המדריך לטיפול בסוכרת - טיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2 - תרופות פומיות - Medical treatment of type 2 diabetes - oral medications

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.8: המדריך לטיפול בסוכרת - טיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2 - תרופות פומיות - Medical treatment of type 2 diabetes - oral medications

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	פרוט׳ חוליו וינשטיין, ד"ר עמית עקירוב, ד"ר איתן רויטמן, ד"ר ליאת ברזילי-יוסף
שם הפרק	הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פומיות
עורך מדעי	פרופסור איתמר רז
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

סוכרת מסוג 2 היא מחלה כרונית, מורכבת, הדורשת טיפול ומעקב רפואי מתמשכים. טיפול פומי לסוכרת מסוג 2 קיים למעלה מ-50 שנה. בישראל נמצאות תרופות מהמשפחות הבאות מטפורמין (Metformin), סולפונילאוריאה (Sulfonylurea), גלינידים (Glinides), מעכבי אלפא גלוקוזידז (Alpha glucosidase inhibitors), תיאוזולידינדיאון (Thiazolidinediones), מעכבי דיפפטידיל פפטידז 4 (DPP-4 inhibitors) וגליפלוזינים (SGLT2 inhibitor). מטפורמין מהווה ככלל קו טיפולי ראשון והוא נידון בפרק אחר בספר. בפרק זה נדון בתרופות הנוספות לטיפול פומי. מקומן של התרופות השונות באלגוריתם הטיפולי של חולי הסוכרת יידון בפרק "האלגוריתם הטיפולי".

סולפונילאוריאה

מנגנון פעולה

תרופות אלו נקשרות לקולטן ספציפי על פני תאי בטא בלבלב המפעיל תעלת אשלגן תלוית ATP. פוטנציאל הפעולה משתנה ועל רקע זה נוצר שטף פנימה של יוני סידן, הנכנסים לתוך הציטופלסמה של התא ומובילים לשחרור הגרנולות של אינסולין הנמצאות שם מוכנות להפרשה אל מחוץ לתא, לתוך זרם הדם. מנגנון פעולה זה מחייב קיום יכולת ייצור אינסולין מצד תאי הבטא. בנוסף, מנגנון זה, הגורם להפרשת אינסולין ועליית רמתו בדם ללא תלות ברמת הסוכר בדם, מאפשר להבין מדוע תרופה זו עלולה לגרום להיפוגליקמיה.

תכשירים

גליבנקלאמיד (גלובן/גליבטיק), גליפיזיד (גלוקורייט) וגלימפריד (אמריל), הן התרופות הנמצאות בשימוש בישראל. קיימים הבדלים (אם כי לא מאד משמעותיים), בין סוגי הסולפונילאוריאה השונים מבחינה פרמקודינמית וגם פרמקוקינטית. למרבית התרופות משך פעולה ארוך הנמשך כ-24 שעות. ההבדלים המשמעותים הם בזמן מחצית החיים ותדירות נטילת התרופות ביום.

תחילת הפעולה של הגלוקורייט (גליפיזיד) מהירה יותר, עובדה המקנה לה יתרון מסוים בטיפול ברמות גלוקוז לאחר ארוחה. בנוסף, למטבוליטים של תרופה זו, בניגוד למטבוליטים של הגליבנקלאמיד, אין השפעה היפוגליקמית. על כן, אירוע היפוגליקמי הנגרם מגלוקורייט מסתיים תוך מספר שעות, ואילו זה הנגרם מהגליבנקלאמיד עלול להימשך שעות רבות ובמקרים מסוימים, כגון בחולים נפרופתיים, אף ימים אחדים.

תוצאות קליניות

היעילות מתבטאת בהורדת HbA1C בכ-1.5 אחוזים ואף יותר בחולים חדשים, עם שארית רקמת לבלב ותאי בטא המייצרים אינסולין. ככל שהזמן חולף, הולכת יעילותן ופוחתת. ניתן לשלב תרופות אלו עם תכשירים אחרים לטיפול בסוכרת, עם שיפור נוסף באיזון הגליקמי. במחקר CAROLINA אשר השווה בטיחות קרדיווסקולרית בין טרגנטה (Linagliptin) לבין גלימפיריד בחולים סוכרתיים בתחילת מחלתם נמצאה בטיחות זהה מבחינת ה-MACE של שתי התרופות. לא היה הבדל מבחינת איזון גליקמי בין 2 הקבוצות לאורך תקופת המחקר, אולם נדרשה תוספת טיפול תרופתי מוקדם יותר בקרב החולים שטופלו עם טרגנטה לעומת גלימיפריד, דבר שמעיד על יעילות גלימפיריד מבחינת איזון גליקמי.

תופעות לוואי

בשנים האחרונות השימוש בקבוצת תרופות אלו הולך ופוחת. הסיבות העיקריות לכך הן הסיכון להיפוגליקמיה והעלייה במשקל הכרוכים בשימוש בתרופות מקבוצה זו. שיעור אירועי היפוגליצמיה שדווח במחקר CAROLINA היה 11.1 אירועים ל-100 שנות אדם לעומת 2.3 אירועים בקבוצה שטופלה עם טרגנטה. בנוסף לכל אלו, קיימת אי בהירות לגבי השפעת תרופות אלו על הפרוגנוזה הקרדיווסקולרית. לצד מחקרים ומטא-אנליזה שהראו עלייה בסיכון לתמותה עם הטיפול בסולפונילאוריאה דור שני ושלישי, קיימים כאמור מחקרים המעידים על בטיחות קרדיווסקולרית.

