תסמונת מרפן - Marfan syndrome

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

תסמונת מרפן היא מחלה של רקמת חיבור עם שכיחות של ל-1/4000. התורשה היא אוטוסומלית דומיננטית עם העברה מלאה אך ביטוי קליני משתנה בחומרתו אפילו בתוך המשפחה. ב-25% מהמקרים אין סיפור משפחתי והם מהווים מוטציות חדשות. למחלה יש תסמינים רבים (כפי שיוזכרו בקצרה בהמשך) אך הבעיה העיקרית שאף עלולה לגרום למוות מוקדם היא בעיקר המעורבות של הלב וכלי הדם ובנושא זה נפרט יותר.

אטיולוגיה

מבחינה גנטית המחלה נובעת ממוטציות בגן פיברילין 1 (Fibrilin 1 - FBN1). הפיברילין הוא חלבון חשוב בתוך המיקרופיברילים, שהם מבנים מורכבים שמכילים חלבונים רבים וסמוכים לאלסטין – בסיבים האלסטיים.
החלבון מקודד לגן בכרומוזום 15(15q21.1) התגלה ב-1991.
מוטציה נוספת שנמצאה לאחרונה (2004) כגורמת לתמונה שיכולה להתאים למרפן נמצאת על גן בכרומוזום 3 (3p24.1) מוטציות ב-Transforming Growth Factor β Receptor Type II (TGFBR2). השינויים בחלבון (עדיין לא ברורים לגמרי כל השלבים) גורמים לפתולוגיה של שבירות ונזק לסיבים האלסטים ואיבוד תאי שריר חלק שמתבטא באבי העורקים (אבי העורקים - אאורטה) בשכבת המדיה (Medial degeneration). מחשבה נוספת היא שה-FBN1 והמיקרופיברילים יש להם תפקיד של בקרה על גורמי גדילה מקבוצת TGF-β שיש להם השפעות על תפקוד והתפתחות התאים ברקמות רבות בגוף. מאות מוטציות שונות נמצאו ב-FBN1 שקשורות לץסמונת מרפן ויש עוד מאות רבות של מוטציות שקשורות למצבים דמויי מרפן, (כמו ביטויים רק בשלד או רק בעיניים או רק באבי העורקים וכו‘). כלומר מציאת מוטציה ב-FBN1 עדיין אינה אומרת שיש לחולה מרפן. בנוסף ניתן למצוא בטכניקות של היום מוטציות ב-FBN1 רק ב- 70% מהחולים שיש להם ממצאים קליניים ברורים של מרפן. מכאן ניתן להבין שהאבחון הגנטי במרפן הוא עדיין בעייתי ועיקר האבחנה היא קלינית (טבלה מצורפת). מחלקים בדומה מעט לקדחת השגרון (Rheumatic fever) לקריטריונים עיקריים (Major criteria) במערכות שונות של הגוף שהם אופייניים יותר לתסמונת מרפן ופחות קיימים באוכלוסייה וקריטריונים משניים (Minor) שהם פחות ספציפיים. במקרים שיש סיפור משפחתי של מרפן או הוכחה לקיום מוטציה ב-FBN1 בחולה המדובר מספיק סימן עיקרי אחד ומעורבות נוספת פחות ספציפית במערכת אחרת. כאשר אין סיפור משפחתי ואין מידע על מוטציה ב-FBN1 יש צורך לאבחון בשני קריטריונים עיקריים ומעורבות ספציפית פחות במערכת שלישית (תמונות 1–9). בילדים – לא תמיד יש את כל הקריטריונים בהתחלה ובמקרה של חשד יש להמשיך ולעקוב ולראות מה קורה במשך השנים הבאות. חשוב לקחת סיפור משפחתי ולערוך בדיקה פיסיקלית מקיפה, לשלוח לרופא עיניים שיבדוק אפשרות של דיסלוקציה של העדשה בהרחבה מלאה של האישון ולשלוח לקרדיולוג להעריך בעזרת האקו – מעורבות לבבית.

אבחון, מעקב וטיפול

בלב יש בד“כ מעורבות של שורש אאורטה עם הרחבה פרוגרסיבית של אזור הסינוסים של ולסלוה (תמונות 10,11).

