סרטן המעי הגס הגדיל את רמות POSTN mRNA ואת רמות POSTN עצמו. Knockdown של POSTN הגדיל משמעותית את הרגישות של תאים אלה לאפופטוזיס מושרית על ידי תרופות.

תוצאות דומות נצפו בשורות תאי סרטן הקיבה. במקרה זה, ביטוי-יתר של POSTN בתאי SGC-7901 הפך אותם לעמידים יותר לאפופטוזיס מושרה על ידי ציספלטין או ל----fluorouacil-5. בתאים המבטאים ביתר POSTN נמצאה ירידה ברמות חלבוני BAX ו-,p53 ועלייה ב Bcl-2- וכן עלייה בפוספורילציה של Akt.

Periostin ושלבי מחלת הסרטן: (1) POSTN מבוטא ביתר בגידולים סולידיים רבים, בעיקר בתאי סטרומה כגון פיברובלסטים הקשורים לגידול, ופחות בתאי הגידול עצמם. (2) איתותים פאראקרינים ואוטוקרינים יכולים לגרות את הביטוי של POSTN על ידי תאי סטרומה ותאי הגידול. (3) POSTN המופרש אל מחוץ לתאים, מגיב עם חלבוני ECM אחרים (כגון קולאגן, פיברונקטין ו-tenascin C) ובכך הוא תורם ליצירה של ECM על ידי מודולציה של cross-linking של קולאגן. (4) בנוסף, POSTN מגיב עם קולטני integrin המופיעים על הממברנה של תאי הגידול הסרטניים, לעודד תהלכי פרוליפרציה של תאים אלה, הישרדותם, נדידתם ו-EMT (או (epithelial–mesenchymal transition. (5) POSTR יכול להיות מועבר לתוך exosomes המיוצרים על ידי תאי סטרומה ותאי הגידול ודרכם לעבור לאתרים ברקמות מרוחקות יותר כגון כבד, ריאות ועצמות.

POSTN משרה אנגיוגניות

POSTN נמצא פועל כגורם התומך באנגיוגניות. שורות תאי סרטן השד המבטאות POSTN ביתר, מעודדות אנגיוגניות in vitro על ידי שדרוג של Flk-1/KDR שהוא הקולטן של VEGF בתאי אנדותל על ידי שפעול של איתות על ידי FAK דרך integrin- αvβ3 (Shao וחב' ב- Mol Cell Biol משנת 2004). בנוסף, הביטוי של POSTN בסרטן ראש והצוואר נמצא במתאם עם ביטוי VEGF-C, הן בתאי הגידול וכן בנסיוב. POSTN נמצא מסייע ליצירת תאי אנדותל לימפטיים בתיווך של מסלולי Src ו-Akt (Kudo וחב' ב- PLoS One משנת 2012).

הוראות לביצוע הבדיקה

דגימות דם ורידי נדגמו במצב ישיבה למבחנות כימיה (פקק צהוב או אדום). ולאחר קרישת הדם, והסרכוז, חולק הנסיוב המופרד שהוקפאו במינוס 80 מעלות. רמות POSTN נמדדות במכשיר Elecsys תוך שימוש בערכת Roche Immunoassay המבוססת על עקרון הסנדוויץ' תוך שימוש ב-2 נוגדנים חד שבטיים המכוונים כנגד POSTN. קומפלקס הסנדוויץ' נוצר בין POSTN, נוגדן הקשור לביוטין ונוגדן נוסף שעבר ruthenylation, כאשר ה-capture מתבצע על פני מיקרו-חלקיקים המצופים ב-strept avidin. מדידת כמות ה-POSTN בקומפלקס האמור מתבצעת תוך שימוש בטכנולוגיה של electrochemiluminescence.