מומלץ להזהיר מטופלים אודות מצבים בהם קיים סיכון מוגבר להיפוגליקמיה תחת טיפול בתכשירים ממשפחה זו: לאחר פעילות גופנית, בזמן צום, לאחר שתיית אלכוהול, בעקבות נטילת מינון גבוה מדי של התרופה, או בנוכחות הפרעה בתפקוד כלייתי או לבבי.

גלימפריד (אמריל) הוא החדיש ביותר בקבוצה זו. משך פעולתו כ-24 שעות. גורם לפחות אירועי היפוגליקמיה בהשוואה למולקולות הקודמות של המשפחה. מקובל ליטול אותו פעם ביום בלבד.

כאשר מתחילים טיפול באינסולין יש לנקוט משנה זהירות בשימוש בתרופות מקבוצה זו ובפרט כאשר מתחילים טיפול באינסולין פרנדיאלי, יש להפסיק טיפול בסולפונילאוריאה.

גלינידים

מנגנון פעולה

תרופה זו דומה במנגנון פעולתה לסולפונילאוריאה אך נבדלת בכך שהקולטן אותו היא מפעילה על פני תא הבטא הינו שונה. הקשר הנוצר בין התרופה לבין הקולטן מתפתח במהירות, אך הוא משתנה יותר בקלות. על כן, התרופה פועלת אמנם די מהר, אך למשך זמן קצר יחסית, כ-5-4 שעות. תכונות אלו הקנו לה יתרון כאחת מתרופות הבחירה לטיפול פומי בהיפרגליקמיה לאחר הארוחה. הפסקת פעילותה לאחר כ-5-4 שעות מנטילתה, כרוכה בהפחתת הסיכון להיפוגליקמיה פרה-פראנדיאלית, כלומר, היפוגליקמיה שלפני הארוחה הבאה. עובדה זו מייתרת את הצורך באכילת ארוחת ביניים למניעת היפוגליקמיה, אשר מהווה יתרון משמעותי עבור חולים מסוימים.

יתרון נוסף ובעל משמעות קלינית גדולה הוא העובדה שהתרופה עוברת פירוק מטבולי מינימאלי בכליות (פחות מ-10 אחוזים) ועיקר הפירוק מתבצע בכבד. בנוסף, המטבוליטים שלה אינם פעילים וחסרי השפעה היפוגליקמית ומופרשים לבסוף ברובם בצואה. תכונה זו מאפשרת להמליץ גם לחולי סוכרת, עם כל דרגה של פגיעה כלייתית, לקבל טיפול זה.

תכשירים

הרפגליניד - והנטגליניד הם הנציגים העיקריים של קבוצה זו בעולם. בארץ קיימת רק הרפגליניד.

תופעות לוואי

בדומה לקבוצת הסולפונילאוריאה, ישנה סכנה לאירועי היפוגליקמיה בשימוש בתרופות מקבוצה זו.

כדאי לזכור כי מאחר והתכשיר עובר פירוק כבדי, תרופות בעלות השפעה מעכבת משמעותית על האנזימים האחראי למטבוליזם הכבדי, דוגמת קלופידוגרל הנפוצה בשימוש באוכלוסיית חולי הסוכרת, עשויות להפחית את פינוי ה-Repaglinide מהדם ולהוביל לסיכון מוגבר להיפוגליקמיה.

אגוניסטים של קולטן הגרעין Thiazolidinediones - PPAR-gamma

מנגנון הפעולה

התרופות מקבוצה זו גורמות לשפעול פקטור השעתוק הגרעיני PPAR-Y וכתוצאה מכך לשינוי בשעתוק של גנים המווסתים את חילוף החומרים של הגלוקוז בשריר המשורטט, ברקמת השומן ובכבד. כתוצאה מהשינוי גוברת הרגישות לאינסולין באברים אלה, וכן חל עיכוב בייצור גלוקוז בכבד.

התכשירים

שני התכשירים מקבוצה זו שהיו בשימוש בישראל ומחוץ לה, הם ה-Piogiitazone-m Rozig1itazone.

הרוזיגליטזון (אבנדיה), הוצא באופן מעשי משימוש כיוון שעלה חשד כי לווה בעלייה בשכיחות התקפי לב. התרופה לא חזרה לשימוש נרחב למרות הסרת אזהרה זו מהתרופה בסוף 2013. פרשת אבנדיה הובילה את מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לחייב את יצרניות התרופות לבצע מחקרי בטיחות קרדיווסקולרים. פיאוגליטזון, או בשמו המסחרי אקטוס, נותר בשימוש. התכשיר נמצא בשימוש הן כתרופה יחידה אך בעיקר כמשלים לטיפול הפומי מהקו הראשון והשני, כלומר נוסף כתרופה שלישית לאחר שלא הושג איזון רצוי של הגלוקוז תחת טיפול במטפורמין יחד עם תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה או אחרות.

המינון המומלץ הוא 30-15 מ״ג במינון התחלתי, פעם ביום, בבוקר, ללא קשר לאוכל. ניתן להגדיל את המינון עד 45 מ״ג ביום באנשים צעירים יחסית וללא מחלת לב. לפני התחלת הטיפול בתרופה רצוי לבדוק תפקודי כבד ולוודא שהם תקינים. בחולים בהם האנזימים ההפטוצלולאריים מוגברים פי שניים ויותר מהטווח התקין לא מומלץ לרשום את התרופה. כמו כן רצוי שלא להשתמש באקטוס יחד עם תרופות מקבוצת הפיברטים.