ההרחבה המתקדמת – גורמת לכך שעלי המסתם האאורטלי אינם יכולים להיסגר היטב (הרחבה של האנולוס) – ויכולה להופיע דליפה אאורטלית בדרגות שונות. כמו כן הרחבה מתקדמת של שורש אאורטה – עלולה להביא לקרע של אאורטה (שיכולה לגרום למות מטמפונדה או איבוד דם) וכן יכולה להיגרם דיסקציה של אאורטה (תמונות 12–14). במקרים שיש מעורבות של המסתם המטרלי – יש צניחה של המסתם (יותר שכיח בילדים ובנשים) עם דרגות שונות של דליפה (תמונה 15). לפני הטפולים הכירורגיים במרפן תוחלת החיים הייתה כ-45 שנה ורוב החולים היו מתים מקרע של האורטה. כיום עם אבחון, מעקב וטיפול מתאימים חולים יכולים להגיע עד גיל 70.

מעקב קרדיולוגי

במסגרת המעקב הקרדיולוגי מלבד בדיקה פיסיקלית אנו עוקבים בעזרת האקוקרדיוגרם אחרי שורש אאורטה (וזאת ביחס לנורמוגרמות לפי משקל או שטח גוף) ותמיד גם בודקים את המסתם המיטרלי ומחפשים גם אפשרות של דיסקציה של אאורטה. לאחר בדיקת האקו הראשונה – חוזרים על האקו כעבור כ-6 חודשים – כדי לקבל רושם על קצב ההרחבה של שורש אאורטה – ואז בד“כ מעקב של אחת לשנה. כאשר שורש אאורטה מגיע לכ-4.5 ס“מ המעקב נעשה תכוף יותר. כאשר שורש אאורטה מגיע ל-5-6 ס“מ, גדל בצורה ניכרת הסיכוי לקרע של אאורטה שעלול להביא למות. כאשר יש קושי טכני להעריך שורש אאורטה באקו ניתן לעשות בדיקות כמו CTA או MRA. בדיקות אלה גם טובות יותר במקרים של חשד לדיסקציה.

טיפול תרופתי

א. חוסמי בטא: הוכח שמתן חוסמי בטא בחולי מרפן באופן כללי מקטין את קצב ההרחבה של אאורטה, מפחית קצב התפתחות דליפה אאורטלית מקטין הסיכוי לדיסקציה, לאי-ספיקת לב ולמוות (זאת כנראה על ידי האטה בדופק והפחתה בקצב השינוי בנפח ובלחץ באאורטה העולה בזמן התכווצות הלב) • השפעה של חוסמי ה-B טובה יותר אם מתחילים אותם מוקדם במחלה ובמינון טוב. • מנסים בדרך כלל לתת מינונים שיביאו לדופק בסיסי של פחות מ-70 לדקה במנוחה ופחות מ-100 במאמץ בינוני (בילדים פחות מ-80 במנוחה ופחות מ-110 במאמץ בינוני). • בילדים במיוחד יש לשים לב לתופעות לוואי כמו החמרה של אסתמה או הפרעות בלימודים ואם יש בעיות ניתן להחליף לחוסמי סידן. ב. טיפול מונע SBE במקרים שיש דליפה אאורטלית, מיטרלית או צניחה של מסתם מיטרלי יש לתת טיפול מונע SBE.

הגבלות במאמץ

יש למנוע מחולי מרפן עיסוק ב-contact sports (ספורט שבו יכולים לקבל מכה רצינית בחזה) וכן יש להגביל בספורט תחרותי (שבו לעיתים התחרותיות גורמת לאתלטים להשקיע מעבר ליכולתם) כמו כן יש לאסור על חולי מרפן מאמץ איזומטרי (כמו הרמת משקולות כבדים או מתח) בגלל העלייה הניכרת בלחץ הדם שאינה רצויה בחולים אלה.

טיפול ניתוחי

שורש אאורטה:
מקובל להתערב ניתוחית – כאשר שורש אאורטה מגיע לגודל של 5 ס“מ (במבוגרים נורמלים שורש אאורטה הוא בערך 3 ס“מ יש מקרים שנוהגים ללכת לניתוח עוד לפני ששורש אאורטה מגיע ל-5 ס“מ וזאת כאשר יש סיפור משפחתי של קרע של אאורטה בערך נמוך מ-5 ס“מ או שיש התרחבות מהירה של אאורטה בקצב של יותר מ-1 ס“מ לשנה).
אפשרויות טיפוליות:
1. Composite Valve Graft (תמונה 16) שבו מחליפים את המסתם האאורטלי במסתם מלאכותי שמחובר ל-TUBE שמחליף את אאורטה העולה המורחבת. את הקורונרים מחברים אל הגרפט בעזרת טכניקה כפתורים (כמו בניתוח Switch ל-TGA – היפוך כלי הדם הגדולים). הניתוח נחשב למוצלח והתמותה אינה גבוהה. המסתם המלאכותי מחזיק מעמד זמן רב. וכמובן על החולה לקבל נוגדי קרישה תוך בדיקת INR למשך כל החיים (והרבה גם מוסיפים אספירין במינון נמוך). יש לזכור שחולים שעברו ניתוח אינם מוגנים מדיסקציה של אאורטה מסוג B (בחלק היותר דיסטלי של אאורטה) ויש להיות זהיר ולשים לב לסימפטומים של דיסקציה גם אחרי הניתוח – שמצריכות התערבות כירורגית.