תוצאות קליניות

מינון יומי של 15 עד 30 מ״ג של פיוגליטזון, כאשר הוא ניתן כתרופה בודדת, גורם לירידה ^HbAic בשיעור 0.8%-0.6%. ניתן להכפיל את ההשפעה על ידי תוספת מטפורמין או תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה. שילוב של פיוגליטזון עם תכשירים מקבוצת הסולפונילאוריאה או עם אינסולין מעלה את שיעור אירועי ההיפוגליקמיה, בהשוואה לתכשירים האלה בלבד. השילובים השונים גורמים לאירועי היפוגליקמיה משמעותיים ב-15%-13% מהמטופלים כפי שנצפה במחקרים קליניים שנמשכו שישה חודשים ויותר. במינון הגבוה, 45 מ״ג ביום, שיעור אירועי ההיפוגליקמיה גבוה אף יותר.

פיוגליטזון הדגים ירידה באירועים קרדיווסקולריים כתוצא שניוני במחקר ^PROACTIVE וכמו כן הדגים הורדה משמעותית בשכיחות שבץ או אוטם לבבי בחולים ללא סוכרת, אך עם תנגודת לאינסולין, אשר סבלו מאירוע מוחי או TIA במחקר 101R1s-n.

בניסויי חיה (עכברים) ובמספר מחקרי תצפית דווח על עלייה בשיעור מקרים של סרטן שלפוחית השתן לאחר שימוש ממושך בפיוגליטזון. מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח בארה״ב לא הראו עלייה משמעותית בשיעור גידולי השלפוחית (0.89-1.26 HR-1.06; 95% ci). לעומת זאת, מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי מבריטניה מצא עודף תחלואה בגידולי שלפוחית השתן בשיעור 1.63 לעומת אוכלוסייה שלא נחשפה לפיוגליטזון. אין כיום מידע מספיק על מנת לקבוע עמדה ברורה בנושא זה. ברוב המחקרים המבוקרים מתועדת עלייה במשקל תחת טיפול בפיוגליטזון ב-7%-5% מהמטופלים. העלייה היא בטווח של 4-2 ק״ג אך במקרים לא מעטים גם יותר.

קיימת עדות לעיכוב התפתחות סוכרת בחולים בעודף משקל ותנגודת לאינסולין, אך ספק אם הנתונים מצדיקים טיפול זהי1.

תופעות לוואי

ככלל, שיעור המטופלים המפסיקים טיפול, עקב תופעות לוואי, עומד על6%-4.5%. במחקרים שנמשכו מעל שישה חודשים, תופעות הלוואי העיקריות קשורות לאגירת נוזלים.

עלייה במשקל- טיפול בפיוגליטזון עשוי לגרום לעלייה במשקל. במחקרים שבוצעו בין אם כטיפול יחיד או בשילוב נצפתה עליה במשקל בין 3-0.5 ק״ג.

אי ספיקת לב- אירועים בעלי משמעות קלינית מדווחים בשיעור הגבוה פי שלושה תחת טיפול בפיוגליטזון לעומת טיפול במטפורמין או בסולפונילאוריאה. שיעור האירועים עמד על 10%-5% בפיוגליטזון, לעומת 3%-2% בטיפול סטנדרטי. שיעור המקרים עולה במקביל לעלייה במינון הפיוגליטזון. הופעה מבודדת של בצקות ברגליים, ללא סימני אי-ספיקת לב אחרים, מדווחות ב-5% מהמטופלים.

שברים- במחקרים קליניים נצפתה עלייה בשכיחות שברים, בעיקר בנשים במנופאוזה, עם שימוש בפיוגליטזון.

בצקת מקולארית- מעקב אחר בדיקת קרקעית העיניים מהווה שגרה בכל חולי סוכרת. טיפול בפיוגליטזון מחייב זהירות יתר עקב אפשרות של בצקת מקולארית.

אנמיה- התרופה יכולה לגרום לירידה בהמוגלובק/המטוקריט, בעיקר בשל עלייה בנפח הפלסמה.

תופעות לוואי אחרות עליהן דווח במחקרים קליניים, כמו כאבי ראש, ריבוי זיהומים בדרכי הנשימה וכאבי בטן אינן ספציפיות לפיוגליטזון וההיארעות המוגברת אינה מחייבת התייחסות.

מעכבי אלפא-גלוקחידאז12

תרופות אלו מעכבות את אנזים המעי אלפא גלוקוזידאז וכתוצאה מכך מאטות את ספיגת הפחמימות מהמעי. בישראל קיימת התרופה אקרבוז (acarbose). תרופות אלו ממתנות את עלית הסוכר לאחר ארוחות ואינן גורמות ככלל להיפוגליקמיה. יעילותן מבחינת הורדת HbAic היא מתונה וכן השימוש בהן כרוך בתופעות לוואי במערכת העיכול כולל שלשולים, גזים ותחושת מלאות. יש ליטול את התרופות לפני כל ארוחה. התרופה נמצאה יעילה עבור חולי סוכרת קשישים הסובלים גם מעצירות. במידה ומתרחש אירוע היפוגליקמיה כאשר במטופל נוטל בין היתר אקרבוז יש לצרוך אך ורק גלוקוז/דקסטרוז טהור בשל מנגנון הפעולה של התרופה.