• בילדים קטנים כאשר היה קושי להכניס מסתם מלאכותי בגודל מתאים – היו בעבר משתמשים בהומוגרפט אך הללו לא היו מחזיקים מעמד זמן רב והיה צורך בהתערבות נוספת.

2. Valve Sparing Aotic Surgical Repair בגלל הקשיים סביב הטיפול באנטיקואגולנטים במיוחד בנשים בהריון וילדים ובגלל קושי בשימוש במסתמים מלאכותיים בילדים קטנים בוצעו טכניקות ניתוחיות לטיפול בשורש אאורטה תוך שימור המסתם האאורטלי (בהרבה מקרים המסתם עצמו דולף בגלל ההרחבה של הסינוסים). יש מודיפיקציות שונות לניתוחים הללו אך בעקרון יש שתי צורות:
שיטת Remodeling – שהוכנסה על ידי הכירורג הידוע Yacoub Magdi ובה מחברים tube graft מעל הקומיסורות עם חבור מחדש של הקורונרים. במקרים אלה המסתם האורטלי חופשי והוא יכול לגדול – לכן ניתן לבצע טכניקה מסוג זה גם בילדים (תמונה 17). שיטת Reimplantation – שהוכנסה על ידי הכירורג הנודע מטורונטו T .DAVID – שבו מחברים גם את ה-Tube Graft למוצא חדר שמאל מסביב למסתם (ועל ידי כך מקבעים את גודל האנולוס) ולכן לא טוב לעשותו בילדים קטנים (תמונה 18).
יתרונם של ניתוחים אלה הוא אי שימוש במסתם מלאכותי ואין צורך בטיפול אנטיקואגולנטי, אך הבעיה לאורך זמן היא שחלק מהחולים מפתחים דליפה אאורטלית משמעותית שמצריכה התערבות נוספת. חשוב לזכור – שאחרי הניתוחים להחלפת אאורטה העולה – יש להמשיך במתן חוסמי בטא, ויש להמשיך מעקב אחרי שאר אאורטה (על ידי MRA/CTA בערך אחת לשנה) כדי לשלול אנאוריזמות או דיסקציה באזורים אחרים של אאורטה.

הריון ומרפן

נשים עם מרפן והרחבה של שורש אאורטה מעל 4 ס“מ הן בסכנה מוגברת של דיסקציה של אאורטה במיוחד בשליש השלישי להריון, יש לעקוב אחרי הנשים, לתת להן חוסמי בטא גם בזמן ההיריון, ובמקרים של אאורטה רחבה – לשקול לידה בניתוח קיסרי.

לסיום

אבחון מוקדם וטיפול נכון בחולי מרפן כבר מגיל הילדות – יכול להאריך ולהציל חיים. ניתן בקלות לפספס את האבחנה ולטעות בילדים הללו כסתם ילדים גבוהים או שחקני כדורסל, בלי לשים לב לפתולוגיה הקרדיו-וסקולרית המשמעותית המסתתרת אצלם. לכן יש חשיבות רבה לקיום מודעות מוגברת בקרב רופאי הילדים לאיתור החולים והפנייתם לבדיקות הנדרשות כדי להתחיל מוקדם בטפול המונע ולהתערב בזמן לפני הופעה של אירועים מסכני חיים.

ביבליוגרפיה

1. Dianna M. Milewicz et al: Treatment of Aortic Disease in Patients with Marfan Syndrome. Circulation 2005;111:e150-e157
2. De paepe a et al: Revised Diagnostic Criteria for the Marfan Syndrome. Am j med genet 1996;62:417-26
3. Dietz hc. Et al: Mutations in the Human Gene for Fibrillin-1 in the Marfan Syndrome and Related Disorders. Hum mol genet 1995;4:1799-1809
4. Shores j et al: Progression of Aortic Dilatation and the Benefit of Long-Term Beta-Adrenergic Blockade in Marfan’s Syndrome. N engl j med 1994;330:1335-41.