מעכבי 4-DPP גליפטינימים 13־16

מנגנון פעולה

מנגנון פעולתן מתבסס על יכולתן לעכב את פעילותו של האנזים די פפטיל פפטידאז-4 (4-DPP), האחראי להידרוליזה ולהרס המהיר של ההורמון 1-GLP. עיכוב האנזים גורם להארכת מחצית החיים של ההורמון, אשר תורמת הן לעלייה בהפרשת האינסולין תלוית גלוקוז והן לדיכוי הפרשת הגלוקגון. שינויים הורמונליים אלו מובילים לבסוף לירידה ברמות הסוכר, בצום ובמיוחד לאחר הארוחות, כאשר קיים גירוי במעי הדק להפרשת 1-GLP.

תכשירים

סיטגליפטין (ג׳נוביה), וילדגליפטין (גאלבוס), סקסגליפטין, (אונגלייזה) ולינגליפטין (טרג׳נטה) מקבוצת האינקרטינים, הן הנציגות של קבוצת תרופות זו בישראל.

תוצאות קליניות

יעילותן בהורדת HbAic מגיעה עד לכ-0.8% ועולה ככל שערך HbA1c-n הבסיסי גבוה יותר. התרופות הדגימו בטיחות קרדיווסקולרית במחקרי התוצאים (סיטגליפטין, סקסהגליפטין, אלוגליפטין) אך נצפתה עלייה בשכיחות אשפוזים על רקע אי ספיקת לב עם השימוש בסקסהגליפטין ובאלוגליפטין, אך לא עם סיטגליפטין ולינגליפטין. הסיבה לכך טרם ידועה. במחקרי אוכלוסייה נצפו תוצאות סותרות לגבי עלייה בשכיחות אי ספיקת לב עם תרופות אלו. מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרה ב-2016 בנוגע לסיכון לאשפוזים בשל אי-ספיקת לב להתווית הטיפול בתכשירים הכוללים סקסהגליפטין ואלוגליפטין. בהמשך, הסוכנות הוסיפה אזהרה בנוגע לשימוש בכלל מעכבי 4-DPP בחולים בסיכון גבוה לאי-ספיקת לב. דרושים מחקרים ארוכי-טווח בכדי להעריך באופן טוב יותר את הבטיחות הקרדיווסקולרית של תכשירים ממשפחה זו. בשלב זה, ההמלצה של מנהל המזח והתרופות האמריקאי היא להפסיק באופן ספציפי את השימוש בסקסהגליפטין ואלוגליפטין בחולים שפיתחו אי-ספיקת לב. בנוסף לבטיחות קרדיווסקולרית, ישנן עדויות לגבי הגנה כלייתית עם הטיפול במעכבי 4-DPP כפי שנצפה במחקר 53!SAVOR-TIM עם סקסגליפטין: נמצאה האטה בהחמרת האלבומינוריה בחולים סוכרתיים עם ובלי מחלת כליות ידועה’*. מידע ממחקרים אחרים לגבי הגנה כלייתית הינו מוגבל עקב מאפייני החולים שהיו עם מחלת כליות מתקדמת, שנות סוכרת רבות ומעקב קצר יחסית.

תופעות לוואי

לתרופות אלו פרופיל בטיחותי גבוה. תופעות הלוואי המתוארות מטיפול בתרופות אלו הנן נדירות יחסית (דומות לפלצבו). השפעתן של התרופות הללו על משקל הגוף היא ניטרלית. הן אינן גורמות לעלייה במשקל אך גם אינן תורמות לירידתו. מטאבוליזם תרופות מקבוצה זו הינו במסלול כבדי ולפיכך ניתן לטפל בהן בחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת, ואף חולי דיאליזה. יש לבצע התאמת מינון של התרופות לתפקוד הכלייתי, למעט עם לינגליפטין (טרג׳נטה). הטיפול בתרופות אלו נסבל היטב ללא הבדל מבחינת פרופיל הבטיחות ותופעות הלוואי בחולי סוכרת עם ירידה בתפקוד הכליות שטופלו כמעכבי 4-DPP לעומת פלצבו18. מאחר ומערכת האינקרטינים מופעלת על ידי אכילה, כלומר, עלייה בערכי הסוכר בדם, גם תרופות אלו יעילות בהורדת רמת הסוכר בדם בנוכחות היפרגליקמיה. בנוסף לכך, הורמון ה-1-ק0£ מגביר הפרשת אינסולין מהלבלב באופן תלוי גלוקח וכאשר רמת הסוכר בדם יורדת לערכים תקינים, המשך דיכוי של האנזים 4-DPP אינו מלווה בהמשך ירידה נוספת של רמות הסוכר בדם. המשמעות היא שתרופות אלו, כאשר הן ניטלות לבד, אינן גורמות להיפוגליקמיה. נתון זה מהווה יתרץ בעל משמעות קלינית גבוהה מאד והופך קבוצת תרופות אלו לבטוחות ביותר. בעבר היו דיווחים אודות סיכון אפשרי מוגבר לדלקת לבלב, סרטן לבלב וגידולים נוירו-אנדוקריניים עם טיפול במעכבי 4-DPP, בפרט סיטהגליפטין. סקירה מקיפה של הנתונים שהושלמה ע״י ה-EMA-W FDA קבעה כי אין די עדויות בכדי לאשר סיכון מוגבר לסרטן לבלב עם טיפול בתכשירים אלו. מחקרים רבים בנושא כולל מטאנליזות עודם עם מידע סותר לגבי סיכון מוגבר לדלקת לבלב בחולים המטופלים עם מעכבי 4-19DPP. קיימים כיום שילובים רבים מוכנים מראש של תרופות אלו עם מטפורמין וגם עם מעכבי SGLT2.

מעכבי SGLT2 (1,15-18)

הינם (Inhibitors of subtype 2 of the Sodium-Glucose Transport Proteins, SGLT2) מעכבי משאבת נתרן־גלוקוז הקבוצה הצעירה לטיפול בסוכרת מסוג 2. מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות אלו הינו הפרשה של גלוקוז בשתן.

מנגנון הפעולה

כידוע, הגלוקוז המופרש בגלומרולי של הכליה נספג רובו ככולו בצינוריות הכליה. 90% מהגלוקוז נספג בצינורית הקריבנית והיתר, בצינורית הרחיקנית. רק כאשר הפרשת הגלוקוז גדולה מיכולת הכליה לספוג אותו בחזרה (Tubular maximum) עודף הגלוקוז מופרש בשתן. המנגנון העיקרי באמצעותו מתבצעת הספיגה הטובולרית של גלוקוז הוא משאבת נתרן־גלוקח הצורכת ATP באנרגיה לפעולתה. המשאבות בטובולי הפרוקסימאלי והדיסטאלי שונות במבנה הסטרי ומסומנות כסוג 2 וסוג 1, בהתאמה. שיתוק המשאבה מסוג 2 על ידי מעכבים ספציפיים גורם לגלוקוזוריה עד 70 גרם ליממה.

התכשירים

התכשירים מקבוצה זו, שאושרו לשימוש בישראל, הם (Empagliflozin (jardiance) ,Dapagliflozin (Forxiga Ertugliflozin (steglatroH. צורת המתן היא פומית. התכשיר נלקח בבוקר (על מנת למנוע/לצמצם נוקטוריה). לכל אחד מהתכשירים שני מינונים, כאשר היתרון הגליקמי של המינון הגבוה יותר הוא שולי, לעומת המינון הנמוך. ^-Jardiance) Empagliflozin) נמצא במינון של 10 ו-25 מ״ג, ^Forxiga) Dapagliflozin) נמצא במינון של 5 ו-10 מ״ג, ה-Steglatro) Ertug1iflozin) נמצא במינון של 5 ו-15 מ״ג. קיימים בישראל שילובים קבועים של תכשירים אלו ובעתיד עשויים להצטרף שילובים רבים JARDIANCE DUO, XIGDUO XR, GLYXAMBI בטבלייה אחת, כגון נוספים הקיימים כבר בחו״ל. בארה״ב קיימת קבוצה נוספת של תרופות אלו, ה-CANAGLIFLOZIN ובשמה המסחרי, ^INVOKANA. התכשירים מקבוצת SGLT2-h יכולים להינתן כתרופה יחידה או בשילוב עם מטפורמין ר/או התרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה וגם עם תרופות ממשפחת האינקרטינים. לשילוב התכשירים השפעה מצטברת וניתן להשיג ירידה ^HbAic בשיעור של עד 2%. השילוב עם מטפורמין הוכח כבטוח, השילובים עם סולפונילאוריאה כרוכים בריבוי יחסי של אירועי היפוגליקמיה.

תוצאות קליניות

במחקרים קליניים, לאורך שישה חודשים ויותר, נמצא כי שימוש יום יומי באחד מהתכשירים גורם לירידה ^HbAic בשיעור 0.8%-0.7%. נדרשים כשבועיים עד להשגת שיווי משקל מטבולי וייצוב השפעת הטיפול. הפרשת כמות גדולה של גלוקח בשתן גורמת, בצד הירידה ברמת הגלוקוז בדם, גם לאובדן קלוריות משמעותי ובחלק מהחולים נצפתה ירידה במשקל בשיעור ממוצע של 4-2 ק״ג. במקביל נצפתה ירידה בלחץ הדם בשיעור של 5-3 ממ״כ (סיסטולי), וכן דווח על שיפור בהיענות (גמישות) דופן העורקים24. הריכוז הגבוה של גלוקוז בשתן גורם להשתנה אוסמוטית ועלול לגרום להתייבשות, אם המטופל אינו דואג לאיזון הנחלים על ידי שתיה בכמות מספקת. תוארו מקרים של התייבשות וירידה בתפקוד הכליות, לכן קיימת אזהרה להימנע משימוש בתכשירים מקבוצה זו בנוכחות אי ספיקת כליות בינונית עד קשה. השימוש אינו מומלץ בנוכחות GFR נמוך מ-45 מ״ל/דקה, ואסור ^GFR נמוך מ-30 מ״ל/דקה.

תוצאים קרדיווסקולרים

בשנת 2015 פורסם מחקר פרוספקטיבי (EMPA REG), במהלכו עקבו החוקרים אחר 7,020 חולי סוכרת מסוג 2 בעלי סיכון קרדיווסקולארי גבוה במשך 3.1 שנים, ומצאו כי נטילת JARDIANCE מובילה לירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת ובמאפיינים של מחלת לב כלילית, לעומת פלצבו. נתונים אלה אפשרו ^FDA לאשר התוויה לתכשיר זה לחולי סוכרת ומחלת לב כלילית25. בשנת 2017 פורסמו תוצאות מחקרי CANVAS אשר בדקו את השפעת INVOKANA-H על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה ללקות באירועים קרדיווסקולריים. מסקנת החוקרים הייתה שגם תרופה זו מיטיבה עם תוצאים קרדיווסקולריים25. בשנת 2018 פורסם ^NEJM מחקר DECLARE, במהלכו נבדקו יותר מ-17,000 חולי סוכרת מסוג 2, חלקם ללא מחלה טרשתית וחלקם עם עבר קרדיווסקולרי מוכח. מחציתם טופלו ^FORXIGA ומחציתם בפלצבו, בנוסף לטיפול השגרתי. המעקב נמשך כ-4.2 שנים. מדובר באחד המחקרים הגדולים ביותר שבוצעו אי פעם בחולי סוכרת אשר נוהל ע״י צוות ישראלי מבית חולים הדסה ע״ב בראשותו של פרופ׳ א. רז. תוצאות המחקר הראו הפחתה משמעותית בתוצא המשולב של תמותה קרדיווסקולרית ובצורך באשפוזים עקב אי ספיקת לב. תוצא זה הונע בעיקר בשל ירידה באשפוזים עקב אי ספיקת לב. בשנת 2020 פורסם ^NEJM מחקר VERTIS, במהלכו נבדקו מעל 8,000 חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה טרשתית ידועה במשך 3.5 שנים26. שני שליש מהחולים טופלו עם STEGLATRO בשני מינונים (5 ו-15 מ״ג) ושליש בפלצבו. במחקר זה נמצאה בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש עם STEGLATRO עם הפחתה באשפוזים על רקע אי ספיקת לב.

תוצאים כלייתיים

במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים הנ״ל נצפה גם שיפור בתוצאים כלייתיים בחולים שטופלו עם מעכבי SGLT2. במחקר ^EMPA REG נצפתה ירידה משמעותית בתוצאים הכלייתיים של הדרדרות למאקרו-אלבומינוריה, הכפלת קריאטינין או צורך בהתחלת טיפולי דיאליזה. במחקר DECLARED נמצאה ירידה משמעותית בתוצא שניוני כלייתי משולב (יתדה של 40% ^eGFR מתחת ל-60, הופעת אי ספיקת כליות סופנית או תמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית)’? לאור תוצאים מבטיחים אלו בוצעו מחקרים רנדומליים כפולי סמויות, אשר התוצא העיקרי שלהם הינו תוצא כלייתי. אחד המחקרים הינו מחקר CREDENCE אשר כלל חולים סוכרתיים סוג 2 עם eGFR בין 30 ל-90 ואלבומינוריה מעל 300 מ״ג/גרם קראטינין תחת טיפול בחסמי ציר רנין-אלדוסטרון28. מחציתם טופלו עם CANAGLIFLOZIN ומחציתם בפלצבו. במחקר זה נצפתה ירידה של 30% בתוצא הכלייתי המשולב (הגעה לאי ספיקת כליות סופניות, הכפלת קראטינין ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית) בקבוצה שטופלה עם CANAGLIFLOZIN. בעקבות תוצאים מהפכניים אלו עם עדות ברורה להטבה בתפקוד כלייתי תחת טיפול במעכבי SGLT2 הוחל בביצוע מחקרים עם קבוצת תרופות אלו בחולים עם מחלת כליות, שאינם בהכרח סוכרתיים. מחקר DAPA CKD פורסם ^NEJM בשנת 2020’2. במחקר זה נבדקו מעל 4,000 מטופלים עם אי ספיקת כליות GFR בין 25 ל-75 ואלבומינוריה בין 200 ל-5,000 מ״ג/גרם קראטינין, שליש מהחולים לא היו סוכרתיים. מחצית החולים טופלה עם DAPAGLIFLOZIN ומחציתם בפלצבו. המחקר הופסק טרם זמנו לאור יעילות הטיפול עם דפגליפלוזין: נצפתה ירידה של 39% בתוצא העיקרי המשולב (ירידה ^EGFR לפחות ב50%, הגעה לאי ספיקת כליות סופנית ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית). מחקר דומה נערך עם EMPALIFLOZIN ושמו EMPA KIDNEY אמור להתפרסם במהלך 2022. לאור נתונים אלו נראה, כי קרוב היום ותהיה התוויה כלייתית לטיפול עם מעכבי SGLT2, ללא קשר לרקע של סוכרת.

אי ספיקת לב

במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים השונים של מעכבי SGLT2 עלתה תמונה דומה של הפחתת אשפוזים עם אי ספיקת לב בקרב החולים שטופלו בתרופות אלו. לאור ממצאים אלו, בדומה למחקרים שבדקו תוצאים כלייתיים, הוחל במחקר של טיפול עם מעכבי SGLT2 בחולי אי ספיקת לב עם או בלי סוכרת. המחקר הראשון הינו DAPA HF שפורסם ^NEJM ב-19ס3°2. במחקר נכללו חולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם מקטע פליטה פחות מ40% ועם מדד תפקוד 2-4 NYHA. כ-60% מהמשתתפים לא היו סוכרתיים. מחציתם טופלה עם דפגליפלחין ומחציתם עם פלצבו. במחקר נמצאה ירידה משמעותית בהחמרת אי ספיקת לב ובתמותה קרדיווסקולרית בחולים שטופלו עם דפגליפלוזין. תוצאות דומות נצפו במחקר EMPORER REDUCED שפורסם ^NEJM ב-2020'? גם במחקר זה טיפול עם אמפגליפלוזין בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם ובלי סוכרת הפחית אשפוזים על רקע אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית. לאור הממצאים, הקהילה הרפואית בארץ ובעולם תמימת דעים לגבי מעכבי ה-2^ס5: מדובר בתרופות אשר לא רק מורידות את רמות הסוכר בדם ללא גרימת היפוגליקמיה, אלא גם מורידות ערכי לחץ דם ומשקל הגוף, ובעיקר משפרות באופן משמעותי איברי מטרה חיוניים - הלב והכליות - ובכך תורמות להארכת תוחלת החיים ולשיפור איכותם. עקב התכונות הכל כך חיוניות, מיקומן של תרופות אלו בטיפול בסוכרת הינו משמעותי והן נמצאות כקו ראשון או שני לפי קווי ההנחיה העולמיים של איגודי הסוכרת ואף האיגודים הקרדיולוגיים והנפרולוגים2נ-34_ תרופות ממשפחת ^SGLT2 נמצאות בסל התרופות לפי הקריטריונים הבאים: ערך HbAic מעל 7% ועדות למחלה קרדיווסקולרית (אוטם שריר הלב, ניתוח מעקפים, מחלת לב איסכמית) וכן משנת 2021 הרחבות עם אינדיקציות כלייתיות EGFR קטן מ-60 או קטן מ-90 עם מאקרואלבומינוריה (הפרשת חלבון בשתן מעל 300 מ״ג/גרם קראטינין).

תופעות לוואי

הפרשת הגלוקוז בכמויות גדולות גרמה, בחולים בודדים, לאירועי היפוגליקמיה שלא היו חמורים. השתנת היתר עלולה להוביל להתייבשות ולירידה מסוכנת בערכי לחץ הדם, באופן מיוחד בקשישים. נוכחות הגלוקוז בשתן מהווה קרקע מזון לחיידקים ולקנדידה. לכן, בקרב המשתמשים במעכבי SGLT2, תועדה עלייה בהיארעות זיהומים גניקואורינריים, בקטריאוריה וקנדידיאזיס, במיוחד בנשים. זיהומים בדרכי השתן וזיהומים ווגינאליים דווחו ב-5%-4% מהמטופלים במעכבי SGLT2 לעומת 1.5% בממוצע בקבוצות הביקורת. נמצאה גם עלייה בשכיחות זיהומים בדרכי המין בגברים, אם כי הרבה פחות בנימולים. בסך הכל, שיעור תופעות הלוואי אינו גבוה וברוב המטופלים התכשירים נסבלים היטב. סוגיה נוספת הינה ירידה קלה בתפקוד הכלייתי, אשר מהווה תגובה פיזיולוגית לירידת הלחץ התוך גלומרולרי בכליה. ברוב החולים נצפתה עלייה בקראטיניו וירידה בקצב הסינון שמגיעה לרוב למקסימום של הירידה לאחר 30-14 יום, מתמתנת בטווח של 12-3 חודש וחולפת במידה והתרופה מופסקת”. לטווח הארוך נצפה שיפור בתפקוד הכלייתי, כפי שתואר במחקרי התוצאים הכלייתיים עם הטבה ושמירה על תפקוד הכליות לעומת פלצבו. לאור זאת חשוב לעקוב אחר תפקודי הכליות של המטופלים, בעיקר אלו עם GFR מתחת ל-60, להקפיד על שתיה מספקת ולהפחית מינוני משתנים אחרים במידת הצורך. מטופל אשר לאורך זמן נצפתה ירידה ^eGFR מעל 20% ללא שיפור, יש לשקול הפסקת טיפול תאו הפנייתו לנפרולוג4? עם השימוש בתרופות אלו נצפו אירועים של DKA אף בחולי סוכרת מסוג 2, אך בעיקר במצבים בהם קיים חוסר מוחלט או יחסי משמעותי של אינסולין. אירועי חמצת אלו מאופיינים ברמות סוכר נמוכות יחסית, מצב שמכונה euglycemic DKA. תרופות אלו אינן בהתוויה לסוכרת מסוג 1 נכון להיום, ויש להימנע מלתת אותן לחולים סוכרתיים מסוג 1. בנוסף לאור הסיכון לחמצת פורסמה המלצה ע״י ה-FDA על הפסקת טיפול במעכבי SGLT2 שלושה ימים לפני ניתוח. כן יש להפסיקן בעת צום ממושך או מחלה חריפה6? במחקר CANVAS נצפתה עלייה ברורה בסיכון לקטיעות גפיים. מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרת קופסא שחורה (Black Box) בנוגע לסיכון לקטיעות עם טיפול ^Canagiiflozin, אך במחקר CREDENCE אשר בדק את ההשפעה של INVOKANA במטופלים עם נפרופטיה סוכרתית, ממצא זה לא נצפה8? לא נמצאה עלייה בסיכון לקטיעות גפיים עם דפגליפלוזין או אמפגליפלוזין. על אף תופעות הלוואי של תרופות מקבוצה זו, מדובר בקבוצה מהפכתית ומשמעותית ביותר בטיפול בחולי הסוכרת מסוג 2 בארץ ובעולם, אשר יכולה לגרום לשינוי במהלך המחלה ובסיבוכיה.

חשוב לזכור - הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פרמיות

1. הגישה ה״נלוקוצנטרית", על פיה הטיפול בחולה הסוכרת מתמקד ומתרכז בהורדת רמת הסוכר בלבד, הולכת ודועכת. במקומה צומחת הגישה ההוליסטית, על פיה מדדים נוספים, כגון: משקל גוף, סיכוי להיפונליקמיה, השפעה קרדיווסקולרית וכלייתית, מהווים גורמים חשובים ביותר לבחירת הטיפול התרופתי, במידה לא פחותה מאשר השפעת התרופה על ערך הסוכר בדם בלבד
2. הולך ופוחת השימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאות והנלינידים, ככל הנראה עקב החסרונות הידועים שלהן: סיכוי גבוה להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל ויעילות הולכת ופוחתת לאורך זמן. יחד עם זאת, עבור חלק מאוכלוסיית החולים, הן עשויות להיות גם יעילות וגם בטוחות
3. לתרופות החדישות, מעכבות ה-4-קקם SGLT2-m, יתרונות בולטים על פני הקודמות, המתבטאים בסיכוי קלוש לגרימת היפוגליקמיה ועלייה במשקל הנוף ובבטיחות קרדיווסקולרית מוכחת
4. קבוצת מעכבי SGLT2 עם השפעה מיטיבה על ירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים והשפעה מיטיבה על הכליות. קבוצה זו תופסת מקום חשוב בטיפול בחולי סוכרת עם הוכחות לאחרונה ליעילותה בטיפול גם בחולי אי ספיקת לב וכליות, שאינם סוכרתיים. השימוש בתרופות כרוך בעלייה בשכיחות זיהומים נניטליים ואירועי חמצת קטוטית. חשוב להפסיק את השימוש בהן בעת מחלה חריפה, צום ממושך ושלושה ימים טרם ניתוח

{רשימה ביבליוגרפית}

1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1)
2. Bain S, Druyts E, Balijepalli C, Baxter CA, Currie CJ, Das R, Donnelly R, Khunti K, Langerman H, Leigh P, Siliman G, Thorlund K, Toor K, Vora J, Mills EJ. Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemicdrugs: A Bayesian meta-analysis of survival data.. Diabetes Obes Metab. 2016 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12821
3. Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitao C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PL0S Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992
4. Rustenbeck I. Risk and benefit of sulfonylureas their role in view of new treatment options for type 2 diabetes. Med Mona- tsschr Pharm. 2016 Feb;39(2):65-72
5. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ, et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019 Sep 19; 2
6. Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Leitao CB. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical.... PLoS ....2016
7. Zanchi A, Lehmann R, Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease-recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629
8. Glinides in the treatment of diabetes mellitus type 2: Executive summary of final report A05-05C, Version 1.0. Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); 2005-2009 Apr 6
9. Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials.. Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2):113-20
10. Scheen AJ. Outcomes and lessons from the PROactive study. Diab Res Clin Pract 2012;98:175-86
11. Inzucchi SE., Viscoli CM., Young LH., et al. Pioglitazone prevents diabetes in patients with insulin resistance and cerebrovascular disease. Diabetes Care 2016;39:1684-92
12. Gao et al. Meta-analysis and critical review on the efficacy and safety of alpha-glucosidase inhibitors in Asian and non- Asian populations. J Diabetes Investig. 2018 Mar;9(2):321-331
13. Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1335-43
14. Ahren B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: clinical data and clinical implications. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1344-50
15. Janardhan S, Sastry GN. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new paradigm in type 2 diabetes treatment. Curr Drug Targets. 2014Jun;15(6):600-21
16. Nauck MA. Unraveling the science of incretin biology. Am J Med. 2009 Jun;122(6 Suppl):S3-S10
17. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL, Cahn A, Hirshberg B, Wei C, et al. Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in the SA- VOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2016 Oct 17;40(1):69-76
18. Engel SS, Suryawanshi S, Stevens SR, Josse RG, Cornel JH, Jakuboniene N, et al. Safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr 22
19. Stoian AP, Sachinidis A, Stoica RA, Nikolic D, Patti AM. The efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to other oral glucose-lowering medications in the treatment of type 2 diabetes. Metabolism. 2020
20. Storgaard H, Gluud LL, Bennett C, Grondahl MF, Christensen MB, Knop FK, ViIsbolIT. Benefits and Harms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Nov 11;11(11):e0166125
21. Hsia DS, Grove O, Cefalu WT. An update on sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Nov 24
22. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M.Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Nat Rev Nephrol. 2017 Jan;13(1):11-26
23. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.; CANVAS Program Collaborative Group.. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657
24. Ferrannini E., Berk A., Hantel S. et al. Long-term efficacy of Empagliflozin, Sitagliptin and Metformin. Diabetes Care 2013;36:4015-21
25. Zinman B., Wanner Ch.,Lachin JH.et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type-2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28
26. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435
27. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE- TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357
28. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306
29. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446
30. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008
31. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424
32. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115
33. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V.... ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and .... European heart.... 2020
34. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124
35. Yale JF, Bakris G, Cariou B, Nieto J, David-Neto E, Yue D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2014 oct;16(10):1016-1027
36. Koufakis T, Mustafa OG, Ajjan RA, Garcia-Moll X, Zebekakis P, Dimitriadis G, et al. The use of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the inpatient setting: Is the risk worth taking? J Clin Pharm Ther. 2020 Jan 6

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי  

• פרופ׳ חוליו וינשטיין, מרכז רפואי ע"עו א. וולפסון, חולון 1-DMC
• ד״ר עמית מקירוב, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
• ד״ר איתן רויטמן, המכון לסוכרת, טכנולוגיות ומחקר, מחוז שרון־עזומרון, קופת חולים כללית
• ד״ר ליאת ברזילי-יוסף, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב